基于腸道菌群與免疫失調(diào)相關(guān)性探討從脾論治白塞綜合征

楊燕青，何昱君，沈　潔，謝志軍

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州　310053)

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基于腸道菌群與免疫失調(diào)相關(guān)性探討從脾論治白塞綜合征

楊燕青，何昱君，沈潔，謝志軍

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州310053)

[摘要]白塞綜合征是一種以血管炎為基礎(chǔ)的多系統(tǒng)累及的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為口-眼-生殖器三聯(lián)征。本病病因尚未明確，但研究表明腸道菌群紊亂與其發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)，且臨床可見多例白塞綜合征以消化道癥狀為主要表現(xiàn)，說明脾胃與本病關(guān)系密切。同時(shí)，重視顧護(hù)脾胃可緩解激素、免疫抑制劑等藥物帶來的不良反應(yīng)，提高其療效。

[關(guān)鍵詞]白塞綜合征；狐惑?。黄⑽?；腸道菌群；免疫功能失調(diào)

白塞綜合征，又稱貝赫切特綜合征，是一種以血管炎為基礎(chǔ)的多系統(tǒng)累及的自身免疫性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼葡萄膜炎的“口-眼-生殖器三聯(lián)征”，同時(shí)還可對全身多個(gè)器官造成損害，包括肺、消化道、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及秋水仙堿、沙利度胺等藥物，具有一定的療效，但未從根本上改善病情，以至臨床上往往呈現(xiàn)出病情反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，甚或有進(jìn)行性加重的趨勢。一般來說，中醫(yī)認(rèn)為白塞綜合征與《金匱要略》中的“狐惑病”相類似，此病的病機(jī)是濕熱瘀濁蘊(yùn)結(jié)成毒，蝕于喉部和陰部。臨床多用甘草瀉心湯為主方治療，可以取得較好療效。而脾虛這一病機(jī)始終貫穿于白塞綜合征發(fā)生和發(fā)展的全過程，是一個(gè)不可忽視的重要因素。

1白塞綜合征的發(fā)生發(fā)展與脾胃的關(guān)系

《金匱要略》中對“狐惑病”有如下描述：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白”。由于狐惑病的臨床癥狀與白塞綜合征相似，現(xiàn)代中醫(yī)多參考此病辨證來治療白塞綜合征。關(guān)于狐惑病的病因，《諸病源候論》中言本病“皆由濕毒氣所為也”，《醫(yī)宗金鑒·傷寒心法要訣·狐惑》中亦有“余毒與濕之為害”之說。濕毒為患是白塞綜合征的主要病機(jī)，而濕邪產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)在于脾虛。薛雪在《濕熱病篇》中提出：“太陰內(nèi)傷，濕飲停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，故病濕熱”，認(rèn)為濕熱的產(chǎn)生首先是以脾胃虛損，濕邪內(nèi)生為前提，復(fù)感外濕，外濕與內(nèi)濕相互搏結(jié)，濕邪黏滯纏綿，蘊(yùn)而生熱。

脾在體合肌肉，開竅于口，舌為脾之外候，足太陰脾脈“挾咽，連舌本，散舌下”?！吨T病源候論·唇口病諸候》曰：“足太陰，脾之經(jīng)也，脾氣通于口，臟腑熱盛，熱乘心脾，氣沖于口與舌，故令口舌生瘡也。”脾胃的濕熱可循足太陰經(jīng)上蝕于口舌。濕熱內(nèi)蘊(yùn)于脾，中焦失運(yùn)，肝氣疏泄受礙，土壅木郁，濕熱毒邪浸漬肝經(jīng)，足厥陰肝經(jīng)“循股陰，入毛中，環(huán)陰器”“連目系”“其支者，從目系下頰里，環(huán)唇內(nèi)”，故濕毒可循肝經(jīng)上蒸于目，下注于陰。

