小劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌的有效性和安全性研究

唐純麗　陳小波　謝佳星　羅為展　周承志

510120 廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸疾病研究所 呼吸疾病國家重點實驗室 國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心

?

小劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌的有效性和安全性研究

唐純麗陳小波謝佳星羅為展周承志

510120 廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸疾病研究所 呼吸疾病國家重點實驗室 國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心

【摘要】目的對比小劑量與常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療Ⅳ期表皮生長因子受體(EGFR)突變陰性肺腺癌的有效性和安全性。方法收集經(jīng)一線化學(xué)治療無效、接受貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療的90例Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者，其中觀察組60例患者應(yīng)用小劑量(5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療，對照組30例患者應(yīng)用常規(guī)劑量(7.5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療。對比2組患者的療效、中位無進展時間、總生存時間、癥狀改善及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組、對照組的客觀有效率分別為28%、27%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者的中位無進展時間、總生存時間、癥狀改善情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療過程中，觀察組新增呼吸困難、疲乏、血紅蛋白下降、出血及動脈栓塞發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)。結(jié)論小劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽的化學(xué)治療方案，可達到常規(guī)劑量相同療效，且能夠減輕患者不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】小劑量；常規(guī)劑量；貝伐珠單抗；培美曲賽；肺腺癌

Lung adenocarcinoma

肺癌為當今全球高發(fā)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及病死率均較高，且逐年上升[1]。肺腺癌屬于非小細胞肺癌(NSCLC)，其起源多數(shù)為支氣管等黏膜上皮[2]。目前，肺腺癌的治療主要包含手術(shù)切除、化學(xué)治療、放射治療以及靶向治療等方式，雖然手術(shù)方式療效最佳，但由于較多患者確診時已達晚期，喪失手術(shù)時機，僅能采用化學(xué)治療。當以傳統(tǒng)鉑類藥物作基礎(chǔ)的雙藥式一線化學(xué)治療逐漸進入平臺，患者發(fā)生表皮生長因子受體(EGFR)基因突變?yōu)殛幮詴r，通常選擇將分子靶向藥物與化學(xué)治療相聯(lián)合的二線治療。貝伐珠單抗是一種重組抗人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體，是首種證實與化學(xué)治療聯(lián)合可提高晚期NSCLC患者生存率的靶向治療藥物。目前貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療成為非鱗癌型NSCLC患者的標準一線治療方案。國外腫瘤治療指南推薦將化學(xué)治療聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期NSCLC的一線治療方案[3-4]。貝伐珠單抗常見的不良反應(yīng)有高血壓病、蛋白尿、呼吸困難、肺出血等[5]。常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽的二線方案對患者造成不良反應(yīng)較大。本研究觀察小劑量與常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療Ⅳ期肺腺癌的療效和不良反應(yīng)，探討小劑量貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療的有效性和安全性，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2011年1月至2013年12月在我院接受貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療的90例經(jīng)一線化學(xué)治療方案治療無效的EGFR突變陰性Ⅳ期肺腺癌患者。男64例，女26例。年齡20～89歲。納入標準：①符合WHO關(guān)于EGFR突變陰性肺腺癌的診斷標準者；②曾接受鉑類藥物化學(xué)治療與吉非替尼等藥物治療后病情進展或耐藥者；③經(jīng)CT、MRI或病理學(xué)證實Ⅳ期肺腺癌者；④年齡20歲以上者；⑤同意接受二線化學(xué)治療方案治療者[6]。排除標準：①拒絕進一步治療者；②有嚴重的心、肺基礎(chǔ)性疾病不能耐受化學(xué)治療者；③貝伐珠單抗或培美曲賽過敏者[7]。將使用小劑量(5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療的60例患者納入觀察組，男43例、女17例，年齡20～85歲、中位年齡63歲；使用常規(guī)劑量(7.5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療的30例患者納入對照組，男21例、女9例，年齡25～89歲、中位年齡62歲。2組患者的性別構(gòu)成、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，并征得患者或其監(jiān)護人知情同意。

