MUC-1癌癥疫苗治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

王丹丹 卜建龍 任鳳海 徐世東哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，哈爾濱 1581

MUC-1癌癥疫苗治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

王丹丹 卜建龍 任鳳海 徐世東#
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，哈爾濱 1500810

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，仍是腫瘤科最大的挑戰(zhàn)之一。盡管早期手術(shù)、放化療和靶向治療等治療方式不斷改進(jìn)，使約20%的患者有根治性治療的機(jī)會，但肺癌患者的5年生存率仍僅有15%。隨著腫瘤免疫治療研究的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)癌癥疫苗通過激活T、B淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)免疫應(yīng)答來清除腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療癌癥的目的。對于靶向黏蛋白-1（MUC-1）抗原表位的疫苗已經(jīng)進(jìn)行大量的臨床研究，并取得了突破性進(jìn)展。本文將圍繞MUC-1疫苗治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究進(jìn)展作一綜述。

非小細(xì)胞肺癌；癌癥疫苗；MUC-1

肺癌是全球男性癌癥相關(guān)死亡的主要病因，同時是女性癌癥死亡的第二大病因［1］。新診斷的病例為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、肺腺癌、肺鱗癌和大細(xì)胞肺癌的患者占肺癌患者總數(shù)的80%～85%，另外15%～20%為小細(xì)胞肺癌患者。約有40%以上早期接受治療的NSCLC患者仍會發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)［2］。局部晚期且表現(xiàn)行為好的NSCLC患者，有接受根治放療、同步化療和（或）手術(shù)治療的機(jī)會，治療后可達(dá)到8個月的腫瘤無進(jìn)展生存期，但只有不足15%的患者可存活5年以上［3］。肺癌轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)用新的細(xì)胞毒性化療藥物（如培美曲塞）中位總生存期（median overall survival，mOS）為17個月；肺腺癌的分子靶向治療（如表皮生長因子受體和酪氨酸激酶抑制劑）OS 為20～24個月。這些對于癌癥晚期患者生存期的改善是有限的［4-6］。肺癌免疫治療現(xiàn)已有多種，包括過繼細(xì)胞免疫治療、抗體治療、免疫檢測點(diǎn)靶向治療及疫苗治療。在過去10年中，關(guān)于腫瘤與免疫細(xì)胞如何相互作用以及腫瘤侵襲免疫系統(tǒng)的途徑已經(jīng)有了較多了解。評估黏蛋白-1（mucin-1，MUC-1）免疫治療對不同類型腫瘤的治療效果的臨床試驗正在進(jìn)行，為腫瘤免疫治療開辟了新紀(jì)元，可能對克服腫瘤傳統(tǒng)治療方法的局限性有所幫助［7］。

1　腫瘤免疫學(xué)

以往的研究結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)特定的抗原，并且被免疫系統(tǒng)識別。為了能夠更好地了解肺癌免疫治療，首先應(yīng)該了解腫瘤發(fā)生和免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系［8］。機(jī)體通過免疫監(jiān)視及免疫應(yīng)答清除腫瘤細(xì)胞，當(dāng)腫瘤細(xì)胞碎片被抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）內(nèi)化、加工后，并與Ⅰ型和Ⅱ型主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）結(jié)合呈現(xiàn)于APC細(xì)胞表面時，免疫系統(tǒng)即可產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答［9］。然而，腫瘤通過不同的免疫逃逸機(jī)制，形成免疫耐受。腫瘤細(xì)胞可能抑制細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗癌作用消失［10］。而肺癌的免疫監(jiān)視可能在腫瘤形成早期有效，在腫瘤發(fā)展過程中受到抑制［11］。

