氧化應(yīng)激參與針刺調(diào)節(jié)抑郁癥的機理研究＊

楊利娟，李昱頡,曹 瑾，劉俊彤，趙江豪，牟秋杰，呂 威，景泉凱，李志剛＊＊，賽音朝克圖

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 北京 100029；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院 呼和浩特 010065）

氧化應(yīng)激參與針刺調(diào)節(jié)抑郁癥的機理研究＊

楊利娟1，李昱頡1,曹 瑾1，劉俊彤1，趙江豪1，牟秋杰1，呂 威1，景泉凱1，李志剛1＊＊，賽音朝克圖2＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 北京 100029；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院 呼和浩特 010065）

抑郁癥是指某種不愉快的心境和一定身體器官的功能紊亂，是一種精神病理態(tài)，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，迄今為止尚未完全明確。目前，一般認為其發(fā)病原因與環(huán)境、遺傳、社會壓力及個人心理等有關(guān)。近年來研究氧化應(yīng)激和抑郁癥的關(guān)系逐漸增多，表明氧化應(yīng)激可能是精神類疾病的發(fā)病機制之一，自由基產(chǎn)生增多、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要原因。大量研究顯示，抑郁癥患者腦中SOD的活性降低，NO、MDA含量較正常對照組的明顯增高。針刺作為一種具有抗氧化作用的傳統(tǒng)療法，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基的動態(tài)平衡，從而發(fā)揮保護神經(jīng)的作用，因此治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如老年癡呆、抑郁癥等有著較為顯著的效果，本文就近年來關(guān)于氧化應(yīng)激與抑郁癥和針刺關(guān)系的發(fā)生發(fā)展與NO、MDA、SOD酶的表達和活性的關(guān)系作一綜述介紹。

抑郁癥 氧化應(yīng)激 一氧化氮 自由基

抑郁癥是以持續(xù)情緒低落為主要癥狀的一種精神情感障礙性疾病,隨著社會的不斷進步，人們所面臨的壓力也愈發(fā)加劇，抑郁癥的發(fā)生也呈逐漸增多并年輕化的趨勢，不僅嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，同時也給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，因此，抑郁癥已受到世界各國的廣泛關(guān)注。據(jù)WTO預(yù)測報道，抑郁癥將會在2020年成為僅次于心血管疾病全球第二位醫(yī)療疾患[1]。

抑郁癥的發(fā)病原因尚未完全清楚，一般認為其發(fā)病原因與環(huán)境、遺傳、社會壓力及個人心理等有關(guān)。抑郁癥的病理機制迄今為止尚未完全清晰,目前公認的主要有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說、下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamus Pituitary Adrenal，HPA）軸調(diào)節(jié)異常假說、神經(jīng)退行性病變假說等[2]。目前，臨床對抑郁癥患者的治療主要是以心理治療和藥物治療為主,但上述兩種治療方法并非總是有效。因此，為尋找更為可行的治療法案，進一步明確抑郁癥的可能發(fā)病機制是目前醫(yī)學(xué)界急需解決的問題之一。

有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者體內(nèi)的氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡破壞、總抗氧化能力呈降低水平，而脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和氧化應(yīng)激呈現(xiàn)增強趨勢[3]。由此可見，氧化應(yīng)激及其自由基，由此產(chǎn)生的炎性反應(yīng)及進一步誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞凋亡反應(yīng)，可能參與了抑郁癥的病理過程。

探討氧化應(yīng)激與精神性疾病發(fā)病的關(guān)系，揭示氧化應(yīng)激損傷相關(guān)靶細胞的作用機制，對有效治療相關(guān)疾病有著十分重要的價值。具體價值表現(xiàn)為超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性的降低，丙二醛（Malonid-Aldehyde，MDA）含量的升高，表明氧化應(yīng)激參與了疾病的發(fā)生發(fā)展過程，并且可能是造成神經(jīng)元損傷的主要因素。近年來的研究表明，針刺作為一種抗氧化的傳統(tǒng)療法，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)自由基的動態(tài)平衡，從而發(fā)揮保護神經(jīng)的作用[4]。本研究從細胞凋亡、SOD、MDA、NO幾個方面對當(dāng)前氧化應(yīng)激與抑郁癥的有關(guān)研究進行綜述。

