基于“效-毒”相關(guān)的Q-marker合理辨識與科學(xué)控制＊

孫 蓉，李曉宇，王 亮，徐 男，呂莉莉

（山東省中醫(yī)藥研究院 濟南 250014）

基于“效-毒”相關(guān)的Q-marker合理辨識與科學(xué)控制＊

孫 蓉＊＊，李曉宇，王 亮，徐 男，呂莉莉

（山東省中醫(yī)藥研究院 濟南 250014）

有效性、安全性和可控性是藥品的三大基本屬性且相互聯(lián)系與依托。中藥“效-毒”二重性不僅是中藥藥性的有機組成部分，屬于中藥的根本屬性；而且因其“多成分、多效應(yīng)、多靶點、配伍應(yīng)用、長期用藥”等中醫(yī)藥特點，導(dǎo)致中藥的可控性極端復(fù)雜，單一或多個化學(xué)成分檢測無論是從質(zhì)量專屬性、活性與功效關(guān)聯(lián)度還是毒性與安全性控制等方面都難以保證中藥的質(zhì)量，再加上基原、產(chǎn)地、采收、貯藏、提取等中藥固有因素和炮制與配伍應(yīng)用等中醫(yī)習(xí)慣用法等方面的影響，致使中藥質(zhì)量控制也因此成為制約中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化和中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵因素和技術(shù)瓶頸。根據(jù)劉昌孝院士提出的中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的概念，本研究選擇有毒中藥吳茱萸為模式藥物，開展基于“效-毒”關(guān)聯(lián)評價的Q-marker合理辨識與科學(xué)控制研究，為臨床合理、安全用藥提供質(zhì)量控制保證。

“效-毒”相關(guān) 質(zhì)量標(biāo)志物 合理辨識 科學(xué)控制

中藥“毒”的記載最早源于《內(nèi)經(jīng)》，認為“藥即為毒”，藥之毒即中藥之效?！端貑枴乎蝉氛摗分姓J為，“當(dāng)今之世，必齊毒藥攻其中”，中藥毒性有“廣義”和“狹義”之分，廣義毒，一是指藥物的偏性，中醫(yī)利用中藥的偏性祛除病邪；二是指藥物作用的強弱，既指藥物作用大小，又指藥物毒性強弱；狹義毒是指藥物的毒副作用和毒性反應(yīng)[1]。后世醫(yī)宗多論之，“藥”“毒”相通的論點，在藥性理論的發(fā)展中有著較深的影響。而近現(xiàn)代藥性理論的著述中所謂之“毒”，則是專指藥物對人體的毒害作用的，毒藥即指對人體產(chǎn)生毒害作用的藥物?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，有毒中藥的藥效物質(zhì)可能同時也是毒性物質(zhì)，因此，中藥具有“效-毒”二重性的特征[2]。中藥藥性理論是以功效為核心、以物質(zhì)為基礎(chǔ)，四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒無毒等要素相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜理論[3]，因此，中藥“效-毒”二重性也是中藥藥性的有機組成部分，屬于中藥的基本屬性。

中藥因“多成分、多效應(yīng)、多靶點、配伍應(yīng)用、長期用藥”等特點導(dǎo)致中藥的可控性極其復(fù)雜，目前的單一或多個化學(xué)成分檢測，無論是從質(zhì)量專屬性、活性與功效關(guān)聯(lián)度，還是毒性與安全性控制等方面都難以保證中藥質(zhì)量，再加上基原、產(chǎn)地、采收、貯藏、提取等中藥固有因素和炮制與配伍應(yīng)用等中醫(yī)習(xí)慣用法等方面的影響，致使中藥質(zhì)量控制成為制約中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化和中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵因素和技術(shù)瓶頸。

安全、有效、質(zhì)量可控是藥物的三個基本要素，為解決中醫(yī)藥固有特點和目前存在問題帶來的質(zhì)量控制難題，劉昌孝院士提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的新概念，為中藥的質(zhì)量控制指明了方向[4]。結(jié)合中醫(yī)藥理論和中藥臨床使用特點，我們認為中藥Q-marker應(yīng)從功效和毒性兩個方面同時入手，建立基于“效-毒”關(guān)聯(lián)評價的質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）為核心的質(zhì)量評價體系。