2　腫瘤免疫治療

腫瘤的免疫治療是以激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能以達(dá)到控制和清除腫瘤細(xì)胞的目的。然而免疫療法對于晚期的實體腫瘤療效有限，其常作為輔助療法與手術(shù)、放化療等傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合應(yīng)用。現(xiàn)今免疫治療分為2種類型：被動免疫治療和主動免疫治療。其中被動免疫治療包括抗體的導(dǎo)向治療和過繼免疫治療，如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、CIK細(xì)胞免疫治療。主動免疫治療的癌癥疫苗主要包括相關(guān)腫瘤抗原疫苗，DC疫苗，失活的自體或同種異體腫瘤細(xì)胞疫苗和病毒疫苗。研究顯示，在臨床上單一應(yīng)用免疫治療藥物的療效并不十分理想，目前關(guān)于免疫治療的研究大部分是局部晚期或轉(zhuǎn)移的患者，這些人群在應(yīng)用免疫治療與放化療聯(lián)合治療中取得了很好的療效。進(jìn)行多療程免疫治療的患者其免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用強(qiáng)于單療程治療患者。臨床研究報道，手術(shù)聯(lián)合免疫療法治療黑色素瘤、腦瘤，能夠顯著地延長患者的生存期，提高生存質(zhì)量，并減少術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況［12-13］。Palmieri等［14］采用低劑量IL-2（100萬U/d）治療18例無法行手術(shù)切除的晚期肝癌患者，結(jié)果顯示，17例患者病情得到不同程度地控制，其中1例存活46個月。Ⅲ期臨床研究表明，腎癌切除術(shù)后患者接受自體腎細(xì)胞疫苗輔助治療組較不接受輔助治療組，5年無進(jìn)展生存率顯著提高。免疫治療對許多腫瘤治療都有很好的臨床效果，尤其對晚期癌癥患者的治療有著重要的意義。而免疫治療與靶向治療、細(xì)胞毒化合物治療聯(lián)合治療可能是未來癌癥患者治療的方向。

3　癌癥疫苗

腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）在癌癥患者病程中出現(xiàn)增高的現(xiàn)象，TAA使腫瘤特異性免疫治療的研發(fā)成為可能［15］。根據(jù)TAA研制出的癌癥疫苗是具有生物活性的抗原制劑，可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)更好地識別腫瘤細(xì)胞［16-17］。在臨床試驗測試中已有許多類型的癌癥疫苗，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗的自體疫苗有抗轉(zhuǎn)化因子β2 （transforming growth factor-β2，TGF-β2）、BGPT-L、Talaetoferrin等；異體疫苗有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）疫苗、LBLP25、TG4010、MAGE-A3等。這些疫苗的臨床數(shù)據(jù)均顯示出了較好的療效，不同程度地延長了癌癥患者的生存期，包括如下討論的與NSCLC患者有關(guān)的MUC-1癌癥疫苗。

3.1 MUC-1癌癥疫苗

MUC-1屬于TAA高表達(dá)的范疇，在許多癌癥的腫瘤細(xì)胞中都存在MUC-1高表達(dá)和低糖基化［18］。研究表明在近86%的腺癌以及74%的其他NSCLC中都有異常MUC-1的高表達(dá)［19］。MUC-1分布于腫瘤細(xì)胞表面，由重復(fù)的20個氨基酸序列組成異常糖基化的膜蛋白，因此具有高免疫原性［20-21］。MUC-1的高表達(dá)與肺癌細(xì)胞遷移，抗細(xì)胞凋亡及化療不敏感相關(guān)［22］。不僅如此，MUC-1還參與了免疫抑制，抑制T細(xì)胞增殖。這些都與早期研究證實的MUC-1高表達(dá)與肺癌侵襲性及預(yù)后不良有關(guān)的結(jié)論相符。目前有60多個臨床試驗正在研究MUC-1蛋白，其中大多數(shù)研制的疫苗是針對MUC-1來達(dá)到治療癌癥的目的，但只有3個臨床試驗達(dá)到了ⅡB期或Ⅲ期。一些研究結(jié)果顯示該疫苗可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的MUC-1特異性T細(xì)胞，并可能達(dá)到臨床治療效果。已有臨床試驗評估了兩種治療NSCLC的MUC-1癌癥疫苗：BLP25和TG4010。