1 針刺治療抑郁癥的現(xiàn)狀

近年來，針灸應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療越來越廣泛。臨床研究表明，針灸治療抑郁癥療效確切，既避免了西藥的副反應(yīng)，又安全、經(jīng)濟，依從性好，探討針灸治療抑郁癥的機理成為本領(lǐng)域目前的研究熱點之一[5]。目前，機理研究的方向主要集中在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌以及大腦中樞機制等。其中，氧化應(yīng)激在抑郁癥中的發(fā)病機制逐漸受到重視。相關(guān)研究顯示，針灸是一種簡便有效的抗氧化治療手段，可以減少自由基形成，調(diào)控自由基的產(chǎn)生與清除的動態(tài)平衡，提高機體抗氧化防御能力。針灸應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其抗氧化作用可發(fā)揮神經(jīng)保護作用。劉存志等[6，7]發(fā)現(xiàn)，針刺能促進mRNA表達水平和Cu-Zn-SOD蛋白上調(diào)、提高模型大鼠GSH-Px、SOD的活性，通過SOD/ GSH-Px級聯(lián)途徑，直接發(fā)揮抗氧化效應(yīng)，進而改善血管性癡呆大鼠的腦功能。韓焱晶等[7]發(fā)現(xiàn)，電針抑郁模型大鼠百會、印堂穴，可上調(diào)大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元一氧化氮合酶（neuronal Nitric Oxide Synthase，nNOS）表達水平、cGMP含量，提高NO-cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信息的傳遞功能從而起到抗抑郁作用。

2 氧化應(yīng)激的定義

氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）是指機體在直接或間接遭受傷害性刺激時，體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，氧化程度超出氧化物的清除，體內(nèi)自由基產(chǎn)生過多，造成組織損傷[8，9]。自由基（Free Radicals），也稱“游離基”，是指含有一個不成對電子的原子團，在生物體系主要存在的是氧自由基。ROS是具有高反應(yīng)活性的一類自由基，主要指O-2·和OH-·，它可以對生物大分子結(jié)構(gòu)造成廣泛性的損傷，尤其是OH-·，有很強的神經(jīng)毒性[10]，其損傷腦細胞進而引起精神障礙[11,12]。在生理條件下，處于平衡狀態(tài)下的自由基具有細胞信號調(diào)節(jié)、代謝、生存和凋亡等重要生理功能。但當(dāng)多種內(nèi)源性或外源性有害刺激可打破這種平衡，過多的活性氧自由基就會有破壞行為，使生物膜脂質(zhì)過氧化而產(chǎn)生各種毒性效應(yīng)，導(dǎo)致人體正常細胞和組織損壞[13，14]，進而引發(fā)如老年癡呆癥、帕金森病、抑郁癥等重大疾病[10，15]，這也正是人類衰老和患病的根源之一。

3 氧化應(yīng)激與抑郁癥之間的關(guān)系

在正常情況下，由于機體自身調(diào)節(jié)機制，處于內(nèi)穩(wěn)態(tài)。但長期慢性應(yīng)激狀態(tài)下，機體產(chǎn)生過量自由基，超過了抗氧化體系的還原能力，其與腦細胞中的核酸、蛋白質(zhì)、氨基酸及脂質(zhì)等反應(yīng)生成過氧化脂質(zhì)，造成腦神經(jīng)細胞的損傷、壞死。胡小婭等[16]抑郁癥患者血清中SOD活性呈明顯降低，而MDA含量明顯上升高，可見體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生增多。過多的自由基導(dǎo)致細胞損害，這是神經(jīng)退行性病變、腦缺血-再灌注及腦動脈粥樣硬化等疾病的重要病理基礎(chǔ)之一[14，16]。此外，腦組織具有較高的氧消耗量和較低的抗氧化劑含量，因此與其他組織相比，更易于受到活性氧介導(dǎo)的損傷[17]。下丘腦、海馬等與精神性疾病密切相關(guān)腦區(qū)對各種應(yīng)激刺激尤為敏感[18]。SOD大鼠血清中SOD活性降低、MDA是機體清除氧自由基的重要酶，測定其活性可以間接反映機體清除氧自由基的能力。MDA含量增加，提示脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強。

