基于2015年版慢性乙型肝炎防治指南談中醫(yī)藥治療的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

李小科 葉永安 杜宏波

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700）

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基于2015年版慢性乙型肝炎防治指南談中醫(yī)藥治療的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

李小科 葉永安 杜宏波

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700）

摘要2015年，包括WHO，APASL，AASLD及我國學(xué)術(shù)組織均頒布了針對慢性乙型肝炎最新的防治指南，結(jié)合更新的臨床證據(jù)對慢性乙型肝炎規(guī)范化治療給予指導(dǎo)。中醫(yī)藥是我國醫(yī)藥衛(wèi)生資源的獨特優(yōu)勢，在本次指南的更新中，包括我國指南在內(nèi)，各指南均未對中醫(yī)藥療法（包括其他輔助或替代療法）的作用進(jìn)行明確評價。文章通過對各指南在防治目標(biāo)、治療終點、目標(biāo)人群、停藥時機(jī)等方面的意見進(jìn)行比較，并分別結(jié)合中醫(yī)藥治療自身優(yōu)勢進(jìn)行分析，對該病的治療中如何發(fā)揮中醫(yī)特色優(yōu)勢進(jìn)行討論。

關(guān)鍵詞慢性乙型肝炎；防治指南；中醫(yī)藥

Challenges and Opportunltles Met by TCM Treatment for Chronlc Hepatltls B：Based on 2015 Preventlon and Cure Guldellnes of the Dlsease

Li Xiaoke，Ye Yong'an，Du Hongbo
（Dongzhimen Hospital affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract In the year of 2015，WHO，APASL，AASLD and some academic organizations in China updated the Prevention and Cure Guidelines of Chronic Hepatitis B（CHB），so as to provide standard guidance to CHB treatment based on the latest clinical evidence. Traditional Chinese Medicine（TCM）has inherent advantage in China's medical care，however，none of the new guidelines evaluated the efficacy of TCM treatment（or any other complementary therapies）for CHB. In this article，the potential advantages and applications of TCM treatment for CHB were discussed by comparing views of the guidelines in the aspects of treating goals，clinical end points，target populations and discontinuation time etc.

Key Words Chronic Hepatitis B；Prevention and Cure Guidelines；Traditional Chinese medicine

在2015年度，隨著更新研究證據(jù)的出現(xiàn)，以及臨床經(jīng)驗轉(zhuǎn)化的逐步完善，多個國家／區(qū)域性學(xué)術(shù)組織均頒布了新的慢性乙型肝炎防治指南，包括中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會的《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［1］（后簡稱我國指南）、美國肝病學(xué)會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）的AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B［2］（后簡稱AASLD指南），亞太肝病學(xué)會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）的Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B：a 2015 update［3］（后簡稱APASL指南）。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）也針對慢性乙型肝炎的防治等問題，首次發(fā)布了《慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》［4］（后簡稱WHO指南）。上述指南對乙型肝炎治療的臨床目標(biāo)、目標(biāo)人群、疾病分期與評估、治療方案、治療終點以及特殊人群的治療等方面給出建議。我們結(jié)合上述指南意見，在目前西醫(yī)治療意見尚不能完全解決的、中醫(yī)藥治療具有優(yōu)勢的方面進(jìn)行分析，為在執(zhí)行指南基礎(chǔ)上仍有待解決的臨床問題提供中醫(yī)藥治療思路。

1　防治目標(biāo)及其實現(xiàn)途徑

在各地區(qū)性指南中，均將阻斷乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）傳播，提高慢性乙型肝炎患者的生活質(zhì)量，降低肝硬化（Liver Cirrhosis，LC）、終末期肝病、肝癌發(fā)生率為重要目標(biāo)。而達(dá)到這一目標(biāo)的途徑為乙型肝炎病毒水平的持續(xù)控制。在本次指南中，WHO提出了應(yīng)在其他區(qū)域性指南（更多適用于高收入國家）基礎(chǔ)上同時關(guān)注中低收入國家（LMICs）的需要，從而達(dá)到“所有人獲得最大可能的健康保護(hù)”的總體目標(biāo)。中國指南提出對部分適合的患者應(yīng)盡可能追求乙型肝炎的“臨床治愈”（即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善）。APASL指南提出了（通過接種疫苗、藥物治療和阻斷傳播）在全球HBV感染的慢性乙型肝炎治療目標(biāo)，并指出通過接種乙型肝炎疫苗、治療感染者、對高危人群應(yīng)該采取保護(hù)措施加以實現(xiàn)。