3.1.1 BBLLPP2255BLP25也稱為L-BLP25和Stimuvax?，是一個以肽抗原為基礎(chǔ)的疫苗，靶點(diǎn)是惡性腫瘤細(xì)胞表達(dá)MUC-1抗原的核心肽［23］，其中異常糖基化MUC-1蛋白能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生新的碳水化合物表位，參與APC攝取抗原肽，增強(qiáng)腫瘤免疫治療。BLP25疫苗不僅可以促進(jìn)APC攝取脂質(zhì)體呈遞系統(tǒng)，也可幫助增強(qiáng)免疫刺激的單磷酰脂質(zhì)A。研究證明BLP25脂肽在轉(zhuǎn)基因肺癌小鼠模型和患者中能夠引起強(qiáng)烈的T細(xì)胞免疫應(yīng)答［24-25］。環(huán)磷酰胺（CPA）預(yù)處理后的轉(zhuǎn)基因小鼠肺癌模型研究結(jié)果證實，BLP25是通過刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生更多的白細(xì)胞介素-2（IL-2）和干擾素γ（INF-γ）增強(qiáng)免疫應(yīng)答［24］。上述研究證實BLP25疫苗是通過刺激增加T細(xì)胞表達(dá)水平來達(dá)到免疫治療的目的。

相關(guān)ⅡB期臨床試驗已進(jìn)行，包括171例病情穩(wěn)定或?qū)σ痪€化療緩解率良好的ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者［23］。研究目標(biāo)是健康相關(guān)生活質(zhì)量（health related quality of life，QQL）和疫苗引發(fā)的免疫反應(yīng)?；颊唠S機(jī)分配接受BLP25聯(lián)合最佳支持治療（best supportive care，BSC）或僅行BSC進(jìn)行比較。BLP25或者安慰劑皮下注射8周，然后每6 周1次維持治療，直至疾病進(jìn)展或機(jī)體對藥物表現(xiàn)出顯著毒性。BLP25治療的所有患者在疫苗接種前均先給予低劑量的CPA。雖然治療組中位生存期較對照組延長4.2個月，但這一結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義［17.2個月vs 13個月，HR=0.74（0.53～1.0）］。此外，BLP25聯(lián)合BSC組3年生存率明顯高于BSC組（31%vs 17%，P=0.035）；局部轉(zhuǎn)移的ⅡB期患者接受BLP25聯(lián)合BSC治療后延長了17.3個月的生存期［30.6個月vs 13.3個月，HR=0.54（0.3～0.99）］。目前還未明確是否低腫瘤負(fù)荷、無轉(zhuǎn)移或給予綜合治療的患者可能從該疫苗優(yōu)先受益。研究表明在BLP25組中只有大約20%的患者檢測到T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，部分研究者認(rèn)為在一定程度上是由于技術(shù)相關(guān)問題導(dǎo)致檢測結(jié)果不理想。在上述研究基礎(chǔ)上，兩個Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)進(jìn)行。一項刺激NSCLC靶抗原反應(yīng)（START）的國際、雙盲隨機(jī)臨床試驗，評估BLP25作為Ⅲ期NSCLC患者的維持療法，該試驗患者所具備的條件為疾病穩(wěn)定或化療后緩解率良好［26］。第一階段試驗結(jié)果顯示BLP25組的OS與同步放化療組相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［30.8個月vs 20.6個月，HR=0.78（0.64～0.95）］，然而與接受序貫放化療患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。第二階段Ⅱ期試驗，亞洲NSCLC患者刺激免疫反應(yīng)的BLP25試驗（INSPIRE試驗，NCT01015443）是雙盲隨機(jī)試驗，該試驗仍在進(jìn)行中［27］。這項試驗針對Ⅲ期NSCLC患者，該試驗的420例患者來自亞洲40個試驗中心，其結(jié)果值得期待。

