痛瀉要方抑木組分緩解IBS-D高敏中醫(yī)機(jī)理探討及研究進(jìn)展*

蘭翔 稅杰 肖興會(huì) 黃德銓 陳敏

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生 四川 成都 610075；

2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科 四川 成都 610072）

痛瀉要方抑木組分緩解IBS-D高敏中醫(yī)機(jī)理探討及研究進(jìn)展*

蘭翔1稅杰1肖興會(huì)1黃德銓2#陳敏2

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生 四川 成都 610075；

2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科 四川 成都 610072）

痛瀉要方；抑木組分；腸易激綜合征；腦-腸軸；內(nèi)臟高敏

1 IBS-D發(fā)病機(jī)制

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一種胃腸功能紊亂而引發(fā)的疾病，具體表現(xiàn)為持續(xù)存在或間歇發(fā)作的腹痛、腹瀉、排便習(xí)慣改變及大便性狀（腹瀉、便秘、腹瀉便秘交替）異常，沒有明顯形態(tài)學(xué)或生化異常改變的癥候群。根據(jù)不同癥狀，臨床上將IBS分為腹瀉型腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea，IBS-D）、便秘型腸易激綜合征（IrritableBowelSyndromewithConstipation，IBS-C）及混合型腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome with Mix，IBS-M）三種，其中IBS-D占整個(gè)IBS患病率的40%～60%，長(zhǎng)期不規(guī)律的腹瀉、腹痛已經(jīng)影響到廣大患者的日常生活和工作。目前普遍認(rèn)為IBS-D的發(fā)病機(jī)制可能和內(nèi)臟高敏、腦-腸軸功能異常、胃腸功能異常、精神心理因素、胃腸激素分泌失調(diào)有關(guān)。

1.1 內(nèi)臟高敏機(jī)制其中《Nature》、《Pain》有文提出：各種原因?qū)е碌哪c道高敏感病理過程，使腸道在接受食物、寒冷等普通刺激時(shí)，出現(xiàn)結(jié)腸痙攣、腸道傳輸加快或頻率紊亂等病理現(xiàn)象，最終導(dǎo)致腸易激綜合征的各種臨床表現(xiàn)，使內(nèi)臟高敏逐漸成為了IBS-D公認(rèn)的重要發(fā)病機(jī)制之一。內(nèi)臟高敏形成又與腦-腸軸功能紊亂、腦腸肽表達(dá)異常、腸道輕度炎癥，精神心理因素密切相關(guān)，其中腦-腸軸功能紊亂引起的內(nèi)臟高敏開始慢慢進(jìn)入大眾視線[1～2]。

1.2 腦-腸軸通路腦-腸軸是能夠通過外部刺激（視覺、聽覺和嗅覺等）與內(nèi)部思維情感認(rèn)知把情感中樞、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來的雙向通路，最終影響到胃腸系統(tǒng)的感覺、運(yùn)動(dòng)、分泌和炎癥反應(yīng)；同時(shí)內(nèi)臟活動(dòng)的異常也可以反過來作用于中樞感覺、情緒和行為。腦-腸軸對(duì)胃腸系統(tǒng)的調(diào)控包含了以下三個(gè)層次：第一層次是通過腸神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行局部調(diào)控；第二層次是接受來自腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩方面的信息，隨即進(jìn)行調(diào)控；第三層次是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控：由腦的各級(jí)中樞和脊髓接受來自內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境刺激傳入的各種信息，經(jīng)過大腦整合，再由植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或者直接作用在胃腸效應(yīng)細(xì)胞上[3]?，F(xiàn)代研究表明：腸易激綜合癥患者腦部可見到不同程度的形態(tài)學(xué)異常，通過彌散張力成像發(fā)現(xiàn)腸易激綜合征患者上樞上行纖維和下行纖維密度存在異常差異；通過功能性核磁共振成像技術(shù)（fMRI）也發(fā)現(xiàn)了腸易激綜合征患者大腦皮質(zhì)的活動(dòng)性與內(nèi)臟感覺及IBS癥狀呈現(xiàn)同步改變的現(xiàn)象[4]。Kilkens等[5]認(rèn)為：腦-腸軸的異常和紊亂提高了內(nèi)臟的敏感程度，同時(shí)增強(qiáng)了IBS患者對(duì)各種應(yīng)激的刺激反應(yīng)，最終導(dǎo)致了胃腸動(dòng)力紊亂，由此我們可推測(cè)，引起IBS-D的主要機(jī)制之一是腦腸軸紊亂引發(fā)的內(nèi)臟高敏反應(yīng)。