二、研究方法

2組均聯(lián)合使用貝伐珠單抗(羅氏制藥)與培美曲賽(齊魯制藥)治療。其中觀察組使用的貝伐珠單抗劑量為5 mg/kg，培美曲賽400 mg/m2，于第1日給藥，每3～4周為1個周期，共治療6個周期；對照組使用的貝伐珠單抗劑量為7.5 mg/kg，培美曲賽400 mg/m2，于第1日給藥，每3～4周為1個周期，共治療6個周期。

三、 觀察指標

隨訪15個月，評價2組的療效，記錄2組患者的中位無進展時間(PFS)與總生存時間(OS)，觀察2組患者臨床癥狀改善(治療后癥狀消失)及不良反應(yīng)(治療后出現(xiàn)原有癥狀加重或新出現(xiàn)與用藥相關(guān)的不良反應(yīng))情況。

四、療效評價

根據(jù)WHO關(guān)于實體瘤的評價標準，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進展，將完全緩解與部分緩解的比例之和記為客觀有效率[8]。PFS與OS均從治療開始時計算。不良反應(yīng)的判定依據(jù)CTC 3.0版的毒性分級標準。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

一、觀察組與對照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的療效比較

隨訪15個月，觀察組的客觀有效率為28%，對照組為27%，2組客觀有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.028，P=0.868)。2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　觀察組與對照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的療效比較　例(%)

二、觀察組與對照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的預(yù)后比較

2組患者的PFS及OS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2　觀察組與對照組Ⅳ期EGFR

三、觀察組與對照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者臨床癥狀改善情況比較

治療后，觀察組患者的咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難改善情況與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表3。

表3　治療后觀察組與對照組Ⅳ期EGFR

注：aFisher確切概率法

四、觀察組與對照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，觀察組新增呼吸困難、疲乏、血紅蛋白下降、出血及動脈栓塞等比例低于對照組(P均<0.05)，見表4。

表4　治療后觀察組與對照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　例(%)

注：aFisher確切概率法

討論

肺癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的首位，其中NSCLC約占肺癌的80%以上，對無法手術(shù)的晚期NSCLC以鉑類聯(lián)合第3代新藥為基礎(chǔ)的化學(xué)治療療效已達平臺期，需尋找新的藥物和方法提高療效。分子靶向藥物的出現(xiàn)，使肺癌的治療取得重大進展，化學(xué)治療聯(lián)合靶向藥物治療成為目前研究的趨勢。新血管生成是腫瘤生長和進展的先決條件，惡性腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移都需要大量新生血管的形成。VEGF是重要的促血管生成因子。貝伐珠單抗是一種針對VEGF的單克隆抗體，通過抑制VEGF與其受體結(jié)合，使腫瘤新生血管退化、存活血管正?；耙种蒲茉偕瑥亩掷m(xù)抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。但目前常規(guī)劑量貝伐珠單抗治療不良反應(yīng)仍較多，其中蛋白尿等不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。多項研究表明，通過應(yīng)用相當于常規(guī)化學(xué)治療劑量1/10~1/5的小劑量化學(xué)治療方案進行治療，降低藥物對正常細胞傷害程度，進而減輕骨髓抑制以及腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，提高患者對化學(xué)治療的耐受性，便于長期給藥[9]。因此，制定出合理劑量的化學(xué)治療方案，對于治療Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者，并提高其臨床療效和安全性非常重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量與常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽方案治療Ⅳ期肺腺癌，患者客觀有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩者療效相當。多項研究表明，貝伐珠單抗的常見并發(fā)癥為高血壓病、出血、血栓栓塞、蛋白尿等[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量貝伐珠單抗在不影響療效的前提下，新增呼吸困難、疲乏、血紅蛋白下降、出血及動脈栓塞不良反應(yīng)較常規(guī)劑量減少，安全性更高。分析其原因可能為：①貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，其能夠?qū)EGF產(chǎn)生抑制。該藥通過對VEGF自身生物效應(yīng)進行阻斷，進而使腫瘤血管再生受到抑制，達到減緩腫瘤生長以及轉(zhuǎn)移的效果。多項報道顯示，將貝伐珠單抗和細胞毒性類藥物相聯(lián)合，能夠明顯提升二線化學(xué)治療療效，同時可以降低患者不良反應(yīng)[11]。②培美曲賽為一種新型具有較強抗腫瘤活性的細胞毒性藥品，其屬于多靶點式葉酸拮抗劑，對參與葉酸代謝的關(guān)鍵酶能產(chǎn)生抑制作用。其抗癌機制為通過對腫瘤細胞葉酸依賴類代謝進程進行破壞，進而對腫瘤細胞復(fù)制產(chǎn)生抑制，達到抑制腫瘤生長的目的。③常規(guī)劑量模式下，患者需于2次化學(xué)治療之間休息數(shù)周，待已受損的造血系統(tǒng)基本恢復(fù)至正常后再開始下一次治療。但與此同時，腫瘤細胞及腫瘤血管同樣會于間隔期間進行恢復(fù)，整體治療效果受到影響。伴隨人們對于腫瘤血管再生相關(guān)研究深入，靶向藥物對患者血管內(nèi)皮細胞施以持續(xù)性作用，進而對腫瘤再生血管產(chǎn)生抑制作用，既能防止其于間隔期間恢復(fù)，又能達到持續(xù)長久抑制腫瘤效果。此外，小劑量化學(xué)治療對于耐藥腫瘤同樣有效。當腫瘤發(fā)生突變對化學(xué)治療藥物產(chǎn)生耐藥性后，及時增加化學(xué)治療藥物劑量，也無法對腫瘤細胞產(chǎn)生顯著殺傷效果[12]。腫瘤自身內(nèi)皮細胞非常穩(wěn)定，通常不會發(fā)生突變，但對腫瘤細胞耐藥的藥物對內(nèi)皮細胞卻可能不是。所以如果靶向藥物對腫瘤血管內(nèi)皮具有長期抑制作用，同樣可以達到持續(xù)性控制腫瘤的效果。本研究顯示，2組患者的PFS及OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與劉靜等[13]報道一致。小劑量方案雖然無生存時間方面優(yōu)勢，但有研究發(fā)現(xiàn)其對東方人種肺腺癌療效較佳，具有較高獲益性[14-15]。

