CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效分析

張念華 陳高峰 李壽杰 高海利 武如通

（廣東省第二中醫(yī)院腫瘤科 廣州 510095）

●論著●

CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效分析

張念華 陳高峰 李壽杰 高海利 武如通

（廣東省第二中醫(yī)院腫瘤科 廣州 510095）

目的：評(píng)價(jià)CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值。方法：選取42例在我科接受化療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分為兩組，其中研究組21例，在化療的同時(shí)并植入125I放射性粒子治療，對(duì)照組21例，僅接受化療。對(duì)所有患者按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：研究組完全緩解2例、部分緩解16例、穩(wěn)定3例、進(jìn)展0例，對(duì)照組完全緩解0例、部分緩解11例、穩(wěn)定8例、進(jìn)展2例。研究組客觀反應(yīng)率為85.7%（18/21），對(duì)照組客觀反應(yīng)率為52.4%（11/21），研究組的客觀反應(yīng)率較對(duì)照組明顯升高（P=0.022）。治療過程中兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，大多不良反應(yīng)都是輕微、一過性的。兩組在Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)方面并無(wú)明顯差異。結(jié)論：CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移在提高臨床療效的同時(shí)，不良反應(yīng)并未增加。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移；化療；125I放射性粒子；近距離放射療法

結(jié)直腸癌是我國(guó)較常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增高。肝臟是晚期結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位[1～2]，結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)有15%～25%已發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，晚期患者有50%～70%出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移[3]。肝臟轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者生存率的主要因素，其治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)，手術(shù)治療是結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移最為有效的方法，但僅有10%～25%肝臟轉(zhuǎn)移患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)切除[4]。目前腫瘤微創(chuàng)治療在肝臟轉(zhuǎn)移的綜合治療中越來越重要。植入125I放射性粒子治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤具有可靠的局部療效，并且副反應(yīng)小，越來越多的被應(yīng)用到肝臟轉(zhuǎn)移瘤的治療中。本研究通過在CT引導(dǎo)下對(duì)結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者植入125I放射性粒子，分析其與化療聯(lián)合的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2005年12月～2011年3月在我院腫瘤科進(jìn)行治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，共42例患者，其中男25例，女17例；年齡32～78歲，中位年齡59歲。所有病例均經(jīng)病理確診為結(jié)直腸癌，有CT或MRI檢查證實(shí)為肝轉(zhuǎn)移患者，其中結(jié)腸癌27例、直腸癌15例。

1.2 儀器設(shè)備CT機(jī)為美國(guó)通用公司制造的螺旋CT（16排），在120 kV的條件下按5 mm厚度行薄層掃描。計(jì)算機(jī)立體定位系統(tǒng)（TPS系統(tǒng)）為北京飛天兆業(yè)生產(chǎn)的（型號(hào)HGGR23000）。125I放射性粒子由天津賽德公司生產(chǎn)，在術(shù)前必須進(jìn)行高溫滅菌、消毒。125I放射性粒子是鈦合金圓柱體，鈦合金壁厚0.05 mm，長(zhǎng)度4.5 mm，直徑約0.8 mm，圓柱體內(nèi)有銀柱吸附125I核素。單個(gè)粒子的活度在0.76～0.84 mCi之間。手術(shù)過程中采用18 G穿刺針，使用配套植入槍通過針道將粒子送至腫瘤局部。