綜上所述，大鼠血清中的氧化應(yīng)激指標(biāo)及抗氧化指標(biāo)的動態(tài)變化，能夠進一步反映抑郁癥大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平和抗氧化反應(yīng)的變化。這些變化提示，氧化應(yīng)激可能是抑郁癥發(fā)病機制之一。而針刺是多層次、多靶點、多系統(tǒng)的治療方法。針刺發(fā)揮抗抑郁作用主要有以下3點：①上調(diào)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；②提高海馬神經(jīng)細胞的分化；③抑制或細胞凋亡及炎性細胞因子的產(chǎn)生。

3.1 氧化應(yīng)激與細胞凋亡的機制

細胞凋亡(Apoptosis)不同于細胞死亡，它是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由凋亡相關(guān)基因調(diào)控的細胞自主有序的死亡，但細胞凋亡是細胞外界環(huán)境因素如化學(xué)物質(zhì)、生長因子下調(diào)、電離輻射、病毒感染與細胞自身綜合作用的結(jié)果，與精神類、免疫類疾病的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密。不論是在哪一種細胞凋亡途徑中，活性氧ROS都起著不容忽視的作用。低濃度的ROS具有細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞應(yīng)答等生理功能[19]。當(dāng)各種促調(diào)亡信息引起ROS升高或氧化還原平衡改變時，就會出現(xiàn)氧化應(yīng)激，通過一系列直接和間接效應(yīng)介導(dǎo)細胞凋亡的發(fā)生。研究表明，由活性氧所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)是造成機體細胞凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[20]。當(dāng)?shù)蛲鰡雍?，ROS又會形成正反饋，加速凋亡過程[21，22]。從目前的研究情況來看，心理應(yīng)激引發(fā)抑郁狀態(tài)的核心在于使大腦海馬神經(jīng)元細胞發(fā)生凋亡，中間關(guān)鍵機制可能涉及ROS的產(chǎn)生過多誘發(fā)氧化應(yīng)激，從而通過對蛋白質(zhì)、DNA和生物膜等直接損傷和激活與其密切相關(guān)的線粒體細胞凋亡途徑促使海馬神經(jīng)元細胞凋亡發(fā)生。由于海馬是抑郁癥發(fā)病機制中的關(guān)鍵腦區(qū)之一，目前，治療抑郁癥的關(guān)鍵是如何抑制海馬神經(jīng)元的凋亡。因此，進一步研究氧化應(yīng)激與神經(jīng)細胞細胞凋亡機制，可能成為治療和預(yù)防這類疾病的新途徑之一。

3.1.1 線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡

線粒體是真核生物能量和代謝的中心。因此，內(nèi)源性和外源性有害刺激均可誘發(fā)細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)、激活線粒體起始的內(nèi)源性凋亡途徑。線粒體在轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴大死亡信號的過程中起著十分重要的作用[23]。

刺激因子如電離輻射、H2O2等均可激活線粒體凋亡途徑。這些因子可使細胞發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體內(nèi)ROS的過度生成，促使促凋亡蛋白如Bax從線粒體向胞質(zhì)釋放，加速了細胞凋亡[22，23]。Cyt-c的釋放是細胞線粒體中的一種水溶性蛋白，Cyt-c的釋放是細胞凋亡的關(guān)鍵，其在細胞凋亡過程中起重要作用；當(dāng)細胞遭受應(yīng)激信號后，Cyt-c釋放到胞質(zhì)中，進而引發(fā)了Caspase凋亡通路的級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細胞凋亡或壞死[24]。研究表明，長期持續(xù)的慢性應(yīng)激會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的生化環(huán)境發(fā)生紊亂，使易感個體發(fā)生情感障礙性疾病可能性增大[25]。孔令韜等[26]研究顯示，抑郁癥模型組大鼠海馬中Cyt-c表達水平較正常組顯著升高。因此，可推測Cyt-c釋放增加并導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡可能是應(yīng)激所致。由此可見，氧化應(yīng)激可能是參與抑郁癥發(fā)病的內(nèi)在病理機制之一。