綜上所述，小劑量貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療對Ⅳ期肺腺癌患者具有較好的療效，較常規(guī)劑量相比可減輕部分不良反應(yīng)，安全性較好，值得臨床進一步研究。

參考文獻

[1]江冠銘,賈筠,陳鏡塘,吳依芬,譚欽全,盧志斌. 化學(xué)治療交替吉非替尼治療EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌的療效和安全性. 新醫(yī)學(xué)，2015，46(6)：391-394.

[2]周衛(wèi),趙梓彤,劉玲燕,詹啟敏,宋詠梅.AS1411對紫杉醇耐藥肺腺癌A549細胞凋亡的影響.中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(18):1422-1426.

[3]Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, Pao W, Aliff T, Brahmer J, Johnson DH, Laskin JL, Masters G, Milton D, Nordquist L, Pfister DG, Piantadosi S, Schiller JH,Smith R, Smith TJ, Strawn JR, Trent D, Giaccone G; American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol,2009,27(36):6251-6266.

[4]D’Addario G, Felip E; ESMO Guidelines Working Group.Non-small-cell lung cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol,2009,20(Suppl 4):68-70.

[5]Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, Lilenbaum R, Johnson DH.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.N Engl J Med,2006,355(24):2542-2550.

[6]廖洪映,蔡松旺,李昀,張健,黃邵洪,陳惠國,吳偉彬,李小軍.轉(zhuǎn)染微小RNA-126對肺腺癌A549細胞增殖的影響.中華實驗外科雜志,2014,31(2):341-343.

[7]Kurishima K, Ohara G, Kagohashi K, Takayashiki N, Tamura T, Shiozawa T, Miyazaki K, Kawaguchi M, Satoh H, Hizawa N.Ossification and increased bone mineral density with zoledronic acid in a patient with lung adenocarcinoma: a case report.Exp Ther Med,2014,8(4):1267-1270.