1.3 植入125I放射性粒子的操作方法所有患者在治療前均進(jìn)行CT掃描明確全身腫瘤情況，將CT掃描結(jié)果輸入計(jì)算機(jī)立體定位系統(tǒng)（TPS），進(jìn)行125I放射性粒子植入治療計(jì)劃設(shè)計(jì)。運(yùn)用TPS系統(tǒng)勾畫出腫瘤病灶的輪廓，計(jì)算出所需粒子的數(shù)量，同時(shí)確定腫瘤周邊匹配劑量，由此確定穿刺針進(jìn)針點(diǎn)的位置及方向。125I放射性粒子植入一般按0.5～1.0 cm的間距進(jìn)針。完善術(shù)前常規(guī)檢查，無(wú)手術(shù)禁忌、簽署知情同意書后即可安排手術(shù)治療。術(shù)前兩小時(shí)常規(guī)禁食、禁水，術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心跳、呼吸、血氧、血壓等生命體征。參考術(shù)前增強(qiáng)CT掃描結(jié)果，進(jìn)行CT平掃確定肝臟轉(zhuǎn)移瘤的位置及大小，結(jié)合放射性粒子植入治療計(jì)劃，確定穿刺針的位置及方向，使穿刺針避開肋骨、血管、膽管。對(duì)穿刺針進(jìn)針點(diǎn)使用利多卡因進(jìn)行局麻。將18G粒子穿刺植入針沿局麻點(diǎn)穿刺進(jìn)針，反復(fù)進(jìn)行CT掃描，并根據(jù)掃描結(jié)果調(diào)整進(jìn)針方向及深度，最終插入至腫瘤病灶局部。CT掃描確定進(jìn)針位置滿意后，予以拔出針芯，針尾接粒子植入器，通過針道將125I放射性粒子送至腫瘤病灶。按放射性粒子植入治療計(jì)劃植入相應(yīng)數(shù)目的粒子，行CT平掃確定粒子布源滿意后，予以拔出穿刺針，消毒并包扎傷口，結(jié)束手術(shù)。

1.4 化療方案研究組在植入125I放射性粒子2天后給予FOLFOX方案化療，對(duì)照組給予FOLFOX方案化療。兩組患者均在接受2程FOLFOX方案化療后進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，對(duì)于臨床療效評(píng)價(jià)進(jìn)展的患者，更換為FOLFIRI方案化療。

1.5 患者療效評(píng)價(jià)植入125I放射性粒子術(shù)后2月（對(duì)照組2程化療后）行CT掃描，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比較治療前后肝臟轉(zhuǎn)移瘤的大小。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)分析由SPSS13.0軟件完成，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。通過繪制Kaplan-Meier生存曲線比較兩組生存差異，運(yùn)用log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析研究組21例結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者共植入125I粒子1 150顆，所有患者均完成放射性粒子植入治療計(jì)劃，每位患者125I粒子植入數(shù)目35～110顆，平均55顆。圖1所示為1例患者在接受粒子植入前后病灶情況，該病灶為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，在粒子植入前最大平面約為6 cm×5.5 cm×4.5 cm，根據(jù)治療計(jì)劃，共植入125I放射性粒子90粒，2月后復(fù)查CT，病灶幾乎完全消失，僅存125I粒子影。

圖1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前及術(shù)后情況。

兩組患者均順利完成治療計(jì)劃，所有患者均在植入125I放射性粒子術(shù)后2個(gè)月（對(duì)照組2程化療后）進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，行療效評(píng)價(jià)。42例患者中完全緩解2例、部分緩解27例、疾病穩(wěn)定11例、疾病進(jìn)展2例，其中研究組完全緩解2例、部分緩解16例、疾病穩(wěn)定3例、疾病進(jìn)展0例，對(duì)照組完全緩解0例、部分緩解11例、疾病穩(wěn)定8例、疾病進(jìn)展2例。研究組客觀反應(yīng)率為85.7%（18/21），對(duì)照組客觀反應(yīng)率為52.4%（11/21），研究組的客觀反應(yīng)率較對(duì)照組明顯升高，兩組之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）。

2.2 生存比較患者隨訪時(shí)間5～29個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月。全部患者1年和2年生存率分別為52.4%（22/42）和16.7%（7/42），研究組和對(duì)照組1年生存率分別為61.9%（13/21）和42.9%（9/21），2年生存率分別為23.8%（5/21）和9.5%（2/21）。研究組的1年和2年生存率均高于對(duì)照組，但兩組患者生存率之間的差別并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rank檢驗(yàn)，P=0.15）。見圖2。