1 基于效-毒關(guān)聯(lián)評價的Q-marker 概念提出

1.1 影響中藥質(zhì)量的因素

中藥質(zhì)量差異大，不合格率高是中藥實際存在的普遍問題，進而會嚴重影響中藥的臨床療效，不利于中醫(yī)藥的進一步發(fā)展。影響中藥質(zhì)量的因素多樣，貫穿其生產(chǎn)加工、流通和使用三個環(huán)節(jié)，主要影響因素詳見圖1。生產(chǎn)加工階段包括藥材基源不同導(dǎo)致混偽品存在，藥材道地性、種質(zhì)、生長、土壤重金屬、農(nóng)藥殘留，經(jīng)濟杠桿下為追求利潤最大化導(dǎo)致的藥材采收時間不當(dāng)，加工工藝不合理，炮制不當(dāng)?shù)扔绊懸蛩?；流通階段包括貯藏環(huán)境，運輸條件等影響因素；使用階段包括提取工藝不當(dāng)，配伍使用不當(dāng)和臨床湯劑煎煮不當(dāng)?shù)扔绊懸蛩?。因此，必須要從根源抓起，加強中藥材、中藥生產(chǎn)加工、流通及使用追溯體系建設(shè)，才能切實提高中藥質(zhì)量。

1.2 中藥質(zhì)量控制現(xiàn)狀

中藥成分復(fù)雜，如何有效控制中藥的質(zhì)量是當(dāng)前中醫(yī)藥面臨的關(guān)鍵問題之一。目前的中藥質(zhì)量控制研究采用了多種先進技術(shù)，如HPLC-MS、GCMS、指紋圖譜技術(shù)、代謝組學(xué)等組學(xué)技術(shù)、生物學(xué)技術(shù)等，對中藥的有效成分或有效成分群進行了深入研究，但是功效-質(zhì)量相關(guān)研究較少，與中藥實際的臨床使用特點和水平脫節(jié)，難以真實反映中藥的質(zhì)量?，F(xiàn)行的中藥質(zhì)量控制采用的方法多為控制中藥中一種或幾種指標(biāo)成分的量，以此來評價中藥的優(yōu)劣，進而實現(xiàn)中藥的質(zhì)量可控。但這種控制方法具有明顯的缺陷：一是選擇的指標(biāo)成分是否是藥效成分，能否反映藥材的總體功效并不明確，具有明顯的局限性；二是《中國藥典》2015年版中，存在僅控制特征成分及不同中藥控制相同特征成分的現(xiàn)象，這些中藥功效不同，僅把特征成分當(dāng)作指標(biāo)成分的質(zhì)量控制方法并不合理；三是少量指標(biāo)成分不能反映中藥多成分、多效應(yīng)、多靶點的作用特點。因此，現(xiàn)行的中藥質(zhì)量評價方法并不能全面評價中藥的內(nèi)在質(zhì)量，中藥內(nèi)在的質(zhì)量均一性、有效性、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性無從保證，見圖2。

1.3 中藥質(zhì)量控制體系科學(xué)構(gòu)建意義

2015年以來，國務(wù)院及多個部門頒布了《中藥材保護和發(fā)展規(guī)劃（2015－2020年）》、《關(guān)于促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》，均提出完善質(zhì)量標(biāo)準體系建設(shè)，健全以《中華人民共和國藥典》為核心的國家藥品標(biāo)準體系，完善中藥、民族藥的藥材及藥品生產(chǎn)技術(shù)規(guī)范和質(zhì)量控制標(biāo)準，加強中藥材、中藥生產(chǎn)、流通及使用追溯體系建設(shè)，提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量和安全水平，增強中藥國際標(biāo)準制定話語權(quán)的精神和要求。劉昌孝院士提出的中藥質(zhì)量標(biāo)志物概念不僅對控制中藥質(zhì)量、保證療效和藥品安全起到了促進作用，而且有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系。中藥多成分致使中藥材、飲片、提取物、成藥質(zhì)量控制的藥效成分指認困難；因此，從功效角度確認中藥Q-marker，可提高中藥質(zhì)量控制標(biāo)準的科學(xué)性、合理性和可操作性，也可強化標(biāo)準的權(quán)威性和嚴肅性，見圖3。

1.4 基于效-毒關(guān)聯(lián)評價的Q-marker 概念

中藥Q-marker是存在于中藥材或飲片、煎劑、提取物、中成藥中固有的或加工制備過程中形成的與中藥的功效、毒性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)（群），可作為反映中藥質(zhì)量標(biāo)示性物質(zhì)進行質(zhì)量控制。