綜上所述，線粒體是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可能通過調(diào)節(jié)多條信號通路以抑制線粒體內(nèi)Cyt-c的釋放和上調(diào)抑凋亡蛋白的表達，來減少應(yīng)激導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡，進而發(fā)揮保護神經(jīng)元作用，這可能是針灸治療抑郁癥的作用機制之一。

3.1.2 Bcl-2家族與細胞凋亡

Bcl-2基因家族是介導(dǎo)細胞凋亡的重要因子。Bax和Bcl-2是最具代表性的促凋亡因子和抗凋亡因子，二者可發(fā)生相互拮抗Bcl-2作用。許多研究發(fā)現(xiàn)，ROS可能通過增加Bax/Bcl-2的比率來啟動細胞凋亡[27，28]。目前，位于線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Bcl-2是Bcl-2家族中最受關(guān)注的基因之一[29]。針刺對Bcl-2、Bax基因的作用具有整體、雙向性的調(diào)衡特征，能促進抗細胞凋亡基因Bcl-2蛋白的表達，抑制促細胞凋亡基因Bax蛋白的表達，增大Bcl-2/ Bax比值，達到抗細胞凋亡的作用。Bcl-2抗凋亡信號的主要通路有以下幾條：①細胞抗氧化作用；②抑制Caspases激活；③抑制促凋亡的Bax/Bak蛋白的細胞毒作用；④抑制線粒體釋放促凋亡蛋白；⑤維持細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)。Metrailler-Ruchonnet等[30]研究證明，過量表達的 Bcl-2能夠抑制細胞凋亡，是通過抑制線粒體的凋亡通路、提高細胞內(nèi)的抗氧化水平來實現(xiàn)的。應(yīng)達時[31]的實驗結(jié)果顯示，模型組大鼠腦內(nèi)大腦海馬Bcl-2表達較空白組明顯減少，證實了抑郁癥大鼠模型中的確存在Bcl-2含量減少的情況。趙小文等[32]實驗研究顯示，針刺對Bcl-2、Bax基因的作用具有整體、雙向性的調(diào)衡特征，具體為促進Bcl-2蛋白的表達、抑制Bax蛋白的表達，增大Bcl-2/Bax比值，達到抗細胞凋亡的作用。有研究表明，針刺可以通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和Bax表達，從而減輕腦缺血再灌注后的神經(jīng)細胞凋亡[33-34]；趙軍等[35]實驗研究結(jié)果表明，家兔腦組織中Bcl-2蛋白的表達明顯高于模型組。說明針刺可能通過上調(diào)Bcl-2蛋白的表達從而對腦缺再灌注所造成的損傷起到一定的保護作用。

3.1.3 NF-kB 與細胞凋亡

NF-kB 是細胞內(nèi)廣泛存在的多向性核轉(zhuǎn)錄因子，可以將凋亡信號傳遞到細胞核，調(diào)控細胞的凋亡。研究表明，NF-kB具有抑制細胞凋亡和促細胞凋亡的雙向作用?？赏ㄟ^ROS 來調(diào)控 NF-kB的活性決定正負性調(diào)節(jié)[36，37]。ROS的輕度增加利于NF-kB的激活，抗細胞凋亡；但過量的ROS可抑制NF-kB 的激活，發(fā)揮促進細胞調(diào)亡作用。大量研究揭示ROS調(diào)節(jié)NF-kB活性的機制，揭示了NF-kB在細胞凋亡中起到了十分重要的作用。鄒偉等[38]實驗研究表明，針刺可以下調(diào)NF-kB的表達，抑制了轉(zhuǎn)錄因子的NF-kB的應(yīng)激、炎癥轉(zhuǎn)錄作用，達到減輕氧化應(yīng)激級聯(lián)反應(yīng)程度，進而減少細胞的凋亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是海馬神經(jīng)元內(nèi)含有高結(jié)構(gòu)型活性的NF-kB。金樹英等[39]實驗結(jié)果顯示，與正常組相比，模型組大鼠海馬NF-kB的表達顯著升高，針刺組和氟西汀組海馬NF-kB的表達明顯降低，與模型比較具有顯著差異。由此可提示慢性應(yīng)激導(dǎo)致NF-kB的激活，且可被針刺、氟西汀逆轉(zhuǎn)。由此推測，針刺治療抑郁癥的可能機制之一，或許是影響了NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，進而抑制了炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，減少了對海馬神經(jīng)元的損傷。

