埃索美拉唑回顧與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

張小康，馬昌翰，白潔，張大軍

( 1．沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級(jí)16班，遼寧沈陽(yáng)110034; 2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2014級(jí)22班; 3．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級(jí)9班; 4．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院化學(xué)教研室)

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埃索美拉唑回顧與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

張小康1，馬昌翰2，白潔3，張大軍4*

( 1．沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級(jí)16班，遼寧沈陽(yáng)110034; 2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2014級(jí)22班; 3．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級(jí)9班; 4．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院化學(xué)教研室)

摘要埃索美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，可長(zhǎng)時(shí)間有效抑制胃酸的分泌，同時(shí)可在一定程度上保護(hù)胃黏膜，是治療酸相關(guān)性疾病的首選藥物，被廣泛應(yīng)用于治療胃十二指腸潰瘍、胃食管反流病、應(yīng)激性潰瘍和非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的預(yù)防。同時(shí)發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑還具有抗氧化、抗炎及抗腫瘤等多重藥理活性。

關(guān)鍵詞埃索美拉唑;質(zhì)子泵抑制劑;消化系統(tǒng)疾病;抗腫瘤

埃索美拉唑( esomeprazole)是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，也是( PPI)家族中第1個(gè)單一光學(xué)異構(gòu)體，于2004年11月進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保目錄。在眾多PPI中，埃索美拉唑24 h內(nèi)抑酸效果最為顯著［1］。

同時(shí)，除了泌酸增加外，酸相關(guān)性疾病還可有其他發(fā)病機(jī)制，如由氧化應(yīng)激、非甾體抗炎藥( NSAID)以及幽門螺桿菌感染所造成的胃黏膜損傷等［2］，而埃索美拉唑被廣泛應(yīng)用于治療和維持胃食管反流病、胃潰瘍，以及與抗生素聯(lián)合應(yīng)用根除幽門螺旋桿菌。有研究指出，埃索美拉唑在治療酸相關(guān)性疾病時(shí)，除了發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用外，可能還有抗氧化、抗炎等作用［3］?？膳c腫瘤細(xì)胞膜上的質(zhì)子泵——V型ATP酶結(jié)合并抑制其活性，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)H+積聚并減弱適于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的酸性微環(huán)境，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。

本文將埃索美拉唑的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，及其臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1　藥理學(xué)

埃索美拉唑?yàn)槲副赑PI的特異性抑制劑，通過特異性靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌;為一弱堿，在壁細(xì)胞泌酸微管的低pH環(huán)境中濃集，轉(zhuǎn)化為其活化形式次磺酰胺，然后通過二硫鍵與壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶亞單位半胱氨酸殘基上的巰基結(jié)合，使酶氧化失活，從而使壁細(xì)胞產(chǎn)生的H+不能被轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔，阻礙胃酸分泌的最后一步，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，進(jìn)而達(dá)到升高胃內(nèi)pH值的治療效果［4］。

有研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑除了具有抑制胃酸分泌的作用外，尚有獨(dú)特的抗氧化、抗炎和抗細(xì)胞凋亡的作用。在吲哚美辛誘導(dǎo)的Wistar大鼠胃潰瘍模型模型中，前列腺素E2( PGE2)的水平降低，丙二醛( MDA)水平升高，環(huán)氧合酶2 ( COX-2)的表達(dá)增加且caspase-3表達(dá)激活，同時(shí)表皮生長(zhǎng)因子( VEGF)、增殖細(xì)胞核抗原( PCNA)和Ki-67表達(dá)下降。而通過埃索美拉唑治療后，可以恢復(fù)PCNA和Ki-67的表達(dá)，并使MDA回到正常水平。此外，埃索美拉唑還可以在不影響VEGF的情況下降低caspase-3的激活活性［5］。

2　藥代動(dòng)力學(xué)