圖1 中藥質(zhì)量影響因素

圖2 中藥質(zhì)量控制現(xiàn)狀

圖3 中藥質(zhì)量控制體系的構(gòu)建

中藥藥性即四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒無毒等中藥性能是中藥效毒物質(zhì)的性能表現(xiàn)；功效是中藥藥性的功能表達，中藥毒性無論其廣義內(nèi)涵還是狹義含義都與中藥功效表達和證候背景密不可分。對于無毒中藥，可建立功效背景下的Q-maker；對于有毒中藥，若毒性成分不是功效成分，則應(yīng)分別同時建立功效和毒性背景下的Q-marker；若毒性成分是功效成分，則除應(yīng)建立功效和毒性背景下的Q-marker以外，還應(yīng)考慮含量限度和“效-毒”平衡問題。因此，中藥Q-marker應(yīng)在“效-毒”關(guān)聯(lián)評價的基礎(chǔ)上科學(xué)構(gòu)建。

2 基于“效-毒”關(guān)聯(lián)評價的Q-marker 研究思路

2.1 中藥質(zhì)量的核心內(nèi)涵

中藥材大多來源于自然界的植物或動物，不僅與自然界存在千絲萬縷的聯(lián)系，而且遵循生物遺傳和變異規(guī)律，在其個體發(fā)育過程中形成的化學(xué)物質(zhì)群，都應(yīng)該是中藥質(zhì)量控制的基本內(nèi)容；同時中藥材經(jīng)過采收加工、炮制配伍、提取純化、制劑等過程和體內(nèi)藥物傳輸后完成物質(zhì)基礎(chǔ)并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)、達到防病治病的目的[5]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為，中藥治病的內(nèi)在根據(jù)是藥性即所具有的四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、有毒無毒等基本特征[6]。中藥藥性是藥材整體化學(xué)成分總體屬性和生物效應(yīng)的綜合體現(xiàn)，即系統(tǒng)論中的“整體取性”，而絕非單一化學(xué)成分的單獨作用，任何單一成分不能代替原藥材的藥性，并且，整體不是各部分簡單相加之和。因此，中藥質(zhì)量的核心內(nèi)涵必須是對中藥藥性物質(zhì)基礎(chǔ)的種類、含量的定性和定量控制，這不僅是中藥傳統(tǒng)功效和毒性表征的內(nèi)在控制因素也是其外在表現(xiàn)形式的基本保證，中藥質(zhì)控形式必須是一種綜合、系統(tǒng)、有效、可控的反映中藥臨床功效和安全可控的完整技術(shù)體系，見圖4。

2.2 中藥質(zhì)量的過程控制

中藥的基源、產(chǎn)地、采收、炮制等固有因素和臨床使用過程中的配伍、給藥方法等[7]慣用模式都是影響中藥質(zhì)量的重要因素，中藥質(zhì)量控制核心是在精準把握中藥藥性特點、控制其顯性表征的化學(xué)物質(zhì)，即藥性物質(zhì)基礎(chǔ)含量、種類的基礎(chǔ)上，在飲片、提取物、中成藥及標(biāo)準湯劑里經(jīng)過病證背景下的功效-毒性相關(guān)分析，提出可在特定病證背景下的中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）；這樣才能確保Q-marker是體現(xiàn)中藥材、飲片、單方或復(fù)方制劑質(zhì)量的化學(xué)物質(zhì)，具有一定的溯源性，藥材或飲片或提取物Q-marker 基礎(chǔ)上通過質(zhì)量研究確定制劑的中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）群，同時這個制劑Q-marker 群應(yīng)該是一個反映方劑君、臣、佐、使的化學(xué)物質(zhì)組合。

本項目組在前期973課題有毒中藥研究過程中，通過進行藥性物質(zhì)基礎(chǔ)研究，在系統(tǒng)研究炮制加工、煎煮時間、炮制配伍對效毒物質(zhì)影響的基礎(chǔ)上，對傳統(tǒng)藥性理論之熱性寒性進行評估和預(yù)測，建立描述活性物質(zhì)與毒、效綜合效應(yīng)之間相互關(guān)系的數(shù)學(xué)模型；再通過虛擬篩選發(fā)現(xiàn)具有潛在效毒成分，并在證候背景下，運用體內(nèi)外實驗技術(shù)，進行了不同水平上的藥效學(xué)和毒理學(xué)驗證研究，并通過不同狀態(tài)下的物質(zhì)基礎(chǔ)辨識，最終確定中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）。