[8]Man Y, Cao J, Jin S, Xu G, Pan B, Shang L, Che D, Yu Q, Yu Y.Newly identified biomarkers for detecting circulating tumor cells in lung adenocarcinoma.Tohoku J Exp Med,2014,234(1):29-40.

[9]Han HS, Son SM, Yun J, Jo YN, Lee OJ.MicroRNA-29a suppresses the growth, migration, and invasion of lung adenocarcinoma cells by targetingcarcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6.FEBS Lett,2014,588(20):3744-3750.

[10]陳筱玲.貝伐珠單抗在非小細胞肺癌中應(yīng)用的研究現(xiàn)狀.中國腫瘤臨床, 2011, 38(12): 747-750.

[11]朱眉,張潔,黃紅霞,王萌萌,李潤花,姚麗鴿,孔天東.培美曲塞分別聯(lián)合奈達鉑或者順鉑在晚期肺腺癌的臨床觀察. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(1):1423-1426.

[12]Hu H, Pan Y, Li Y, Wang L, Wang R, Zhang Y, Li H, Ye T, Zhang Y, Luo X, Shao L, Sun Z, Cai D, Xu J, Lu Q, Deng Y, Shen L, Ji H, Sun Y,Chen H.Oncogenic mutations are associated with histological subtypes but do not have an independent prognostic value in lung adenocarcinoma.Onco Targets Ther,2014,13(7):1423-1437.

[13]劉靜,唐益庭,周俊東,張舒羽,曹晗,吳錦昌,羅居?xùn)|,陳光烈,曹建平.蛋白酶體抑制劑MG132聯(lián)合X射線對人肺腺癌細胞生長遷移和周期的影響及作用機制.中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志,2014,34(1):8-12.

[14]de Souza LR, Muehlmann LA, Dos Santos MS, Ganassin R, Simón-Vázquez R, Joanitti GA, Mosiniewicz-Szablewska E, Suchocki P, Morais PC, González-Fernández, Azevedo RB, Báo SN.PVM/MA-shelled selol nanocapsules promote cell cycle arrest in A549 lung adenocarcinoma cells.J Nanobiotechnology,2014,12(1):32.

[15]閻呂軍,徐燕梅,孫建國.索拉菲尼三線治療酪氨酸激酶抑制劑耐藥的晚期肺腺癌1例.重慶醫(yī)學(xué),2013,42(36):4484-4485.

(本文編輯：林燕薇)

Efficacy and safety of low dose of bevacizumab in combination with pemetrexed in the treatment of EGFR-mutant negative stage Ⅳ lung adenocarcinoma

TangChunli,ChenXiaobo，XieJiaxing,LuoWeizhan，ZhouChengzhi.

TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease，StateKeyLaboratoryofRespiratoryDisease，NationalClincalReseachCenterforRespiratoryDisease,Guangzhou510120,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate and compare the efficacy and safety between small- and conventional-dose of bevacizumab combined with pemetrexed in the treatment of epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant negative stage Ⅳ lung adenocarcinoma. MethodsNinety patients diagnosed with EGFR-mutant negative stage Ⅳ lung adenocarcinoma who didn’t respond to the first-line therapy and then received the combined use of bevacizumab and pemetrexed were assigned into the small- (5 mg/kg; n=60) and conventional-dose (7.5 mg/kg; n=30) groups. Clinical efficacy, median progression-free time, overall survival, alleviation of clinical symptoms and adverse events were statistically compared between two groups. ResultsObjective efficacious rate did not significantly differ between the small- (28%) and conventional-dose (27%) groups (P>0.05). Median progression-free time, overall survival and alleviation of clinical symptoms did not significantly differ between two groups (all P>0.05). In the small-dose group, the incidence of dyspnea, fatigue, hemoglobin decline, hemorrhage and arterial embolization was considerably lower compared with that in the conventional-dose group (all P<0.05). ConclusionLow dose of bevacizumab in combination with pemetrexed can achieve the same clinical efficacy to the conventional-dose regimen and reduce adverse reaction.

【Key words】Low dose; Conventional dose; Bevacizumab; Pemetrexed;

(收稿日期：2015-10-22)

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.010

·臨床研究論著·