3.1.4 Caspase 家族與細胞凋亡

Caspase級聯(lián)反應(yīng)是多條凋亡通路的匯聚點，調(diào)控凋亡的最終執(zhí)行者。Caspases 是一組存在于細胞質(zhì)中的具有相似結(jié)構(gòu)的胱冬肽酶，均為半胱氨酸蛋白酶，可以切割蛋白質(zhì)分子中的Asp-X肽鍵而導(dǎo)致細胞凋亡。心理應(yīng)激導(dǎo)致海馬神經(jīng)細胞凋亡的關(guān)鍵是引起氧化應(yīng)激，由于ROS大部分由線粒體產(chǎn)生，兩者關(guān)系密切。ROS誘導(dǎo)Caspase發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，而Caspase的激活也可能促使細胞內(nèi)ROS水平上升。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡通路中的細胞色c釋放后又產(chǎn)生了新的ROS，并且Caspase 的底物是線粒體膜蛋白和電子傳遞鏈成分[40]。胱冬肽酶參與了兩條細胞凋亡通路：一條是細胞色c介導(dǎo)的線粒體通路，主要是激活caspase酶原啟動級聯(lián)反應(yīng)；另一條是死亡受體通路，由caspase-8 酶原活化啟動級聯(lián)反應(yīng)，caspase-3 均參與兩條通路。研究發(fā)現(xiàn)[41]，激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的 caspase-12，是獨立于死亡受體和線粒體傳導(dǎo)的凋亡信號，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的新凋可能有caspase-12的參與。研究顯示，因此，心理應(yīng)激導(dǎo)致的ROS含量水平過高，從而激活線粒體細胞凋亡途徑成為慢性心理應(yīng)激，促進海馬神經(jīng)細胞凋亡誘發(fā)抑郁癥的重要機制。而針刺可以使異常升高的caspase-3表達下調(diào)，抑制細胞的凋亡，發(fā)揮其保護作用。郭郁等[42]實驗結(jié)果顯示，慢性束縛心理應(yīng)激模型組大鼠海馬線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性細胞凋亡途徑的caspase-3蛋白表達水平較正常組均明顯增加。表明束縛刺激激活了線粒體細胞從而促使海馬神經(jīng)細胞的凋亡發(fā)生，通過針刺干預(yù)均顯著降低caspase-3蛋白表達水平，表明針刺可能通過抑制線粒體誘導(dǎo)的caspase依賴細胞調(diào)亡途徑起到抗凋亡的治療效應(yīng)。針刺對線粒體介導(dǎo)的caspase依賴細胞調(diào)亡途徑有明顯的抑制作用，可顯著下調(diào)相關(guān)的效應(yīng)因子的蛋白表達水平，提示針刺可通過抑制海馬組織線粒體細胞凋亡途徑而發(fā)揮抗抑郁作用。

3.1.5 各機制之間的聯(lián)系

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細胞凋亡的機制雖不十分清楚，但線粒體起始的內(nèi)源途徑、NF-kB、Bcl-2家族的調(diào)節(jié)以及Caspase激活等機制之間有緊密聯(lián)系。線粒體接受凋亡信號，釋放細胞色素c，并活化特定的Caspase蛋白酶，最終誘導(dǎo)細胞凋亡。Bcl-2家族蛋白調(diào)控是引起線粒體外膜透化( MOMP)釋放細胞色素c的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[43]。線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路及死亡受體通路均有激活Caspase蛋白。綜上所述，各機制共同作用最終導(dǎo)致細胞凋亡，加速了對海馬神經(jīng)元的損傷，進而導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生，大量研究表明針刺可能通過調(diào)控慢性心理應(yīng)激一氧化應(yīng)激一線粒體介導(dǎo)細胞調(diào)亡途徑這一特殊的通路，從而對海馬神經(jīng)元的調(diào)亡產(chǎn)生改善效應(yīng)，從而發(fā)揮抗抑郁的作用。針刺對這些方面的調(diào)控作用和它們與調(diào)亡的關(guān)系有待于在今后的研究中進一步證實。