在我國2015年指南中，首次明確定義了“臨床治愈”的含義是基于停止治療后依然穩(wěn)定的病毒學(xué)應(yīng)答，伴有HBsAg消失。這一目標(biāo)是停藥后依然獲得持續(xù)免疫控制的表現(xiàn)。任紅［5］總結(jié)乙肝治療在獲得持續(xù)免疫控制的過程中存在三個階段的難點，分別是免疫啟動與激活（打破免疫耐受）、免疫控制（治療獲得應(yīng)答并鞏固）及最終的免疫恢復(fù)與重建（停藥后病情的穩(wěn)定控制）。目前的西藥抗病毒治療（包括核苷（酸）類似物（Nucleos（t）ide Analogues，NAs）與干擾素（Interferon，IFN）治療）均難以使大多數(shù)患者達(dá)到這一目標(biāo)。乙型肝炎的慢性化與治療應(yīng)答是包括病毒、宿主藥物因素共同作用下的免疫平衡與失平衡的結(jié)果。宿主免疫應(yīng)答的不足是慢性感染持續(xù)存在的主要原因［6］。

中醫(yī)理論在認(rèn)識免疫耐受、免疫清除等慢性乙型肝炎病理階段的認(rèn)識有邪正盛衰關(guān)系作為其辨證論治的理論基礎(chǔ)［7］，HBV慢性感染不同免疫狀態(tài)的中醫(yī)證候特征不盡相同［8］，葉永安等［9］通過對1 003例患者的證候調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，免疫活動期（ALT≥2 ×ULN（正常值上限，Upper Limit of Normal）乙型肝炎的核心病機(jī)是“肝郁脾虛、肝膽濕熱”復(fù)合證，說明慢性乙型肝炎在免疫活動期表現(xiàn)出虛實夾雜的復(fù)雜證候，而免疫相關(guān)研究證實，不同證候之間，包括T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）的數(shù)量及功能的相應(yīng)改變作為功能與物質(zhì)基礎(chǔ)［10-12］，而基于核心病機(jī)辨證使用中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的本質(zhì)與免疫功能的調(diào)節(jié)相關(guān)。盡管不同中醫(yī)藥治療方案對于慢性乙型肝炎患者免疫系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)作用側(cè)重點可能不同，但與西醫(yī)指南關(guān)于持續(xù)免疫控制的目標(biāo)共識有一定吻合度。

2　治療終點

在終點指標(biāo)的選擇上，我國指南與APASL指南相仿，治療終點分為理想終點、滿意終點與基本終點（APASL指南稱之需達(dá)到終點，the next most desirable endpoint），理想與滿意終點建立在停藥后的病情持續(xù)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，前者要求獲得HBsAg消失，后者需獲得HBeAg的血清轉(zhuǎn)換，ALT的復(fù)常和持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。WHO與AASLD指南并未規(guī)定針對慢性乙型肝炎廣義的治療終點概念。WHO指南將ALT復(fù)常、HBeAg血清轉(zhuǎn)換和DNA持續(xù)抑制、纖維化改善視作重要的結(jié)局指標(biāo)，認(rèn)為HBV DNA持續(xù)控制可以作為主要終點（Primary end-point），AASLD指南將HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBeAg陰性患者獲得HBsAg消失作為其停止治療的關(guān)鍵指標(biāo)。以上指南對于終點的定義雖有所不同，但其核心均圍繞持續(xù)病毒控制、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常、HBsAg消失、組織學(xué)改善等要素制定。

盡管中醫(yī)藥治療的系統(tǒng)綜述研究提示中醫(yī)藥在保肝降酶、抑制病毒水平及增強(qiáng)抗病毒治療效果方面均表現(xiàn)出一定的作用［13］，在已完成的國家科技重大專項“十一五”課題也證實，中醫(yī)藥治療能夠在48周療程上提高核苷酸類似物（阿德福韋酯）HBeAg應(yīng)答率11. 78%［14-15］，說明中西醫(yī)結(jié)合治療能夠在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上提高達(dá)到目標(biāo)終點的可行性，但從臨床出發(fā)，應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有的研究證據(jù)客觀評價中醫(yī)藥的作用。例如，在單純抗病毒方面，可能并非中藥治療的最佳優(yōu)勢［16］，而能夠在組織學(xué)改善、以及提高符合抗病毒治療適應(yīng)證且西藥應(yīng)答不佳人群的療效方面有所突破［17］。