埃索美拉唑通過肝細(xì)胞微粒體中細(xì)胞色素P450 ( CYP)的2種同工酶進(jìn)行代謝: CYP2C19 和CYP3A4。埃索美拉唑的代謝大部分依靠多形性的CYP2C19進(jìn)行，生成其羥化物和去甲基代謝產(chǎn)物，剩余部分依靠CYP3A4代謝生成埃索美拉唑砜，后者是血漿中的主要代謝產(chǎn)物［6］。由于基因多態(tài)性的存在，白種人CYP2C19缺乏者為6%，黃種人則為15%～20%，這使奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)特性存在明顯的個(gè)體差異［7］，埃索美拉唑可通過CYP3A4代謝增加來改善其代謝途徑。牛春燕等［8］一項(xiàng)開放、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在確定CYP2C19基因型的志愿者中，未觀察到CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)埃索美拉唑抑酸效果的影響。埃索美拉唑經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生的3種非抑酸活性產(chǎn)物，近80%從尿中排泄，其余從糞便中排除。在所有PPI中，埃索美拉唑弱代謝者和強(qiáng)代謝者的藥－時(shí)曲線下面積( AUC)之比為2，變異最小，而其他的PPI均為5左右。這表明埃索美拉唑的個(gè)體差異較?。?］。

埃索美拉唑口服后吸收迅速，肝臟代謝率較低，在口服后約1～2 h即達(dá)血藥濃度高峰，血漿蛋白結(jié)合率為97%。埃索美拉唑單劑量口服40 mg的絕對(duì)生物利用度為64%，連續(xù)服藥5 d ( 40 mg/ d)，生物利用度可達(dá)到89%［10］。3組健康志愿者分別單次口服40 mg埃索美拉唑、R-異構(gòu)體和奧美拉唑，其AUC值分別為3.88、1.39和1.63 mol/ ( h·L) ;連續(xù)口服5 d ( 40 mg/d)的AUC值分別達(dá)到9.32、1.80和5.79 mol ( h·L)。無論是單次給藥還是連續(xù)給藥，其結(jié)果都顯示埃索美拉唑的AUC值明顯高于奧美拉唑和R-異構(gòu)體［11］。

3　藥效學(xué)

埃索美拉唑?yàn)橐磺绑w藥物，在胃的酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為次磺酰胺，作用于胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，直接對(duì)胃酸分泌的最后一步進(jìn)行抑制。多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，與已有應(yīng)用于臨床的其他PPI相比，埃索美拉唑起效快，提升胃內(nèi)pH的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，抑酸作用更強(qiáng)、更持久［1，11－12］。

對(duì)胃液酸度的抑制能力是評(píng)價(jià)藥物對(duì)酸相關(guān)疾病療效的主要指標(biāo)。衡量抑酸能力的方法是監(jiān)測(cè)服藥后24 h內(nèi)胃液pH升高時(shí)間所占百分比。在2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化隨機(jī)交叉研究中，對(duì)幽門螺旋桿菌陰性的健康志愿者，一組分別給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑( 40 mg)和蘭索拉唑( 30 mg)，24 h胃內(nèi)pH＞4的時(shí)間所占比例分別為65%和53%;另一組分別給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑和雷貝拉唑( 20 mg)，24 h胃內(nèi)pH＞4的時(shí)間所占比例分別為61%和45%［12］。2項(xiàng)研究結(jié)果表明埃索美拉唑的抑酸效果明顯好于蘭索拉唑和雷貝拉唑。

對(duì)于急性的或伴有上消化道出血等不適宜采用口服藥物治療的酸相關(guān)性疾病患者，需要進(jìn)行靜脈滴注治療。在西方健康受試者中，埃索美拉唑24 h內(nèi)靜脈滴注80 mg (前30 min)，隨后連續(xù)滴注8 mg/h，即80 mg+8 mg/h是抑制胃酸的最佳給藥方案［13］，而一項(xiàng)對(duì)中國(guó)健康志愿者進(jìn)行的研究中，其4組埃索美拉唑24h內(nèi)給藥方案分別為40 mg/12 h，40 mg+8 mg/h，80 mg+4 mg/h和80 mg+8 mg/h，各組24 h內(nèi)胃液pH＞4的時(shí)間所占百分比分別為91.4%，95.4%，95.5%和95.7%，各組差別不大，綜合考慮醫(yī)療成本和便利性，在中國(guó)人群中，埃索美拉唑靜脈滴注的最佳給藥方案為40 mg/12 h［14］。