1.3 BDNF-TrkB通路腦-腸軸上存在多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素及免疫因子，它們一起參與了IBS的病理生理變化以及內(nèi)臟高敏的調(diào)控。其中Nature有文指出：BDNF（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF）作為腦-腸軸上存在的一種遞質(zhì)，屬于小神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞分泌的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，是引起神經(jīng)疼痛敏感的重要細(xì)胞因子，能夠調(diào)控內(nèi)臟敏感和痛覺[6]。BDNF主要產(chǎn)生于腸上皮，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)，而BDNF的受體TrkB主要分布于腦組織中，不會(huì)在腸上皮表達(dá)，很有可能通過內(nèi)臟上皮細(xì)胞合成內(nèi)源性BDNF對(duì)內(nèi)臟神經(jīng)進(jìn)行調(diào)控和選擇性表達(dá)。Wang等[7]于2015年在SCI Rep上發(fā)表文章：顯示了BDNF因子與內(nèi)臟高敏密切相關(guān)，BDNF與受體TrkB結(jié)合后，TrkB活化，隨即引起一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致如降鈣素相關(guān)基因肽（Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP）、5-羥色胺（5-HT）等感覺因子的釋放，從而促進(jìn)了感覺信號(hào)通路的傳導(dǎo)，對(duì)內(nèi)臟高敏進(jìn)行調(diào)控。