3　抗病毒治療的目標(biāo)人群選擇與中醫(yī)藥“治未病”理論的實踐

我國2015年指南提出抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT及肝臟疾病嚴(yán)重程度確定，對于DNA超過界值（HBeAg陰性／陽性HBVDNA分別為2 000及20 000 IU／mL）且ALT ≥2×ULN，或存在肝硬化證據(jù)的患者應(yīng)給予抗病毒治療。對于DNA陽性，ALT＜2×ULN，但年齡＞30歲，有肝硬化或肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）家族史，或明顯肝臟炎癥或纖維化也應(yīng)考慮抗病毒治療。APASL指南與我國指南相仿，對年齡有所調(diào)整（HBeAg陽性患者＞25歲，HBeAg陰性患者＞30歲）。另外，WHO指南建議無肝硬化基礎(chǔ)但年齡超過30歲、ALT持續(xù)異常、存在HBV高水平復(fù)制（HBV DNA＞20 000 IU／mL）的人群也應(yīng)給予治療，甚至在無條件檢查HBV DNA的地區(qū)，僅根據(jù)ALT異常即可考慮啟動治療。AASLD指南則建議免疫活動期（定義為ALT＞2×ULN或肝臟組織學(xué)顯著肝組織學(xué)病變且DNA超過界值）患者接受抗病毒治療。值得注意的是，WHO和AASLD指南選取的ALT正常參考值為男性＜30 IU／mL，女性＜19 IU／mL。

相比較而言，WHO指南更多考慮在LMICs的適用性，以避免在定量HBV DNA檢測尚不普及的國家貽誤治療。各國指南啟動抗病毒治療的時機(jī)從原則上并無本質(zhì)區(qū)別。同時，AASLD指南指出不建議對免疫耐受期患者進(jìn)行抗病毒治療，WHO指南亦指出對無肝硬化且ALT正常，DNA低水平（＜2 000 IU／mL）患者無需治療。根據(jù)以上指南，對于無肝硬化，無HCC和／或LC家族史，肝組織炎癥及纖維化評分＜2分，且ALT正常，HBV DNA水平不同程度升高的患者，在不考慮ALT正常值降低帶來的決策改變之外，仍不屬于積極給予（包括NAs及IFN）抗病毒治療的范疇。其主要原因是免疫耐受階段的自發(fā)和／或藥物治療導(dǎo)致的HBeAg消失率較低［18］。但既往發(fā)現(xiàn)HBV高載量本身即是導(dǎo)致HCC發(fā)生的獨立危險因素［19-20］，此外，研究表明即使是慢性HBV攜帶者，肝組織病理學(xué)改變（包括不同程度的炎癥及纖維化）在也普遍存在，其中超過60%的病例處于炎癥及纖維化評分＜2的階段［21-22］，在這些患者中，肝臟炎癥水平與ALT指標(biāo)之間關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)［23］。HBV攜帶者存在廣泛肝纖維化及炎癥改變的發(fā)現(xiàn)值得重視，由于免疫耐受期患者對現(xiàn)行抗病毒治療方案的應(yīng)答不佳，而現(xiàn)有指南針對該部分患者缺乏明確的治療建議，可能導(dǎo)致該部分人群肝纖維化的進(jìn)展在一定時期內(nèi)缺乏干預(yù)控制，為后續(xù)的治療帶來更大的難度與醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

“治未病”是中醫(yī)藥特色治療觀念，從中醫(yī)理論角度觀察HBV攜帶狀態(tài)，其既可視作一個疾病的特定階段，也與患者的體質(zhì)密切相關(guān)。在“治未病”理論指導(dǎo)下通過辨析體質(zhì)開展的中醫(yī)藥治療能夠取得一定效果。周大橋等［24］提出，針對慢性HBV攜帶者（主要指免疫耐受期患者）的治療是控制肝纖維化與肝癌的起點。在“十一五”國家科技重大專項課題研究中，該團(tuán)隊使用“補腎清透方”“補腎健脾方”對ALT正常的部分慢性HBV攜帶者共600例分組進(jìn)行純中藥干預(yù)，證實中醫(yī)藥治療在降低HBeAg陽性HBV攜帶者的血清HBV DNA、HBeAg、HBsAg方面的顯著作用［25］。基礎(chǔ)研究還提示了補腎健脾解毒中藥復(fù)方在促進(jìn)慢性HBV攜帶者的DC成熟并改善其免疫功能方面的作用［26］以及補腎清透方對升高IFN-γ、IL-2及降低IL-4與IL-10方面的作用［27］，說明在免疫耐受階段，中醫(yī)藥治療依然能夠起到調(diào)動細(xì)胞免疫的作用，并可能是打破免疫耐受的有效手段。通過開展慢性HBV攜帶者中醫(yī)綜合干預(yù)方案，在打破免疫耐受，抗輕癥肝纖維化方面有所突破，是使中醫(yī)藥在指南基礎(chǔ)上有所創(chuàng)新、體現(xiàn)優(yōu)勢特色的重要命題之一。