3.2 SOD的作用及與抑郁癥的關(guān)系

超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)是一類廣泛分布于生物體內(nèi)非常重要的抗氧化酶，主要包括Mn-SOD和Cu-Zn-SOD，兩者均能清除體內(nèi)氧陰離子自由基、抑制生物膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。因此，對調(diào)節(jié)和維持機體氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡起著非常重要的作用。Cu-Zn-SOD主要分布于細胞液，細菌器中極少存在。生理狀態(tài)下，分布于線粒體基質(zhì)中的Mn-SOD，能將O2-轉(zhuǎn)化成H202，后者毒性相對較低并可被谷朧甘肽過氧化物酶轉(zhuǎn)化為水而解毒[44]，因此SOD是歧化線粒體生成的主要抗氧化酶。汪涵、李娜等[44，35]的研究和相關(guān)報道均顯示，CUMS誘導(dǎo)動物出現(xiàn)抑郁癥狀的同時，皮質(zhì)和海馬區(qū)SOD活性明顯降低。研究顯示，Mn-SOD基因過表達能保護細胞免應(yīng)激性刺激[45]。許多報道發(fā)現(xiàn)，SOD的活性與物種的年齡呈正相關(guān)性，具有保護腦功能、延緩衰老的作用。因此，SOD的高低直接反應(yīng)了機體抗氧化能力的強弱。研究顯示，在針刺腦缺血再灌注損傷模型大鼠實驗中，SOD表達上調(diào)，MDA含量下降，提示針刺對氧化應(yīng)激后的腦組織有一定保護作用[46]。袁青等[47]實驗結(jié)果表明，與其他組相比，針刺組海馬區(qū)的SOD活性較模型組有明顯的上升，由此可推斷，針刺的確可以上調(diào)抑郁癥患者海馬組織及血清中的SOD含量，起到了一定的抗抑郁作用。

3.3 MDA的作用及與抑郁癥的關(guān)系

丙二醛（Malonid-Aldehyde，MDA）是體內(nèi)多價不飽和脂肪酸氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物，它屬于氧化應(yīng)激引起細胞損傷的重要標(biāo)志之一[48，49]，會引起DNA分子間交聯(lián)，進而影響酶蛋白的質(zhì)和量，最終導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)改變、通透性增加，造成神經(jīng)細胞代謝和功能形態(tài)的變化，從引起神經(jīng)細胞損傷，從而導(dǎo)致細胞凋亡，進而影響新陳代謝導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。MDA抑制5-羥色胺受體與配體結(jié)合，進而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放[50，51]。與健康人相比，抑郁患者中檢測出MDA濃度的增加；另一方面，抗抑郁藥物的使用可以減少MDA水平[52]。正常狀態(tài)下，機體氧化-抗氧化系統(tǒng)維持動態(tài)平衡，機體遭受各種應(yīng)激后，氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致SOD活性下降，而MDA表達上調(diào)，提示機體清除自由基能力下降，抗氧化作用減弱，進一步導(dǎo)致細胞氧化脂質(zhì)損傷并引發(fā)能量代謝障礙，生物膜的通透性改變，最終導(dǎo)致組織損傷。研究表明，電針預(yù)處理能激活SOD的活性，并使MDA的含量下降，從而減輕腦細胞損傷，保護腦組織[53]。有報道證實，抑郁癥患者血漿MDA含量顯著升高[54，55]。據(jù)文獻研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)損傷細胞膜進而導(dǎo)致MDA含量的增加[47]。因此，組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度可由MDA的含量直接反應(yīng)[56]。袁青等[47]針刺治療抑郁癥睡眠障礙實驗研究結(jié)果顯示，單純針刺組的海馬組織MDA含量較針?biāo)幗Y(jié)合組、藥物組得到了明顯的下調(diào)，因此，從3個干預(yù)組的抗抑郁效果來看，單純針刺治療抑郁癥睡眠障礙的效果更優(yōu)。