4　安全性研究

包括埃索美拉唑在內(nèi)的PPI的耐受性都較為良好，不良反應(yīng)率低。埃索美拉唑常見的不良反應(yīng)( 1%～10%)為腹瀉、惡心、腹痛、腹脹、頭痛等;皮炎、搔癢、蕁麻疹、頭昏、口干等不良反較為少見( 0.1%～1%)。一項(xiàng)對(duì)老年健康志愿者(平均年齡74歲)的研究顯示，與中年健康志愿者對(duì)照組相比，埃索美拉唑的AUC值、血藥峰濃度等均無明顯差異［15］。對(duì)于老年患者、腎功能不全患者和輕度肝功能損害患者，一般情況下不需要調(diào)整藥物劑量。但對(duì)于嚴(yán)重肝功能障礙的患者，需要根據(jù)具體情況，減少給藥劑量。

5　臨床應(yīng)用

5.1胃食管反流病( gastroesophageal reflux disease，GERD)胃液反流入食管腔是GERD的主要原因，因食管黏膜無類似胃的黏膜保護(hù)層，接觸胃酸就會(huì)被腐蝕破壞，導(dǎo)致糜爛和潰瘍。GRED的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括食管下段括約肌( LES)功能不適當(dāng)松弛或經(jīng)常性松弛，胃內(nèi)壓力升高，酸消除異常，膽汁反流以及流食管黏膜抵抗力降低等，其中食管酸暴露是關(guān)鍵因素。PPI有很強(qiáng)的抑制胃酸分泌作用，是治療胃食管反流病的首選藥物［16］。有研究顯示，在日本的GERD患者中，給予埃索美拉唑20 mg/d治療，在治療4、12和24周后，其累計(jì)愈合率分別達(dá)到97.8%，95.0%和92.0%［17］。在另一項(xiàng)五向交叉研究中，對(duì)GERD患者順序給予5種不同PPI (埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑)進(jìn)行治療，觀察這5種PPI的抑酸效果，發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑組的患者胃內(nèi)pH＞4的時(shí)間達(dá)14 h，明顯長(zhǎng)于其他的PPI［18］。此外，在GERD的維持治療中，埃索美拉唑也有良好的癥狀控制和防止復(fù)發(fā)的效果。

5.2治療消化性潰瘍并根除幽門螺桿菌( HP)

幽門螺旋桿菌感染，胃酸分泌過高，胃黏膜保護(hù)作用減弱是胃十二指腸潰瘍的主要因素。消化性潰瘍愈合所需的pH在3.5或以上，而合并幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍則必須進(jìn)行根除治療。由于幽門螺桿菌耐藥率提升，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已低于80%，鉍劑四聯(lián)療法被推薦為新的一線治療方案［19］。在一項(xiàng)3種方案治療幽門螺桿菌感染的對(duì)比研究中，分別采用埃索美拉唑四聯(lián)療法、奧美拉唑四聯(lián)療法和雷貝拉唑四聯(lián)療法對(duì)3組患者進(jìn)行治療，幽門螺桿菌清除率分別達(dá)到92.5%、87.5%和75.0%，埃索美拉唑組與奧美拉唑組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)且優(yōu)于雷貝拉唑組。這表明與奧美拉唑和雷貝拉唑相比，以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的四聯(lián)療法療效更為突出。

5.3防治NSAIDs的不良反應(yīng)NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷的發(fā)病率也隨之呈上升趨勢(shì)［21］。NSAIDs可抑制前列腺素( PG)的合成，從而破壞黏膜屏障，使黏膜防御修復(fù)功能受損并拮抗血小板凝集，進(jìn)而引發(fā)糜爛、潰瘍、出血、穿孔等損傷。其中胃酸是一個(gè)非常重要的因素，因此控制胃內(nèi)酸度同時(shí)保護(hù)修復(fù)黏膜屏障是治療這類疾病的關(guān)鍵。

