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    基于腸道菌群與免疫失調(diào)相關(guān)性探討從脾論治白塞綜合征

    2016-03-17 17:53:08楊燕青何昱君謝志軍
    關(guān)鍵詞:腸道菌群脾胃

    楊燕青,何昱君,沈 潔,謝志軍

    (浙江中醫(yī)藥大學(xué),浙江 杭州 310053)

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    基于腸道菌群與免疫失調(diào)相關(guān)性探討從脾論治白塞綜合征

    楊燕青,何昱君,沈潔,謝志軍

    (浙江中醫(yī)藥大學(xué),浙江 杭州310053)

    [摘要]白塞綜合征是一種以血管炎為基礎(chǔ)的多系統(tǒng)累及的自身免疫性疾病,臨床主要表現(xiàn)為口-眼-生殖器三聯(lián)征。本病病因尚未明確,但研究表明腸道菌群紊亂與其發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)聯(lián),且臨床可見多例白塞綜合征以消化道癥狀為主要表現(xiàn),說明脾胃與本病關(guān)系密切。同時(shí),重視顧護(hù)脾胃可緩解激素、免疫抑制劑等藥物帶來的不良反應(yīng),提高其療效。

    [關(guān)鍵詞]白塞綜合征;狐惑?。黄⑽?;腸道菌群;免疫功能失調(diào)

    白塞綜合征,又稱貝赫切特綜合征,是一種以血管炎為基礎(chǔ)的多系統(tǒng)累及的自身免疫性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼葡萄膜炎的“口-眼-生殖器三聯(lián)征”,同時(shí)還可對全身多個(gè)器官造成損害,包括肺、消化道、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。治療方面,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及秋水仙堿、沙利度胺等藥物,具有一定的療效,但未從根本上改善病情,以至臨床上往往呈現(xiàn)出病情反復(fù)發(fā)作、遷延不愈,甚或有進(jìn)行性加重的趨勢。一般來說,中醫(yī)認(rèn)為白塞綜合征與《金匱要略》中的“狐惑病”相類似,此病的病機(jī)是濕熱瘀濁蘊(yùn)結(jié)成毒,蝕于喉部和陰部。臨床多用甘草瀉心湯為主方治療,可以取得較好療效。而脾虛這一病機(jī)始終貫穿于白塞綜合征發(fā)生和發(fā)展的全過程,是一個(gè)不可忽視的重要因素。

    1白塞綜合征的發(fā)生發(fā)展與脾胃的關(guān)系

    《金匱要略》中對“狐惑病”有如下描述:“狐惑之為病,狀如傷寒,默默欲眠,目不得閉,臥起不安,蝕于喉為惑,蝕于陰為狐,不欲飲食,惡聞食臭,其面目乍赤、乍黑、乍白”。由于狐惑病的臨床癥狀與白塞綜合征相似,現(xiàn)代中醫(yī)多參考此病辨證來治療白塞綜合征。關(guān)于狐惑病的病因,《諸病源候論》中言本病“皆由濕毒氣所為也”,《醫(yī)宗金鑒·傷寒心法要訣·狐惑》中亦有“余毒與濕之為害”之說。濕毒為患是白塞綜合征的主要病機(jī),而濕邪產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)在于脾虛。薛雪在《濕熱病篇》中提出:“太陰內(nèi)傷,濕飲停聚,客邪再至,內(nèi)外相引,故病濕熱”,認(rèn)為濕熱的產(chǎn)生首先是以脾胃虛損,濕邪內(nèi)生為前提,復(fù)感外濕,外濕與內(nèi)濕相互搏結(jié),濕邪黏滯纏綿,蘊(yùn)而生熱。

    脾在體合肌肉,開竅于口,舌為脾之外候,足太陰脾脈“挾咽,連舌本,散舌下”?!吨T病源候論·唇口病諸候》曰:“足太陰,脾之經(jīng)也,脾氣通于口,臟腑熱盛,熱乘心脾,氣沖于口與舌,故令口舌生瘡也。”脾胃的濕熱可循足太陰經(jīng)上蝕于口舌。濕熱內(nèi)蘊(yùn)于脾,中焦失運(yùn),肝氣疏泄受礙,土壅木郁,濕熱毒邪浸漬肝經(jīng),足厥陰肝經(jīng)“循股陰,入毛中,環(huán)陰器”“連目系”“其支者,從目系下頰里,環(huán)唇內(nèi)”,故濕毒可循肝經(jīng)上蒸于目,下注于陰。