3 功效—證候—毒性關(guān)聯(lián)背景下的Q-marker確認與確保療效與安全性

中藥質(zhì)量控制目前主要集中在有效性控制上，常以中藥中一種或者幾種有效成分或特征性成分的量作為該中藥材或中成藥的質(zhì)量標(biāo)準。近年來，中藥及其制劑藥害事件及不良反應(yīng)報道日漸增多，中藥毒副作用的爭議直接影響了中藥及其制劑的應(yīng)用和中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展，并形成了成分有毒即藥材有毒，藥材有毒即復(fù)方和制劑有毒的錯誤認識。中藥“效-毒”二重性是中藥作用的基本特性，中藥毒性是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，在辨證用藥過程中，在功效的臨床表征過程中被發(fā)現(xiàn)和認識的；中藥的毒性與功效和證候密切相關(guān)，中藥毒性應(yīng)當(dāng)放在功效（適應(yīng)癥）和中醫(yī)的

“證候”中間進行綜合評價和科學(xué)認知，為此，我們提出“功效-證候-毒性”關(guān)聯(lián)背景下的Q-marker確認，以確保臨床用藥的療效與安全性的學(xué)術(shù)思路，見圖5。

3.1 功效—證候—毒性關(guān)聯(lián)背景下的Q-marker確認的必要性

中醫(yī)的“證候”是指疾病在演變過程中各種病理因素在體質(zhì)、自然環(huán)境、社會心理等因素和多種矛盾綜合作用于機體的整體反應(yīng)，是診察和思辨所得，為辨證論治提供依據(jù)，中藥應(yīng)在 “辨證論治”等中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下使用[8]。以往研究多以“功效-毒性”關(guān)聯(lián)的研究模式進行中藥質(zhì)量標(biāo)準研究，“功效-毒性”物質(zhì)基礎(chǔ)確認等，忽略了中藥“功效”和“毒性”的表達與“證候”的關(guān)系。本實驗室前期研究顯示：吳茱萸揮發(fā)油對正常小鼠LD50值為2.70 mL·kg-1·d-1，吳茱萸全組分、醇提組分和水提組分對正常小鼠的MTD分別為15.6 g·kg-1·d-1、70.6 g·kg-1·d-1和80.0 g·kg-1·d-1[9]；吳茱萸揮發(fā)油對胃寒證小鼠的LD50值為2.75 mL·kg-1·d-1，吳茱萸水提組分對胃寒證小鼠MTD為160.0 g·kg-1·d-1[10]；亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：大黃提取物對CCl4誘導(dǎo)肝損傷大鼠有顯著的肝保護作用，而對健康大鼠具有明顯的肝臟毒性[11]。因此，對證使用（有毒）中藥，可以使毒性得到有效控制。

圖4 中藥材質(zhì)量的核心內(nèi)涵

圖5 中藥“功效-證候-毒性”關(guān)聯(lián)背景下的Q-marker確認

3.2 “功效-證候-毒性”關(guān)聯(lián)背景下的Q-marker確認的方法研究

適宜于效毒關(guān)聯(lián)評價的證候動物模型建立和中醫(yī)“證候”客觀化、科學(xué)化是影響中藥“功效-證候-毒性”關(guān)聯(lián)背景下的Q-marker深入研究的一個前提。隨著系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的進步及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，利用組學(xué)數(shù)據(jù)，可發(fā)現(xiàn)特定疾病中不同證候的系統(tǒng)生物學(xué)特征及生物學(xué)效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，而利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)和方法有助于闡明特定證候的藥理學(xué)特征[12]。此外，表型組學(xué)的提出為中醫(yī)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供了新的視角[13]，為證候在動物身上模擬提供了生物學(xué)標(biāo)志。既往我們以整體的病證結(jié)合動物模型為主，通過藥效學(xué)指標(biāo)評價，證候指標(biāo)評價及生物學(xué)標(biāo)志物的研究，開展基于中藥Q-marker確認的藥理學(xué)評價體系研究；基于中藥Q-marker確認的“效-毒”相關(guān)性分析；基于中藥Q-marker確認的物質(zhì)基礎(chǔ)研究。在系統(tǒng)藥理學(xué)基礎(chǔ)上，運用系統(tǒng)生物學(xué)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法和技術(shù)，綜合分析中藥“多組分、多靶點、多途徑”特征所產(chǎn)生的“效-毒”靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)。中藥的“效-毒”物質(zhì)基礎(chǔ)可對“效-毒”網(wǎng)絡(luò)中重合性的生物效應(yīng)靶點進行調(diào)控，從而實現(xiàn)中藥“效-毒”靶點網(wǎng)絡(luò)與“效-毒”物質(zhì)基礎(chǔ)的分子對接。