脾位于中焦，為氣血生化之源，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“四季脾旺不受邪”之說，說明維持正常脾胃功能對于培育正氣和抗邪能力具有重要作用。文明峰等[1]對臨床21名白塞綜合征患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)除少數(shù)患者出現(xiàn)短暫性虛熱癥狀外，大部分患者為脾腎虛寒證，且使用溫中健脾方藥治療，收效明顯。白塞綜合征臨床癥狀繁雜，涉及多個(gè)系統(tǒng)，且病程長，病勢纏綿，易反復(fù)發(fā)作。筆者認(rèn)為，其病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，脾虛為本，濕濁瘀毒為標(biāo)，而濕熱瘀毒是脾虛失于運(yùn)化而生成的病理產(chǎn)物，患者在急性發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，緩解期則虛象顯著，而脾虛這一病機(jī)貫穿白塞綜合征發(fā)生發(fā)展的全過程。

2腸道菌群在白塞綜合征發(fā)病中的作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于白塞綜合征的發(fā)病原因至今尚未有定論，一般認(rèn)為與感染、遺傳、免疫、環(huán)境等因素相關(guān)?，F(xiàn)在已有共識(shí)的是白塞綜合征是一種自身免疫性疾病，其多組織受累的特征被認(rèn)為與免疫復(fù)合物沉積相關(guān)。

近年來，通過分子生物技術(shù)對腸道菌群與疾病相關(guān)性的研究成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。人體腸道內(nèi)存在數(shù)量龐大的微生物，以細(xì)菌為主，這些菌群與腸道上皮細(xì)胞、腸道黏膜免疫系統(tǒng)共同組成腸道微生物系統(tǒng)，維持腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡。腸道菌群紊亂不僅會(huì)導(dǎo)致腸功能紊亂和某些器質(zhì)性腸病，也與許多腸外疾病的發(fā)病有關(guān)。白塞綜合征的腸道病變?yōu)槎喟l(fā)性小潰瘍，黏膜潰瘍的病理顯示為纖維蛋白樣壞死，其基本病變?yōu)樾⊙苎?。林勇等[2]在對有回腸末端炎癥的白塞綜合征患者的腸道菌群研究中發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌較正常對照組明顯減少，而大腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌和類桿菌無明顯差異。乳酸桿菌對腸功能有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面可引起有益的免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫球蛋白A的產(chǎn)生和有益細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子α、腫瘤壞死因子γ的表達(dá)，同時(shí)有促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬活力的作用；另一方面，乳酸菌對不良的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)有下調(diào)作用。

腸道菌群失調(diào)在自身免疫性疾病發(fā)病過程中起著重要作用，其作用機(jī)制可能由腸道菌群失調(diào)所介導(dǎo)的腸壁局部免疫失調(diào)有關(guān)。當(dāng)菌群失調(diào)時(shí)，局部腸壁內(nèi)淋巴組織達(dá)成的動(dòng)態(tài)平衡被打破，分泌的炎癥遞質(zhì)種類和數(shù)量增多，導(dǎo)致一系列局部乃至全身的免疫破壞[3]。分泌型免疫球蛋白A是腸黏膜的主要免疫球蛋白，腸道菌群出現(xiàn)異?；蛟谀承┲虏【拇碳は?，分泌型免疫球蛋白A分泌亢進(jìn)，并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，腸上皮和黏膜通透性改變，使機(jī)體喪失對固有菌的免疫耐受，促使抗原抗體復(fù)合物在血管內(nèi)沉積。同時(shí)，腸道的炎癥反應(yīng)也在一定程度上加重了腸道微生態(tài)的失衡。自身免疫性疾病多可見腸道菌群的紊亂，但腸道菌群紊亂是免疫性疾病的病因還是產(chǎn)物仍沒有確切的證據(jù)可以解答，目前可知的是兩者關(guān)系密切，且不同的人類白細(xì)胞抗原會(huì)選擇不同的腸道菌群，白塞綜合征的特異性等位基因是人類白細(xì)胞抗原B51[4]，其與特異性腸道菌群的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。

中醫(yī)“脾胃”與腸道菌群確有密切聯(lián)系，而腸道菌群對機(jī)體的營養(yǎng)、代謝和免疫作用或?yàn)椤捌⑽浮惫δ艿纳飳W(xué)內(nèi)涵。腸道菌群處于平衡狀態(tài)時(shí)，脾主運(yùn)化功能正常，氣血得生，精微得布，氣機(jī)升降暢達(dá)。腸道菌群紊亂時(shí)，一種情況是益生菌數(shù)量下降，影響機(jī)體對營養(yǎng)的吸收，降低機(jī)體免疫力。這種情況下，脾氣虛損，生化無源，運(yùn)化失司，出現(xiàn)納呆、泄瀉、消瘦等，或進(jìn)一步出現(xiàn)脾陽虛損。另一種情況是原有的正常菌群減少，外籍菌增多，菌群比例失調(diào)，腸道代謝失常，產(chǎn)生有害物質(zhì)。從中醫(yī)角度理解則為脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)而化熱，濕熱瘀濁聚結(jié)成毒，阻礙全身氣機(jī)，亦可損害其他臟腑官竅，這與菌群易位亦有相通之處。