3.4 NO的作用及與抑郁癥的關(guān)系

一氧化氮（Nitricoxide，NO）是一種氣態(tài)小分子，不穩(wěn)定，有毒性，既是一種參與機體生理功能調(diào)節(jié)和機制保護的重要生物活性因子，又是一種新型的神經(jīng)元信使[57]。大量研究[58]報道，一氧化氮可能參與抑郁癥的發(fā)病過程，NO在抑郁癥腦損害中主要通過兩方面起作用，一是通過促進HPA軸，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素分泌過高，進而損害腦組織。二是由于NO自身的自由基效應(yīng)，使氧化反應(yīng)增強，更進一步加重損傷。過量的NO可生成毒性代謝產(chǎn)物而損害海馬神經(jīng)元，引起調(diào)亡而發(fā)生抑郁癥。金君梅等[59]發(fā)現(xiàn)，針刺可使VD大鼠的神經(jīng)行為學(xué)發(fā)生改善、降低大鼠腦組織中NO含量，因此，可以推測針刺可以通過降低腦內(nèi)NO含量來改善神經(jīng)退行性疾病動物的學(xué)習(xí)記憶障礙。

4 結(jié)語

迄今為止，關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機制還不是完全清楚，近年來，為揭示其可能發(fā)病機制，做了許多研究，但僅從單一方面很難全面解釋，隨著學(xué)者對抑郁癥的不斷深入研究，必將更進一步的明確其機制[60]。目前臨床上，抑郁癥的治療仍以藥物為主，但是存在諸多不足，而針刺作為一種方便快捷的傳統(tǒng)療法，旨在激發(fā)人體自身的生物功能達到防治疾病目的，明顯改善癥狀同時又無毒副作用。近年來，針灸治療抑郁癥逐漸受到重視，尤其是其在調(diào)控神經(jīng)可塑性及抑制神經(jīng)炎癥方面起到的作用，充分體現(xiàn)了針灸治療疾病整體調(diào)整的優(yōu)勢。因此，關(guān)于針刺抗抑郁的作用機理研究已成為眾多研究的熱點。目前，國內(nèi)外的專家學(xué)者研究針刺治療抑郁癥的機制主要集中在以下幾個方面：針刺對行為學(xué)方面的影響、神經(jīng)內(nèi)分泌的影響、神經(jīng)遞質(zhì)的影響、細胞因子的影響、神經(jīng)營養(yǎng)與再生、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響以及相關(guān)的基因蛋白組學(xué)等。研究發(fā)現(xiàn)，針刺抗抑郁作用機制的主要相關(guān)細胞通路有：Camp-PKA-CREBBDNF、NO-cGMP-PKG及MAPK等。國內(nèi)外興起的氧化應(yīng)激和抑郁癥的發(fā)病機制的關(guān)系受到了學(xué)者的廣泛關(guān)注，氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體損傷，細胞凋亡、NO、MDA水平上調(diào)，SOD等提示機體抗氧化劑活性降低。由此可見，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡可能參與了抑郁癥的發(fā)病機制。由此，可通過針刺啟動和提高體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)含量而產(chǎn)生對神經(jīng)細胞的保護作用，從而減少神經(jīng)細胞的損害，可提高神經(jīng)元的存活和可塑性的恢復(fù)，從而為臨床上抑郁癥的預(yù)防和治療新的治療途徑。