4 以吳茱萸為例研究基于“效-毒”關(guān)聯(lián)評價的Q-marker

吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸干燥的近成熟果實，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，具有散寒、止痛、降逆、助陽、止瀉的功效。吳茱萸炮制后對吳茱萸堿、吳茱萸次堿、吳茱萸內(nèi)酯含量均下降但不明顯，但對檸檬苦素含量影響較大， 提示檸檬苦素可能是毒性物質(zhì)基礎(chǔ)[14,15]。吳茱萸炮制后揮發(fā)油含量降低了13.33%，LD50值升高了19.15%，揭示毒性的降低與揮發(fā)油組分及含量的變化具有一定的關(guān)系[16]。

圖6 功效-證候-毒性關(guān)聯(lián)背景下的Q-marker確認方法

我們前期通過HPLC、GC及質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，對吳茱萸進行了全息成分表征，通過全息成分與功效、毒性研究數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析，分別初步確定為功效Q-marker和毒性Q-marker，為后續(xù)證候背景下的效毒驗證提供化學(xué)物質(zhì)背景信息。

5 吳茱萸“功效-證候-毒性”相關(guān)的Q-marker的發(fā)現(xiàn)及確定

5.1 實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)

利用胃寒證小鼠模型，采用經(jīng)典的小鼠熱板法，灌胃不同劑量吳茱萸揮發(fā)油和水提物，觀察吳茱萸揮發(fā)油和水提物鎮(zhèn)痛及伴隨毒副作用，為闡明其“功效-證候-毒性”相關(guān)性提供實驗依據(jù)。檢測血清 ALT、AST、PGE2、NO、NOS、MDA、SOD、GSH、GSH-Px、BUN、CR及肝臟 ALT、AST；并通過相關(guān)的毒性反應(yīng)積分表，記錄小鼠的伴隨毒性癥狀。吳茱萸揮發(fā)油和水提物均在藥后 30 min 有明顯的鎮(zhèn)痛作用，60 min 達到峰效應(yīng)，呈現(xiàn)一定的“量-效”和“時-效”關(guān)系，血中和肝內(nèi) ALT 和 AST 水平升高，血中 PGE2、MDA、NO、NOS 水平的增高，SOD、GSH、GSH-Px 水平下降，BUN、CR 水平無明顯變化，肝體比值增加，腎體比值無明顯變化。吳茱萸揮發(fā)油和水提物發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的機制與抑制疼痛介質(zhì)釋放、過氧化損傷及 NO 損傷有關(guān)； 在發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果的同時還會伴隨著對肝臟產(chǎn)生一定的毒性，毒性機制主要為氧化損傷，呈現(xiàn)與肝毒性損傷相并行的“量-時-毒”關(guān)系[17,18]。

5.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

生物堿是吳茱萸的主要化學(xué)和生物活性成分，其中吳茱萸堿、吳茱萸次堿、去氫吳茱萸堿是其主要活性成分。使用ChemBio Office 2012軟件繪制吳茱萸堿、吳茱萸次堿、去氫吳茱萸堿和β-蒎烯4個代表性化合物的三維立體結(jié)構(gòu)圖，將四個化合物三維立體結(jié)構(gòu)投入反向分子對接網(wǎng)站Pharm Mapper，進行藥物分子的靶點預(yù)測，將篩選得到的靶點通過KEGG數(shù)據(jù)庫及文獻查閱得到相應(yīng)的通路，分析通路找到和鎮(zhèn)痛、抗炎和氧化損傷相關(guān)的通路，經(jīng)Cytoscape 2.6軟件處理，4個代表性化合物的“效-毒”相關(guān)靶點通路預(yù)測，得到與吳茱萸鎮(zhèn)痛和肝毒性作用同時相關(guān)32個靶點及5條通路，體現(xiàn)了吳茱萸質(zhì)量標(biāo)志物對“效-毒”網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的“多組分、多靶點、多途徑”的作用機制（表1）。