3健脾益氣法是治療白塞綜合征的基石

《金匱要略》中治療狐惑病的主方是甘草瀉心湯，其中甘草健脾補(bǔ)中，黃連、黃芩清熱燥濕，干姜辛燥化濕溫中，人參、大棗甘溫補(bǔ)虛，半夏行氣降逆。《金匱要略論注》中論張仲景用甘草瀉心湯是“使中氣健運(yùn)，氣自不能逆而上，熱何能聚而在喉”。本方主要通過補(bǔ)益中焦脾胃來治療狐惑病，兼有清熱解毒、行氣祛濕之效。健脾益氣的藥物一般都有調(diào)節(jié)腸道菌群的功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參能夠改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量[5]，黃芩可降低致病菌糞腸球菌的含量[6]，黃連有促進(jìn)腸道正常菌群生長的作用[7]。另外，趙秋楓等[8]研究發(fā)現(xiàn)，甘草瀉心湯可以增加益生菌如乳酸菌、雙歧桿菌的含量，對大腸桿菌有抑制作用，對恢復(fù)腸道菌群的失調(diào)狀態(tài)有確切效果。后世醫(yī)家以甘草瀉心湯為主方加減治療白塞綜合征可取得一定療效。

白塞綜合征雖以口腔、生殖器潰瘍?yōu)橹髯C，濕熱瘀毒為征象，但若一味使用清熱解毒利濕藥物，療效并不明顯。本病以脾虛為本，濕熱為標(biāo)，治濕要杜其來源[9]，故可用黨參、炙甘草、茯苓、白術(shù)等健脾利濕。其中黨參可以提高乳酸桿菌的水平，降低有害菌水平；茯苓能提高雙歧桿菌的水平；四君子湯類方可上調(diào)乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌及腸桿菌水平，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，改善機(jī)體免疫功能；土壅木郁，肝經(jīng)濕熱，可用砂仁、香附、陳皮等補(bǔ)土行滯，其中砂仁可增加腸道菌群多樣性，有利于恢復(fù)腸道菌群的平衡和減少菌群失調(diào)帶來的不良影響[10]。病程日久，脾腎虛寒征象明顯者，可用附子、桂枝、干姜等溫中健脾，或合用大劑量黃芪(30 g)。黃芪多糖可促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量的升高，減少腸桿菌、腸球菌的數(shù)量，并控制菌群易位，對腸道微生態(tài)有改善作用[11]。這些補(bǔ)脾益氣的方藥對腸道菌群的改善都有一定的作用，然而其通過改善腸道微生態(tài)而改善免疫功能的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

4結(jié)語

綜上所述，白塞綜合征的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)、治療調(diào)護(hù)都與脾胃有密切關(guān)系，可以說，脾虛這一病機(jī)貫穿白塞綜合征發(fā)生發(fā)展的全過程，這為白塞綜合征診斷、治療和病因及預(yù)后的研究提供新的思路。

白塞綜合征以脾虛為本，濕濁為標(biāo)，也可出現(xiàn)痰瘀熱結(jié)，虛實(shí)夾雜。急性期以清解中焦?jié)駸釣橹鳎蚧颊唛L期服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，久之損傷脾胃，耗傷陰血，故須適當(dāng)加入一些健脾護(hù)胃、益陰養(yǎng)血之品，對于有消化道潰瘍的患者應(yīng)注意調(diào)護(hù)，慎用對胃腸道刺激性大的藥物；在緩解期則以益氣養(yǎng)血、健脾化濕為主，注意日常生活的調(diào)攝，避免復(fù)發(fā)。

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·理論研究·

收稿日期：(2015-11-24；編輯：張倩)

作者簡介：楊燕青(1991-)，女，碩士研究生

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81273680)

[中圖分類號(hào)]R597[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.01.001