1.4 中醫(yī)機(jī)理IBS-D在中醫(yī)癥候里常常被歸為“泄瀉”一類，古今眾多醫(yī)家對(duì)“泄瀉”一病有著不同的闡述和認(rèn)識(shí)。在《素問·舉痛論》中即有“怒則氣逆，甚則嘔血及飧泄”的記載，描述了憤怒的情緒可以導(dǎo)致在體內(nèi)正常循行的氣血上逆，嚴(yán)重時(shí)可引起嘔血和泄瀉等不適癥狀；唐容川在《血證論》中即有“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化，設(shè)肝不能疏泄水谷，滲瀉中滿之佐，在所不免”的記載，描述了肝的生理機(jī)能主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)和情志，并且能夠促進(jìn)脾胃氣機(jī)的升降和膽汁的分泌，使容納于胃中的水谷和精微物質(zhì)得以消化和傳輸；如果肝失疏泄，引起氣機(jī)失調(diào)，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)或肝氣上逆，進(jìn)而影響水谷和精微物質(zhì)的消化和吸收，可以出現(xiàn)腹脹、腹瀉、泄瀉等不適癥狀；張介賓在《景岳全書·泄瀉》中即有“凡遇怒氣便作泄瀉者，必先以怒時(shí)狹食，致傷脾胃，但故有所犯，即隨促而發(fā)，此肝脾二臟之病也；蓋以肝木克土，脾氣受傷而然”的記載。描述了情志發(fā)怒導(dǎo)致泄瀉的原因，一定是發(fā)怒的情緒使肝氣上逆，氣機(jī)失調(diào)，水谷和精微物質(zhì)停滯于腸胃，不得運(yùn)化，清氣不升，濁氣不降，損傷脾胃，最后導(dǎo)致泄瀉，原由是肝木旺盛克傷脾土，使脾氣受損；在《類經(jīng)·卷十三》中即有“木強(qiáng)則侮土，故善泄也”的記載。也描述了肝氣過于亢盛則橫逆犯于脾土，導(dǎo)致脾氣受損，失于運(yùn)化，最終引起泄瀉；葉天士提出“肝病必犯土是侮之所勝也，克脾則腹脹、便或塘或不爽；陽明胃土已虛，厥陰肝風(fēng)振動(dòng)”。描述了肝病導(dǎo)致的脾病，是因?yàn)楦螝膺^于旺盛，克傷脾土，脾氣虛弱則出現(xiàn)腹脹、便溏或大便不爽的癥狀；陽明胃土虛弱，厥陰肝風(fēng)振動(dòng)，長(zhǎng)此已久，發(fā)展成為泄瀉，并創(chuàng)立了瀉木安土之法；李中梓提出“肝應(yīng)于春，屬木生風(fēng)，春傷于風(fēng)，肝受邪也，木旺則賊土，夏令助其濕，則生瀉，瀉者，下利清谷也，邪氣久而不去，脾土大虛，水來侮之，則食稟而不藏而為洞瀉”，描述了肝與春氣相通，肝氣生風(fēng)，且易受風(fēng)邪，在春天傷于風(fēng)者使得肝氣受邪，肝氣旺盛導(dǎo)致脾土虛弱，到了夏天，暑氣助長(zhǎng)了濕氣，虛弱的脾氣受到了濕邪的凝滯阻礙，失于運(yùn)化，則導(dǎo)致泄瀉，濕邪致病，病勢(shì)纏綿，長(zhǎng)此以往，脾氣嚴(yán)重受損，失去了受納水谷與傳輸精微物質(zhì)的功能，導(dǎo)致進(jìn)食之物，未經(jīng)消化傳出變排出體外，泄瀉不止。古人古籍詳盡的描述了“泄瀉”一病與肝脾之間的關(guān)系：肝氣喜條達(dá)而惡抑郁，肝主疏泄，能夠調(diào)節(jié)全身氣機(jī)，調(diào)暢情志；脾主受納和運(yùn)化水谷精微；憂思惱怒、謀慮不遂、焦慮緊張等情志失調(diào)，則會(huì)導(dǎo)致肝失疏泄或者肝氣郁結(jié)，從而橫犯脾土，引起脾氣失調(diào)，阻礙了食物的消化和吸收，容易引起腹脹、腹痛、腹瀉、便溏、食欲不振等不適癥狀。