    脾位于中焦,為氣血生化之源,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“四季脾旺不受邪”之說,說明維持正常脾胃功能對于培育正氣和抗邪能力具有重要作用。文明峰等[1]對臨床21名白塞綜合征患者進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)除少數(shù)患者出現(xiàn)短暫性虛熱癥狀外,大部分患者為脾腎虛寒證,且使用溫中健脾方藥治療,收效明顯。白塞綜合征臨床癥狀繁雜,涉及多個(gè)系統(tǒng),且病程長,病勢纏綿,易反復(fù)發(fā)作。筆者認(rèn)為,其病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí),脾虛為本,濕濁瘀毒為標(biāo),而濕熱瘀毒是脾虛失于運(yùn)化而生成的病理產(chǎn)物,患者在急性發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主,緩解期則虛象顯著,而脾虛這一病機(jī)貫穿白塞綜合征發(fā)生發(fā)展的全過程。

    2腸道菌群在白塞綜合征發(fā)病中的作用

    現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于白塞綜合征的發(fā)病原因至今尚未有定論,一般認(rèn)為與感染、遺傳、免疫、環(huán)境等因素相關(guān)?,F(xiàn)在已有共識(shí)的是白塞綜合征是一種自身免疫性疾病,其多組織受累的特征被認(rèn)為與免疫復(fù)合物沉積相關(guān)。

    近年來,通過分子生物技術(shù)對腸道菌群與疾病相關(guān)性的研究成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。人體腸道內(nèi)存在數(shù)量龐大的微生物,以細(xì)菌為主,這些菌群與腸道上皮細(xì)胞、腸道黏膜免疫系統(tǒng)共同組成腸道微生物系統(tǒng),維持腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡。腸道菌群紊亂不僅會(huì)導(dǎo)致腸功能紊亂和某些器質(zhì)性腸病,也與許多腸外疾病的發(fā)病有關(guān)。白塞綜合征的腸道病變?yōu)槎喟l(fā)性小潰瘍,黏膜潰瘍的病理顯示為纖維蛋白樣壞死,其基本病變?yōu)樾⊙苎?。林勇等[2]在對有回腸末端炎癥的白塞綜合征患者的腸道菌群研究中發(fā)現(xiàn),乳酸桿菌較正常對照組明顯減少,而大腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌和類桿菌無明顯差異。乳酸桿菌對腸功能有雙向調(diào)節(jié)作用,一方面可引起有益的免疫反應(yīng),促進(jìn)免疫球蛋白A的產(chǎn)生和有益細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子α、腫瘤壞死因子γ的表達(dá),同時(shí)有促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬活力的作用;另一方面,乳酸菌對不良的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)有下調(diào)作用。

    腸道菌群失調(diào)在自身免疫性疾病發(fā)病過程中起著重要作用,其作用機(jī)制可能由腸道菌群失調(diào)所介導(dǎo)的腸壁局部免疫失調(diào)有關(guān)。當(dāng)菌群失調(diào)時(shí),局部腸壁內(nèi)淋巴組織達(dá)成的動(dòng)態(tài)平衡被打破,分泌的炎癥遞質(zhì)種類和數(shù)量增多,導(dǎo)致一系列局部乃至全身的免疫破壞[3]。分泌型免疫球蛋白A是腸黏膜的主要免疫球蛋白,腸道菌群出現(xiàn)異?;蛟谀承┲虏【拇碳は?,分泌型免疫球蛋白A分泌亢進(jìn),并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖,產(chǎn)生細(xì)胞因子,炎性反應(yīng)增強(qiáng),腸上皮和黏膜通透性改變,使機(jī)體喪失對固有菌的免疫耐受,促使抗原抗體復(fù)合物在血管內(nèi)沉積。同時(shí),腸道的炎癥反應(yīng)也在一定程度上加重了腸道微生態(tài)的失衡。自身免疫性疾病多可見腸道菌群的紊亂,但腸道菌群紊亂是免疫性疾病的病因還是產(chǎn)物仍沒有確切的證據(jù)可以解答,目前可知的是兩者關(guān)系密切,且不同的人類白細(xì)胞抗原會(huì)選擇不同的腸道菌群,白塞綜合征的特異性等位基因是人類白細(xì)胞抗原B51[4],其與特異性腸道菌群的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。