根據(jù)目前研究情況來看，針灸治療抑郁癥的作用機制研究仍存在一些缺陷：①針灸抗抑郁整體性療效方面還有待深入；②實驗的針法選擇、腧穴、頻率等方面缺乏規(guī)范性；③對抑郁癥患者及其伴隨癥狀缺乏長期的療效觀察；④有必要從多角度、多方面深入研究針灸治療抑郁癥的的機制。未來研究應(yīng)重點對治療抑郁癥效果明顯的針刺療法進行大樣本、長時間的觀察，以確立療效，并強化其快速起效與長期療效上的優(yōu)勢；在實驗研究上，建立符合臨床病證結(jié)合動物模型，各種先進技術(shù)和生物學(xué)手段的聯(lián)合使用，有助于發(fā)現(xiàn)新的機理，進一步驗證不同的通路和靶點?？傊碚撆c實踐應(yīng)密切結(jié)合，充分應(yīng)用多學(xué)科知識和多項技術(shù)進行系統(tǒng)交叉研究，綜合各種假說和現(xiàn)象，從中找出關(guān)鍵的交叉點，可能會提供進一步闡明抑郁癥的發(fā)病機制。

此外，近年來國外研究者利用光遺傳學(xué)技術(shù)對抑郁癥進行了相關(guān)研究，實驗發(fā)現(xiàn)，利用激光快速、精確控制腦組織中多巴胺神經(jīng)元活性，可以調(diào)節(jié)抑郁癥的相關(guān)行為[61]。但也存在一些不足，如：光刺激能否會引與起大腦無關(guān)區(qū)域及通路的變化，造成其他腦部神經(jīng)元的不可逆性改變；動物模型老鼠的大腦回路與人有很大區(qū)別，其治療的效果及副作用是否一致還有待研究。所以，目前還難以將此技術(shù)應(yīng)用到治療人類抑郁癥中，但這種通過快速精準(zhǔn)定位神經(jīng)元的光遺傳學(xué)技術(shù)，不僅為我們提供了進一步明確抑郁癥發(fā)病可能的機制，而且也為更好地治療抑郁癥提供了新的思路。

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Mechanisms of Mitigating Depression with Acupuncture Involving Oxidative Stress: A Research Progress

Yang Lijuan1, Li yujie1, Cao Jin1, Liu Juntong1, Zhao Jianghao1, Mou Qiujie1, Lyu Wei1, Jing Quankai1, Li Zhigang1, Sai Yin Chao Ke Tu2
(1. School of Acupuncture, Moxibustion and Tuina, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China;
2. Inner Mongolia International Mongolian Hospital Traditional Therapy Technique, Hohhot 01065, China)

Depression, a pathological state of mind, refers to some unpleasant state of mind and a body organ dysfunction. Its pathogenesis is complex, which has not been completely clarified so far. At present, it is a consensus that factors, such as environment, heredity, social stress and personal heart environment, are its causes. In recent years, the surge of the correlations between oxidative stress and depression is emerging, indicating that oxidative stress is possible pathogenesis of mental diseases. Increased radical production, lipid peroxidation and so on were the main causes for the generated oxidative stress. A lot of research indicated that hypoactivity of cerebral SOD, NO and MDA in depression patients significantly higher than that in general people. Acupuncture, taking as a traditional treatment for antioxidation, can equalize free radicals in the body relatively for protecting neurons. Therefore, the effects of acupuncture on neurological disorders were overt. In this study, the progress on the correlation between oxidative stress and depression were summarized, introducing the role of the enzymes, such as NO, MDA, SOD expressions and their activities in depression.

Depression, oxidative stress, nitric oxide, free radical

10.11842/wst.2016.08.017

R245

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-08-01

修回日期：2016-08-20

＊ 內(nèi)蒙古自治區(qū)地區(qū)科學(xué)基金項目（81360576）：基于神經(jīng)血管單元探討蒙醫(yī)“三根平衡針法”干預(yù)抑郁模型大鼠的分子生物學(xué)機制研究，負責(zé)人：賽音朝克圖；國家自然基金委面上項目（8172860）：不同電針對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠不同腦區(qū)代謝組學(xué)影響，負責(zé)人：李志剛；內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項目（2015MS08130）：基于No/cGMP通路探討“三根平衡針法”對抑郁癥模型大鼠不同腦區(qū)抗氧化效應(yīng)的研究，負責(zé)人：賽音朝克圖。

＊＊ 通訊作者：李志剛，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：針刺手法及針刺干預(yù)中樞神經(jīng)損傷的機理研究。