2 肝與腦-腸軸的聯(lián)系與影響

有學(xué)者認(rèn)為：肝郁脾虛這一病理機(jī)制與腦-腸軸學(xué)說和腦腸互動(dòng)理論異曲同工[8]。Nature中有文曾呼吁對(duì)抑郁癥的腦與周圍器官的雙向性相互作用進(jìn)行研究，研究表明了情志的變化，如抑郁、沮喪、挫敗的情緒可能通過某些機(jī)制作用于周圍器官，引起周圍器官相應(yīng)的反應(yīng)，同樣是情志失調(diào)，最終導(dǎo)致周圍器官的相應(yīng)的反應(yīng)或病理狀態(tài)，與中醫(yī)證型肝郁氣滯導(dǎo)致胃腸功能紊亂不謀而合。近10余年來，中醫(yī)藏象學(xué)說對(duì)肝進(jìn)行研究，表明肝的疏泄功能，能調(diào)暢氣機(jī)，使人心情愉悅，暢達(dá)情志，肝氣失調(diào)，疏泄失職，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，郁郁寡歡，而情志變化引起能大腦皮層功能的改變，進(jìn)而使肝的病理狀態(tài)都表現(xiàn)出了不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂[9]。陳芝蕓等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肝郁氣滯證大鼠結(jié)腸組織中胃腸激素如神經(jīng)肽Y、血漿生長(zhǎng)抑素及血管活性腸肽含量明顯增高，胃腸激素能夠?qū)ξ改c運(yùn)動(dòng)和感覺機(jī)制起到調(diào)節(jié)作用，提示肝氣疏泄失職，情志抑郁能通過胃腸激素影響胃腸運(yùn)動(dòng)和感覺。張惠云等[11]研究發(fā)現(xiàn)：肝氣郁證大鼠下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素、多巴胺及5-羥色胺（5-HT）水平顯著升高，而去甲腎上腺素水平顯著降低。下丘腦是自主神經(jīng)系統(tǒng)的整合中樞，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是參與情緒活動(dòng)、消化功能和疼痛機(jī)制的重要生化物質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)的變化反映了肝氣郁證大鼠自主神經(jīng)系統(tǒng)功能出現(xiàn)了紊亂。5-羥色胺（5-HT）是腦-腸軸聯(lián)系的關(guān)鍵遞質(zhì)，參與情緒調(diào)節(jié)，在胃腸運(yùn)動(dòng)和感覺調(diào)控中意義非凡。在情志方面，肝主疏泄，調(diào)暢情志，而情志變化能引起大腦皮層功能改變；在經(jīng)絡(luò)上，肝與大腦之間也存在聯(lián)系，《靈樞·經(jīng)脈》有記載“肝足厥陽之脈…狹腎。屬肝絡(luò)膽。上出額，與督脈會(huì)與顛”；《素問》也有記載“髓生肝”，說明肝與腦關(guān)系密切。綜上所述：情志變化通過對(duì)腦-腸軸上多種神經(jīng)遞質(zhì)（如BDNF-TrKB）、神經(jīng)肽、激素及免疫因子的調(diào)控，導(dǎo)致腦-腸軸功能紊亂，最終作用于神經(jīng)免疫及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，產(chǎn)生不同病理狀態(tài)，而情志不暢、肝失疏泄是引起腦-腸軸功能紊亂的中醫(yī)學(xué)主要病理機(jī)制。

3 中藥治療與實(shí)驗(yàn)前瞻

3.1 痛瀉要方全方治療中醫(yī)治療腹瀉型腸易激綜合征，采用經(jīng)典方劑痛瀉要方，全方由防風(fēng)、白芍、陳皮、白術(shù)四味中藥組成。痛瀉要方出自《景岳全書》，最早載于《丹溪心法·泄瀉》?！夺t(yī)方考》中即有“瀉責(zé)之脾，痛責(zé)之肝；肝責(zé)之實(shí)，脾責(zé)之虛，脾虛肝實(shí)，故令痛瀉”的記載，說明痛瀉要方是能夠緩解腹瀉、腹痛等不適癥狀，是治療肝郁脾虛型腹瀉的有效方劑。Bian等[12]研究表明痛瀉要方治療IBS-D的臨床療效確切，是該病的有效治療方劑，該研究被英國(guó)國(guó)家健康中心（National Health Service，NHS）收錄，以此作為中醫(yī)藥治療IBS-D的科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)代研究表明：痛瀉要方能夠降低5-HT含量，降低腸黏膜中P物質(zhì)含量，降低背角神經(jīng)元興奮性，從而提高內(nèi)張痛閾，降低內(nèi)臟高敏，緩解腹脹、腹瀉等不適癥狀，是緩解IBS-D的有效方劑[13]。

3.2 痛瀉要方拆方治療現(xiàn)為明確痛瀉要方緩解IBS-D的主要有效成分，將原方拆分為抑木組分（防風(fēng)、白芍）和培土組分（陳皮、白術(shù)）?；谇橹静粫?、肝失疏泄引起腦-腸軸功能紊亂，引發(fā)內(nèi)臟高敏，最終導(dǎo)致IBS-D發(fā)生的中醫(yī)機(jī)理，對(duì)抑木組分的兩味中藥進(jìn)行進(jìn)一步分析。防風(fēng)一味在《本草綱目》里即有記載“祛風(fēng)勝濕，引藥入脾，疏肝，解郁散火”的記載，現(xiàn)代藥理表明：防風(fēng)具有止痛、抗炎作用，并且能夠抑制超敏反應(yīng)[14]；白芍一味在《本草綱目》中即有“白芍藥益脾，能于土中瀉木”的記載；在《滇南本草》也有“瀉脾熱，止腹痛，止水瀉，收肝氣逆疼，調(diào)養(yǎng)心肝脾經(jīng)血，舒經(jīng)降氣，止肝氣疼痛”的記載，現(xiàn)代藥理表明：白芍具有抗抑郁、抗炎鎮(zhèn)痛的藥理作用[15～16]。以上兩味中藥能夠疏肝柔肝斂肝，引脾益脾養(yǎng)脾，而現(xiàn)代藥理表明兩味中藥能起到抗炎鎮(zhèn)痛、抑制超敏、調(diào)節(jié)情緒的作用，對(duì)治療IBD-D的不適癥狀療效確切。