3.1.2 TG4010TG4010是基于一種減毒病毒安卡拉的改良型疫苗，表達(dá)腫瘤抗原MUC-1和IL-2［28］。過表達(dá)的MUC-1激活磷脂酰肌醇3-激酶（PK3I）、AKI途徑和細(xì)胞增殖［29］。對于NSCLC，Ⅱ期臨床試驗主要研究晚期NSCLC患者應(yīng)用TG4010聯(lián)合一線化療。最初的隨機(jī)Ⅱ期研究，包括65例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，其中44例患者采用TG4010（108pfu皮下注射，每周1次，共6周，后每3周皮下注射1次）聯(lián)合化療（順鉑/長春瑞濱），21例患者采用TG4010單藥治療，疾病進(jìn)展后加入化療。聯(lián)合用藥組與單用TG4010組有效率分別為30%vs 0，就此提出假設(shè)，TG4010可以提高一線化療的療效［30］，為了檢驗這一假設(shè)，更大規(guī)模的隨機(jī)研究已經(jīng)開始。這項開放性研究最近發(fā)表了一篇文章，該文章述入選148例Ⅳ期NSCLC患者，其中74例患者接受順鉑和吉西他濱聯(lián)合TG4010治療，另外74例僅接受相同的化療，主要目標(biāo)是觀察6個月的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的改善［31］。生物標(biāo)志的相關(guān)研究項目也是為了能夠識別對免疫治療敏感的患者人群，該人群具有最佳緩解率。在NSCLC第二階段Ⅱ期也達(dá)到了其統(tǒng)計學(xué)的終點(diǎn)，研究組和對照組6個月PFS分別為43.2%和35.1%，有效率的改善幅度為41.9%vs 28.4%。此外，研究組患者生存時間優(yōu)于對照組（23.3個月vs 12.5個月）［29］。在這項研究中，出現(xiàn)高水平NK細(xì)胞活化標(biāo)志物（CD16+、CD56+、CD69+）的患者在基線水平結(jié)果最差。因此，這些標(biāo)志物可以作為TG4010安全性和有效性的潛在生物標(biāo)志物。FDA批準(zhǔn)了一項Ⅲ期試驗，該試驗的患者為TG4010亞組晚期NSCLC且具有正常水平活化的NK細(xì)胞。正在進(jìn)行的ⅡB或Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，目前在歐洲和美國招募患者，比較Ⅳ期NSCLC患者一線治療（TIME試驗）聯(lián)合TG4010免疫治療或單純一線治療的療效。腫瘤抗原MUC-1在許多常見的上皮性腫瘤中表達(dá)，TG4010在NSCLC治療的成功將為其他上皮性腫瘤的免疫治療帶來曙光。

4　問題與展望

近年來，對腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的新認(rèn)識為免疫療法帶來了新進(jìn)展。不同的疫苗在NSCLC已顯示出良好的前景。即便許多患者失去手術(shù)治療的機(jī)會，為了延長患者生存期，能否長期使用免疫治療與放化療聯(lián)合治療需要進(jìn)一步研究。癌癥疫苗應(yīng)用具有局限性，僅適用于腫瘤體積小的患者，且大多數(shù)的免疫治療藥物僅用于腫瘤晚期或轉(zhuǎn)移癌患者，若早期癌癥患者也能從中受益，將會改變腫瘤治療的局面。腫瘤免疫治療的單一治療亦達(dá)不到理想結(jié)果，若想找到該解決方法仍需進(jìn)行大量的實驗研究。我國尚無免疫治療方面專業(yè)化的團(tuán)隊及標(biāo)準(zhǔn)的評價體系，這也是亟待解決的問題。目前MUC-1癌癥疫苗初步臨床試驗取得了令人滿意的結(jié)果，后續(xù)的Ⅲ期試驗研究結(jié)果是我們熱切期待已久的，希望其結(jié)果能夠證明癌癥疫苗是治療NSCLC的一顆新星，并且給更多的NSCLC晚期患者帶來福音。

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R734. 2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.06

（corresponding author），郵箱：xusd163@163.com

2015-11-23）