圖7 中藥吳茱萸基于“效-毒”關(guān)聯(lián)評價的Q-marker研究

表1 吳茱萸“效-毒”網(wǎng)絡(luò)交集通路分析

6 總結(jié)與展望

中藥質(zhì)量評價和控制是保證中藥臨床有效性和安全性的重要前提，也一直是中醫(yī)藥研究的難點和熱點，更是制約中藥現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵科學(xué)問題之一?，F(xiàn)行的質(zhì)控格局單一，難以與功效對應(yīng)，評價模式不能在真正意義上控制中藥質(zhì)量。中藥質(zhì)控需要一種綜合、系統(tǒng)、有效、可控的標(biāo)準去體現(xiàn)中藥質(zhì)量及臨床功效。

中藥藥性是中藥效毒物質(zhì)的性能表現(xiàn)，中藥功效是中藥藥性的功能表達，中藥毒性無論其廣義毒還是狹義毒都與中藥功效表達和證候背景密不可分。因此，中藥Q-marker應(yīng)從功效和毒性兩個方面同時入手，建立基于“效-毒”關(guān)聯(lián)評價的質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）為核心的質(zhì)量評價體系，既能體現(xiàn)中藥質(zhì)量核心內(nèi)涵，又能實現(xiàn)中藥過程控制，功效—證候—毒性關(guān)聯(lián)背景下確認的Q-marker才能確保中藥的療效與使用安全性。

繆希雍謂：“物有味必有其氣，有氣斯有性?！辈粌H強調(diào)藥性由“氣”和“味”組成，二者密不可分；又各有偏重，“味”多反映其物質(zhì)屬性，“性”則偏重其功能屬性，兩者是“體”與“用”的關(guān)系，“體用一體，各有偏重”；中藥成分復(fù)雜即決定了中藥性味的多元性特征，且存在密切聯(lián)系。隨著系統(tǒng)化學(xué)分離、HPLC-MS、波譜結(jié)構(gòu)確證等技術(shù)方法的發(fā)展，藥性研究及物質(zhì)基礎(chǔ)效毒表征必將實現(xiàn)在物質(zhì)屬性與功能屬性層面上的高度統(tǒng)一，再通過分子對接等技術(shù)從分子水平闡釋藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)及其表達“效-毒”的原理。因此，中藥藥性理論不僅是中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的重要組成部分和具有指導(dǎo)臨床實踐的作用，而且證候背景下的功效-毒性關(guān)聯(lián)評價的中藥藥性物質(zhì)基礎(chǔ)研究才是中藥質(zhì)量標(biāo)志物確認的前提，也是中藥質(zhì)量評價和控制的突破口。

1 郭蘭萍,張燕,朱壽東,等．中藥材規(guī)范化生產(chǎn)(GAP) 10年: 成果、問題與建議．中國中藥雜志, 2014, 39(7): 1143-1151.

2 徐穎,鐘戀,劉玉杰,等. 中藥飲片炮制規(guī)范化研究的思考．時珍國醫(yī)國藥, 2015, 26(2): 355-356．

3 劉昌孝,陳士林,肖小河,等．中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker):中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念. 中草藥, 2016, 47(9): 1443-1457.

4 李學(xué)林,張珊珊,劉瑞新. 試論制劑因素對中藥藥性的影響. 中醫(yī)研究, 2014, 24(12): 66-70.

5 張鐵軍. 中藥質(zhì)量認識與質(zhì)量評價. 中草藥, 2011, 42(1): 1-9.

6 郭世民,馬克堅. 中藥藥性與中藥方劑的標(biāo)準化是中醫(yī)藥標(biāo)準化發(fā)展的基礎(chǔ). 云南中醫(yī)中藥雜志, 2005, 26(6): 11-12.

7 李學(xué)林,張珊珊,劉瑞新. 試論制劑因素對中藥藥性的影響. 中醫(yī)研究, 2014, 24(12): 66-70.

8 周宜,陳鋼,夏麗娜,等. 從《內(nèi)經(jīng)》“有故無殞”思想看中藥毒性研究.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 13(5): 342-343.

9 黃偉, 趙燕, 孫蓉. 吳茱萸不同組分對小鼠急性毒性試驗比較研究.中國藥物警戒, 2010, 7(3): 129-134.