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果黃德銓團(tuán)隊(duì)前期通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：（1）痛瀉要方抑木組分（防風(fēng)、白芍）能夠有效降低IBS-D小鼠的糞便含水量，能夠降低排糞量，抑木組分（防風(fēng)、白芍）緩解IBS-D小鼠有效率明顯大于培土組分（陳皮、白術(shù)），且小鼠腹瀉癥狀的改善與結(jié)腸感覺閾值的提高呈正相關(guān)性；（2）模型組大鼠內(nèi)臟敏感性明顯高于正常組大鼠，基因檢測(cè)結(jié)果顯示模型組大鼠結(jié)腸組織中BDNF和TrkB基因表達(dá)量均明顯高于正常組大鼠，由此可見，腦-腸軸中BDNF-TrkB信號(hào)通路的異常表達(dá)和調(diào)控導(dǎo)致IBS-D內(nèi)臟高敏機(jī)制形成；（3）與模型組比較，全方組和抑木組（白芍防風(fēng)）大鼠結(jié)腸組織中BDNFmRNA和TrkBmRNA表達(dá)值有差異，全方組和抑木組（白芍防風(fēng)）大鼠結(jié)腸組織中BDNFmRNA和TrkBmRNA表達(dá)值較模型組大鼠的表達(dá)值降低；而與正常組比較，全方組和抑木組（白芍防風(fēng)）大鼠結(jié)腸組織中BDNFmRNA和TrkBmRNA表達(dá)值無明顯差異；（4）藥物治療結(jié)束后，培土組（陳皮白術(shù)）大鼠結(jié)腸組織中BDNFmRNA表達(dá)量與模型組比較有降低的趨勢(shì)，但差異不明顯。由此推斷，痛瀉要方緩解IBS-D大鼠內(nèi)臟高敏的機(jī)制是通過調(diào)節(jié)大鼠內(nèi)源性BDNF和TrkB表達(dá)量，使BDNF-TrkB信號(hào)通路的表達(dá)和調(diào)控達(dá)到平衡，從而發(fā)揮藥物療效；痛瀉要方抑木組（白芍防風(fēng)）對(duì)IBS-D大鼠結(jié)腸組織中BDNFmRNA和TrkBmRNA表達(dá)量的調(diào)節(jié)作用接近于痛瀉要方全方，兩組間同一組織中同一基因表達(dá)量無明顯差異，而培土組（陳皮白術(shù)）大鼠組織中的基因表達(dá)量同模型組相近。由此推斷：痛瀉要方可改善模型組大鼠IBS-D的病理狀態(tài)，痛瀉要方中發(fā)揮生物學(xué)療效的主要成分是抑木組分（白芍防風(fēng)），BDNF-TrkB信號(hào)通路與IBS內(nèi)臟高敏密切相關(guān)，抑木組分（白芍防風(fēng)）極有可能通過BDNF-TrkB信號(hào)通路緩解IBS-D內(nèi)臟高敏，進(jìn)一步臨床研究仍在進(jìn)展中。

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R574.4

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.10.049

2016-08-26）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助（編號(hào)：81373644）

#通訊作者：黃德銓，E-mail：853858913@qq.com