圖2 兩組患者生存曲線比較（Log-Rank檢驗(yàn)，P=0.15）

2.3 患者不良反應(yīng)情況兩組患者主要不良反應(yīng)均表現(xiàn)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)。骨髓抑制有：白細(xì)胞降低、貧血、血小板降低等。經(jīng)藥物對(duì)癥處理和成分輸血后，大多數(shù)骨髓抑制可緩解。其他出現(xiàn)頻率較高的不良反應(yīng)有發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等。肝區(qū)疼痛的發(fā)生率研究組稍高于對(duì)照組，可能與植入125I放射性粒子過程中行肝臟穿刺導(dǎo)致的局部刺激有關(guān)。在植入125I放射性粒子后2～3 d，肝區(qū)疼痛明顯緩解。手術(shù)過程中有2例患者出現(xiàn)皮下出血，經(jīng)壓迫止血，出血停止后予以更換穿刺點(diǎn)，皮下出血未影響植入125I放射性粒子。術(shù)中、術(shù)后未出現(xiàn)膽汁瘺、腹膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

結(jié)直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在我國(guó)的發(fā)病率逐年增高，肝臟轉(zhuǎn)移是造成結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。結(jié)直腸癌患者超過50%會(huì)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，肝臟轉(zhuǎn)移的治療直接影響著患者的總體預(yù)后[5]。手術(shù)治療是結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移最為有效的方法，但僅有10%～25%肝臟轉(zhuǎn)移患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)切除，肝臟轉(zhuǎn)移無(wú)法手術(shù)切除的患者其5年生存率極低，低于5%[6]。對(duì)于不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者建議接受綜合診療。多學(xué)科綜合診療包括化療、靶向治療及局部微創(chuàng)治療。局部微創(chuàng)治療方法有：125I放射性粒子植入術(shù)、射頻消融術(shù)、化學(xué)消融術(shù)、肝臟放療、肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)等[7～8]。有些患者經(jīng)過綜合治療后，肝臟轉(zhuǎn)移瘤有可能被手術(shù)切除。

我科使用的粒子為125I放射性粒子。125I放射性同位素半衰期為59.6 d，可釋放出X射線和γ射線。植入腫瘤局部的125I粒子可持續(xù)釋放出X射線和γ射線，在6個(gè)月內(nèi)（大約3個(gè)半衰期）局部組織吸收劑量可高達(dá)160～180 Gy，有效殺滅癌細(xì)胞。125I放射性粒子的作用機(jī)制決定了局部組織吸收劑量明顯高于常規(guī)放療，對(duì)于常規(guī)放療不敏感腫瘤，如結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、軟組織肉瘤等，同樣具有較好的療效。125I粒子有效殺傷范圍為1.7 cm，隨著距離延長(zhǎng)，其放射活性明顯下降。粒子在釋放出放射線的過程中，對(duì)腫瘤周圍正常組織造成亞致死性損傷，這種損傷在一定范圍內(nèi)能夠修復(fù)，因此放射性粒子對(duì)周圍正常組織器官影響較小。

本研究通過對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子聯(lián)合化療治療，與單純化療相比，其近期療效明顯提高。通過術(shù)后2個(gè)月行CT掃描進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，接受放射性粒子植入術(shù)的21例患者中取得完全緩解2例、部分緩解16例，客觀反應(yīng)率為85.7%；而對(duì)照組21例患者中無(wú)完全緩解，僅有11例患者取得部分緩解，客觀反應(yīng)率為52.4%，兩者之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究組和對(duì)照組1年生存率分別為61.9%和42.9%，2年生存率分別為23.8%和9.5%，研究組較對(duì)照組具有生存優(yōu)勢(shì)，但Log-Rank檢驗(yàn)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15）。植入125I放射性粒子屬于局部治療手段，局部效果確切[9～10]。由于結(jié)直腸癌原發(fā)灶屬于空腔臟器病灶，不適合應(yīng)用放射性粒子植入術(shù)治療，我們只對(duì)其肝臟轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放射性粒子植入術(shù)，同時(shí)病人接受全身化療治療。但腫瘤作為一種全身性疾病，特別是在肝臟轉(zhuǎn)移發(fā)生后，常常合并全身其他部位潛在轉(zhuǎn)移，其全身性疾病的趨勢(shì)越來越明顯。在這種背景下，加強(qiáng)局部治療很難逆轉(zhuǎn)腫瘤全身性疾病的趨勢(shì)，故兩組患者在1年、2年生存率比較方面未見差異。