4　關(guān)于停藥時機(jī)的選擇

我們對干擾素療程的規(guī)定不復(fù)贅述，為核苷（酸）類似物制定合理療程是醫(yī)患普遍關(guān)注的熱點問題。在治療終點的選擇上，各指南均建議將HBeAg陽性患者達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換、持續(xù)ALT正常且DNA低于檢測下限、HBeAg陰性患者獲得HB-sAg消失作為停用抗病毒治療的基本條件（注：WHO指南未對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的停藥時機(jī)給予針對性建議），在總療程上，WHO指南與AASLD指南未特別說明，APASL指南指出“療程未知”，我國指南明確規(guī)定HBeAg陽性患者總療程需達(dá)到4年。在鞏固治療的療程上，各指南亦有不同要求，除我國指南外，其他指南均建議鞏固治療至少12個月（期間ALT正常，HBV DNA低于檢測下限）后可考慮停藥。我國指南建議將鞏固治療延長至3年（APASL指南亦指出鞏固治療達(dá)到3年可獲得更好效果，但非硬性要求）。

核苷（酸）類似物的長期應(yīng)用是控制HBV感染的必要手段，也是對于現(xiàn)有抗病毒藥物尚無法徹底根治HBV感染的現(xiàn)狀的一種替代方法。莊輝、翁心華等曾對部分執(zhí)行較規(guī)范的NAs停藥觀察研究進(jìn)行了綜述，遵循早于2015年指南的停藥標(biāo)準(zhǔn)，患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率可高達(dá)90%以上［28］。基于此認(rèn)識，與2010年指南相比，我國2015年指南大幅增加了核苷（酸）類似物抗病毒治療所需的總療程和鞏固療程，并對HBeAg陰性慢性乙型肝炎的停藥標(biāo)準(zhǔn)做出了更加嚴(yán)格的規(guī)定。慢性乙型肝炎的難治性與復(fù)雜性決定其治療具有長期性和非單一性［17］，中醫(yī)藥治療在慢性乙型肝炎治療中所扮演的角色與核苷（酸）類似物不同，其免疫調(diào)節(jié)作用可能使純中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療成為降低核苷（酸）類似物停藥復(fù)發(fā)率的一種選擇。因于停藥復(fù)發(fā)的高風(fēng)險以及可能存在的安全性與倫理問題，針對這一領(lǐng)域的研究尚不充分，中醫(yī)藥治療的有效性和風(fēng)險收益比有待通過嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的臨床研究加以證實。

5　結(jié)語

在2010年我國的慢性乙型肝炎防治指南中曾對中醫(yī)藥保肝降酶、改善癥狀的作用給予了部分肯定，指出需要更加嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的大樣本隨機(jī)對照研究證明中藥治療對于抗病毒的效果［29］。在2015年指南中，未對中醫(yī)藥治療的作用給予進(jìn)一步的確認(rèn)，提示中醫(yī)藥工作者在遵循上述指南進(jìn)行乙型肝炎的規(guī)范抗病毒治療與監(jiān)測同時，應(yīng)在充分理解指南規(guī)則的基礎(chǔ)上，對目前西藥治療尚缺乏足夠療效的領(lǐng)域進(jìn)行科研攻關(guān)，使中醫(yī)藥在本病的某些優(yōu)勢切入點、以及中、西醫(yī)均認(rèn)可的結(jié)局指標(biāo)上獲得突破。與此同時，還應(yīng)當(dāng)意識到，中醫(yī)藥介入HBV感染相關(guān)疾病的治療目標(biāo)雖然應(yīng)充分參考指南，也需要考慮到各學(xué)術(shù)組織發(fā)布指南的初衷是使現(xiàn)有西藥治療（NAs及IFN）獲得最佳的治療與經(jīng)濟(jì)收益，尚有部分臨床問題無法通過實踐指南得到足夠滿意的答案，中醫(yī)藥治療可能是解決這一問題的有力工具。故在甄別目標(biāo)人群、決定介入時機(jī)等方面，中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療在源于指南的同時，更要獨立思考，體現(xiàn)特色，合理布局，方能展現(xiàn)其療效優(yōu)勢。

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（2016－01－29收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

綜 述

中圖分類號：R575. 1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A dol：10. 3969／j. issn. 1673－7202. 2016. 02. 048

通信作者：葉永安（1963—），男，漢族，博士研究生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)肝臟病學(xué)，E-mail：yeyongan＠vip. 163. com

作者簡介：李小科（1984—），男，漢族，博士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)肝臟病學(xué)，E-mail：lixiaoke＠vip. 163. com

基金項目：國家科技重大專項（重大傳染病防治）課題“慢性病毒性肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究”（編號：2012ZX10005004）