    中醫(yī)“脾胃”與腸道菌群確有密切聯(lián)系,而腸道菌群對機(jī)體的營養(yǎng)、代謝和免疫作用或?yàn)椤捌⑽浮惫δ艿纳飳W(xué)內(nèi)涵。腸道菌群處于平衡狀態(tài)時(shí),脾主運(yùn)化功能正常,氣血得生,精微得布,氣機(jī)升降暢達(dá)。腸道菌群紊亂時(shí),一種情況是益生菌數(shù)量下降,影響機(jī)體對營養(yǎng)的吸收,降低機(jī)體免疫力。這種情況下,脾氣虛損,生化無源,運(yùn)化失司,出現(xiàn)納呆、泄瀉、消瘦等,或進(jìn)一步出現(xiàn)脾陽虛損。另一種情況是原有的正常菌群減少,外籍菌增多,菌群比例失調(diào),腸道代謝失常,產(chǎn)生有害物質(zhì)。從中醫(yī)角度理解則為脾失健運(yùn),濕濁內(nèi)生,蘊(yùn)而化熱,濕熱瘀濁聚結(jié)成毒,阻礙全身氣機(jī),亦可損害其他臟腑官竅,這與菌群易位亦有相通之處。

    3健脾益氣法是治療白塞綜合征的基石

    《金匱要略》中治療狐惑病的主方是甘草瀉心湯,其中甘草健脾補(bǔ)中,黃連、黃芩清熱燥濕,干姜辛燥化濕溫中,人參、大棗甘溫補(bǔ)虛,半夏行氣降逆。《金匱要略論注》中論張仲景用甘草瀉心湯是“使中氣健運(yùn),氣自不能逆而上,熱何能聚而在喉”。本方主要通過補(bǔ)益中焦脾胃來治療狐惑病,兼有清熱解毒、行氣祛濕之效。健脾益氣的藥物一般都有調(diào)節(jié)腸道菌群的功能?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),人參能夠改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量[5],黃芩可降低致病菌糞腸球菌的含量[6],黃連有促進(jìn)腸道正常菌群生長的作用[7]。另外,趙秋楓等[8]研究發(fā)現(xiàn),甘草瀉心湯可以增加益生菌如乳酸菌、雙歧桿菌的含量,對大腸桿菌有抑制作用,對恢復(fù)腸道菌群的失調(diào)狀態(tài)有確切效果。后世醫(yī)家以甘草瀉心湯為主方加減治療白塞綜合征可取得一定療效。

    白塞綜合征雖以口腔、生殖器潰瘍?yōu)橹髯C,濕熱瘀毒為征象,但若一味使用清熱解毒利濕藥物,療效并不明顯。本病以脾虛為本,濕熱為標(biāo),治濕要杜其來源[9],故可用黨參、炙甘草、茯苓、白術(shù)等健脾利濕。其中黨參可以提高乳酸桿菌的水平,降低有害菌水平;茯苓能提高雙歧桿菌的水平;四君子湯類方可上調(diào)乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌及腸桿菌水平,調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào),改善機(jī)體免疫功能;土壅木郁,肝經(jīng)濕熱,可用砂仁、香附、陳皮等補(bǔ)土行滯,其中砂仁可增加腸道菌群多樣性,有利于恢復(fù)腸道菌群的平衡和減少菌群失調(diào)帶來的不良影響[10]。病程日久,脾腎虛寒征象明顯者,可用附子、桂枝、干姜等溫中健脾,或合用大劑量黃芪(30 g)。黃芪多糖可促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量的升高,減少腸桿菌、腸球菌的數(shù)量,并控制菌群易位,對腸道微生態(tài)有改善作用[11]。這些補(bǔ)脾益氣的方藥對腸道菌群的改善都有一定的作用,然而其通過改善腸道微生態(tài)而改善免疫功能的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

    4結(jié)語

    綜上所述,白塞綜合征的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)、治療調(diào)護(hù)都與脾胃有密切關(guān)系,可以說,脾虛這一病機(jī)貫穿白塞綜合征發(fā)生發(fā)展的全過程,這為白塞綜合征診斷、治療和病因及預(yù)后的研究提供新的思路。

    白塞綜合征以脾虛為本,濕濁為標(biāo),也可出現(xiàn)痰瘀熱結(jié),虛實(shí)夾雜。急性期以清解中焦?jié)駸釣橹鳎蚧颊唛L期服用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,久之損傷脾胃,耗傷陰血,故須適當(dāng)加入一些健脾護(hù)胃、益陰養(yǎng)血之品,對于有消化道潰瘍的患者應(yīng)注意調(diào)護(hù),慎用對胃腸道刺激性大的藥物;在緩解期則以益氣養(yǎng)血、健脾化濕為主,注意日常生活的調(diào)攝,避免復(fù)發(fā)。

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    ·理論研究·

    收稿日期:(2015-11-24;編輯:張倩)

    作者簡介:楊燕青(1991-),女,碩士研究生

    基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81273680)

    [中圖分類號(hào)]R597[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.01.001

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