在不良反應(yīng)方面，植入125I放射性粒子并未帶來明顯的全身不良反應(yīng)，僅僅增加了局部的疼痛反應(yīng)，如肝區(qū)疼痛、穿刺口紅腫等。病人耐受性良好，患者并未出現(xiàn)因放射性粒子植入術(shù)導(dǎo)致的化療延遲或停止化療。CT引導(dǎo)下植入125I放射性粒子的優(yōu)勢(shì)在于腫瘤及其周圍器官顯示清楚，有效保證進(jìn)針位置和深度，能夠避開重要臟器和器官，術(shù)中并未出現(xiàn)膽瘺、胰瘺、大出血、腹膜炎等并發(fā)癥[11]。在TACE治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌伴門靜脈癌栓患者，共有20例門脈癌栓患者接受治療，有效率為75%，經(jīng)治療后明顯改善患者的生存質(zhì)量及生存期，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。放射性粒子聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌能夠明顯提高療效，延長(zhǎng)患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間，且安全性較好[13]。125I放射性粒子植入治療原發(fā)性肝癌療效確切，對(duì)于那些難治性、復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性肝癌，其不失是一種較好的選擇[14]。

植入125I放射性粒子治療晚期惡性腫瘤還處于探索階段，我們?cè)诮Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的研究發(fā)現(xiàn)，植入125I放射性粒子聯(lián)合化療能夠顯著縮小腫瘤。病人耐受性良好，患者并未出現(xiàn)因放射性粒子植入術(shù)導(dǎo)致的化療延遲或停止化療。結(jié)直腸癌作為一種全身性疾病，特別是在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生后，常常合并其他部位潛在的轉(zhuǎn)移，其全身性疾病的趨勢(shì)更加明顯，在這種情況下，單靠加強(qiáng)局部治療很難逆轉(zhuǎn)這種趨勢(shì)。植入125I放射性粒子作為一種局部治療手段，如何將其與腫瘤的全身治療相結(jié)合是今后研究的重點(diǎn)。

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Clinical Observation of CT Guided125I Implantation Combined with Chemotherapy in Treating Liver Metastasis of Colorectal Cancer

ZHANG Nian-hua,CHEN Gao-feng,SHI Qing-hua,LI Shou-jie,GAO Hai-li,WU Ru-tong

(The Department of Oncology,Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital,Guangzhou510095)

Objective:To evaluate the clinical value of CT guided125I implantation combined with chemotherapy in treating liver metastasis of colorectal cancer.Methods:42 cases of colorectal cancer with liver metastasis were received chemotherapy in our department,21 cases received chemotherapy combined with CT guided radioactive125I implantation(experimental group),21 cases received chemotherapy alone(control group).The effects were evaluated according to response evaluation criteria in solid tumors.Results: In the experimental group,complete response(CR)was 2,16 had partial response(PR),3 had stable disease(SD),and 0 had progressive disease(PD).While in the control group,CR was 0,11 had PR,8 had SD,and 2 had PD.The objective reaction rate in the experimental group was 85.7%(18/21),and was 52.4%(11/21)in the control group,the differences was higher group than that in the control group (P=0.022).During the follow-up periods,most toxicity were low-grade and transient,and clinically significant adverse event was not observed.TheⅢ～Ⅳtoxicities during treatments between the experimental group and control group were no difference.Conclusion:CT guided125I implantation combined with thermotherapy is more effective than chemotherapy alone in colorectal cancer patients with liver metastasis,and the adverse reactions were not increased.

Liver metastasis of colorectal cancer;Chemotherapy;125I radioactive particle;Brachytherapy

R730.55

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.10.001

2016-09-19）