10 孫蓉, 黃偉, 尹利順,等. 吳茱萸不同組分對胃寒證小鼠急性毒性實驗比較研究. 中國藥物警戒, 2015, 12(1): 11-15.

11 Wang J B, Zhao H P, Zhao Y L, et al. Hepatotoxicity or hepatoprotection Pattern recognition for the paradoxi-cal effect of the Chinese herb Rheum palmatum L. intreating rat liver injury. PLoS One, 2011, 6(9): e24498.

12 譚勇,李健,呂誠,等.有毒中藥對證控毒科學(xué)內(nèi)涵的現(xiàn)代詮釋.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2013, 33(10): 1412-1415.

13 Gerlai R. Phenomics: fiction or the future. TrendsNeurosci, 2002, 25(10): 506-509.

14 張曉鳳,劉紅玉,譚鵬,等. 炮制對吳茱萸主要成分溶出的影響.解放軍藥學(xué)學(xué)報, 2012, 28(2): 133-135.

15 劉湘丹,蔡嘉洛,鄒君華,等. 吳茱萸及其炮制品中吳茱萸堿、吳茱萸次堿和檸檬苦素成分含量對比分析. 中醫(yī)藥導(dǎo)報, 2016, 22(3): 39-41.

16 張曉鳳,高南南,劉紅玉,等. 吳茱萸炮制前后揮發(fā)油成分及毒性的比較研究. 解放軍藥學(xué)學(xué)報, 2011, 27(3): 229-232.

17 李曉宇,孫蓉. 基于胃寒證模型的吳茱萸揮發(fā)油功效及伴隨毒副作用研究. 中國中藥雜志, 2015, 40(19): 3838-3844.

18 李曉宇,孫蓉. 基于胃寒證的吳茱萸水提物鎮(zhèn)痛及伴隨毒副作用機制.中國中藥雜志, 2015, 40(14): 2753-2759.

A Research on Reasonable Identification and Scientific Control of Quality marker (Q-marker) Based on Efficacy-Toxicity Correlation

Sun Rong, Li Xiaoyu, Wang Liang, Xu Nan, Lyu Lili
(Shandong Academy of Chinese Medicine, Jinan 250014, China)

Effectiveness, safety, and controllability are three basic properties of drugs and contact and rely on each other. The “efficacy-toxicity” dual character which is the basic attribute of traditional Chinese medicine(TCM) is not only an organic part of TCM medicinal properties, but makes TCM quality control become the key to the development of modernization and internationalization of TCM and its industry factors and technical bottleneck. Because of its "composition, effect, multiple targets, coordinating, long-term medication" and other characteristics in TCM, the controllability is extremely complicated. Single or multiple chemical composition test whether from the quality specificity, activity and efficacy or toxicity and safety control is difficult to guarantee the quality of TCM, combined with the inherent factors of TCM, such as the original, producing area, collecting, storage and extracting, and the influence of the usage of TCM and some other aspects, such as processing and coordinating. According to the Chinese traditional medicine quality markers (Q-marker) concept proposed by Liu Changxiao academician, we selected Evodia Fructus as a model drug, carried out the research on reasonable identification and scientific control of Q-marker based on efficacy-toxicity correlation, a reasonable guarantee for the quality control of clinical reasonable medication safety.

Efficacy-toxicity correlation, quality markers, reasonable identification, scientific control

10.11842/wst.2016.08.002

R917

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-08-19

修回日期：2016-08-20

＊ 科學(xué)技術(shù)部重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃“973計劃”項目（2009CB522802）：有毒中藥的毒性與功效、證候的關(guān)系基礎(chǔ)研究，負責(zé)人：孫蓉；科學(xué)技術(shù)部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2009ZX09502-015）：中藥復(fù)方藥理學(xué)研究與藥效評價關(guān)鍵技術(shù)，負責(zé)人：孫蓉；山東省科技廳自主創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化項目（2014ZZCX02104）：藥物安全性評價和適宜于抗腫瘤及缺血性腦血管疾病多靶點和復(fù)方新藥成藥性評價關(guān)鍵技術(shù)，負責(zé)人：孫蓉；山東省泰山學(xué)者工程專項經(jīng)費資助，特聘專家（ts 201511107）：孫蓉。

＊＊ 通訊作者：孫蓉，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥藥理毒理與合理用藥。