歐洲于2006年9月批準(zhǔn)埃索美拉唑用于治療NSAIDs引起的胃腸道不良反應(yīng)，以及預(yù)防長(zhǎng)期使用NSAIDs人群消化性潰瘍。研究表明，對(duì)于需要長(zhǎng)期使用NSAIDs治療的人群，伴隨使用埃索美拉唑能夠通過抑制泌酸而預(yù)防胃黏膜發(fā)生病變，同時(shí)減少促凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)，并通過其獨(dú)特的抗氧化機(jī)制增強(qiáng)細(xì)胞的增殖和修復(fù)能力［5］。

5.4應(yīng)激性潰瘍目前應(yīng)激性貴瘍層的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，黏膜屏障損傷和胃酸分泌過多可以導(dǎo)致胃和十二指腸近端彌漫性淺層黏膜損傷和離散性潰瘍，這反過來又可導(dǎo)致胃腸出血和穿孔。如能有效控制胃酸分泌和胃腔內(nèi)酸度，就能在某種程度上控制并治療胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的病理改

變［22］。

目前尚缺乏PPIs與H2受體拮抗劑在應(yīng)激性潰瘍預(yù)防方面的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，但總體數(shù)據(jù)顯示，在應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防方面，包括埃索美拉唑在內(nèi)的PPI更被優(yōu)先考慮使用。

5.5抗腫瘤研究腫瘤細(xì)胞代謝活躍，而由于腫瘤組織內(nèi)部的無序血管發(fā)育和沃伯格效應(yīng)，細(xì)胞進(jìn)行無氧糖代謝產(chǎn)生大量H+。惡性腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上的V型ATP酶表達(dá)數(shù)量增多，這是一種極度活躍的質(zhì)子泵，可將腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的大量H+外排從而自行解毒，同時(shí)這也導(dǎo)致其胞外微環(huán)境pH梯度紊亂而呈酸性［24］。而這種酸性微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞對(duì)抗化療藥物及發(fā)生轉(zhuǎn)移入侵提供了有利條件。對(duì)于大多數(shù)人類癌癥，以抑制腫瘤細(xì)胞胞外酸化為機(jī)制的治療方案都有較好的療效。

6　總結(jié)與展望

目前對(duì)于埃索美拉唑的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究都已相當(dāng)清晰，同時(shí)其合成工藝也日趨成熟。隨著2014年埃索美拉唑化合物專利到期，國(guó)內(nèi)廠家開始仿制生產(chǎn)，其價(jià)格勢(shì)必大幅度下降，將更有利于臨床上廣泛使用。除了抑制胃酸分泌和治療胃腸道潰瘍等酸相關(guān)性疾病等作用外，埃索美拉唑在抗氧化、抗炎和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等方面的作用正逐步被研究發(fā)現(xiàn)，尤其是在抗腫瘤方面的應(yīng)用，值得更深入地研究探討。

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(吳迪編輯)

Review and Research Progress in the Clinical Application of Esomeprazole

ZHANG Xiaokang1，MA Changhan2，BAI Jie3，ZHANG Dajun4*
( 1．Class 16 Grade 2013，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China; 2．Class 22 Grade 2014，Shenyang Medical College; 3．Class 9 Grade 2012，Shenyang Medical College; 4．Department of Chemistry，Shenyang Medical College)

AbstractEsomeprazole is a kind of proton pump inhibitor ( PPI)，Since esomeprazole could provide long-term inhibition of gastric acid secretion and protect gastric mucosa substantially，it is the first-choice drug for acid-related diseases and widely used in the treatment of gastric and duodenal ulcer，gastroesophageal reflux disease ( GERD)，stress ulcer and prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drugs ( NSAIDs) adverse reactions．Esomeprazole also has multiple pharmacological activities such as anti-oxidant，anti-inflammatory and anti-tumor properties．

Key wordsesomeprazole; proton pump inhibitors; digestive system diseases; anti-tumor

收稿日期2015－05－07

通訊作者張大軍( 1983—)，男(漢)，講師．研究方向:抗病毒抗腫瘤藥物分子設(shè)計(jì)與合成．E-mail: zhangdajun2008 @ 126.com

基金項(xiàng)目沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科研課題( No．20141039)

doi:10.16753/j.cnki.1008－2344.2016.01.018

中圖分類號(hào)R975

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)1008－2344( 2016) 01－0051－04