轉移性結直腸癌分子靶向治療的策略和思考

陳佳艷　唐　曦

復旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤科(200040)

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·特約文稿·

轉移性結直腸癌分子靶向治療的策略和思考

陳佳艷唐曦*

復旦大學附屬華東醫(yī)院腫瘤科(200040)

摘要結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，轉移性結直腸癌預后較差，單純化療的總生存期僅為1～1.5年。近年來，以血管內皮生長因子和表皮生長因子受體為作用靶點的分子靶向治療已在臨床上廣泛用于治療轉移性結直腸癌，并且成為近期研究的熱點。本文就轉移性結直腸癌分子靶向治療的策略展開思考。

關鍵詞結直腸腫瘤；腫瘤轉移；分子靶向治療；血管內皮生長因子類；受體，表皮生長因子

Vascular Endothelial Growth Factors;Receptor, Epidermal Growth Factor

結直腸癌(colorectal cancer, CRC)是人類最常見的惡性腫瘤之一，男女性發(fā)病率在全球惡性腫瘤發(fā)病率中均位居第3位[1]。我國CRC的發(fā)病形勢亦非常嚴峻，估計每年約有37.6萬新發(fā)病患者[2]。盡管手術方式不斷改進，放療手段、化療藥物不斷更新，但轉移性CRC(metastatic colorectal cancer, mCRC)的預后情況仍不樂觀，肝、肺是最常見的腫瘤轉移部位，轉移性CRC患者的5年生存率僅為13%[1]。20世紀末至21世紀初，mCRC一線單藥化療的總生存期(overall survival)僅為1年左右，隨著兩藥甚至三藥聯(lián)合化療的應用，總生存期延長至18個月左右。近年研究顯示，分子靶向藥物聯(lián)合化療可將mCRC患者的總生存期延長至30個月左右。因此，分子靶向藥物為mCRC的治療翻開了嶄新的一頁，改善了患者的預后，為mCRC的精準治療開辟了廣闊的前景。

目前已批準用于mCRC的靶向藥物包括：以血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體(VEGFR)為靶點的藥物和以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)為靶點的單克隆抗體。本文就mCRC的分子靶向治療的策略作一闡述。

一、針對VEGF信號轉導通路的分子靶向藥物

1971年，美國國家科學院院士、哈佛醫(yī)學院教授Judah Folkman提出腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與血供密切相關的假說，以及針對腫瘤血管形成控制腫瘤發(fā)展的理念。20世紀90年代，美國Genetech公司的Napoleone Ferrara 首先發(fā)現(xiàn)并克隆出VEGF，這項發(fā)明直接造就了血管再生抑制劑貝伐珠單抗(bevacizumab)的誕生。VEGF是人體內促進新生血管形成的一種內源性蛋白質，為腫瘤血管生成的關鍵驅動因素，而血管生成是腫瘤發(fā)生和維持的基本過程。針對VEGF信號轉導通路的分子靶向藥物可抑制腫瘤新生血管，使腫瘤血管正?；?。該類藥物主要分為兩種：一種是特異性結合VEGF配體的單克隆抗體，以貝伐珠單抗和阿柏西普(aflibercept)為代表；另一種是特異性阻斷VEGFR的靶向藥物，包括雷莫蘆單抗(ramucirumab)和瑞戈非尼(regorafenib)。針對VEGF信號轉導通路的靶向藥物最常見的不良反應有高血壓、動脈和靜脈血栓形成、蛋白尿或腎病綜合征、出血風險增加、傷口愈合延遲、誘發(fā)左心室射血分數(shù)(LVEF)下降等，但這些不良反應在停藥或經相應治療后大都可以控制。

1. 貝伐珠單抗：2004年2月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG1抗體，可特異性結合并阻斷VEGF-A，通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮作用。貝伐珠單抗目前在臨床上已廣泛應用于mCRC晚期一線、維持、跨線治療。

“NO16966”研究[3]是貝伐珠單抗一線治療mCRC的重要臨床研究。該研究比較了以奧沙利鉑為基礎的化療方案(XELOX、FOLFOX4)聯(lián)合貝伐珠單抗(試驗組)或安慰劑(對照組)一線治療mCRC患者的無進展生存期(progression free survival, PFS)。研究結果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善PFS，按意向治療分析(ITT)人群中，試驗組和對照組PFS分別為9.4和8.0個月(P=0.002 3)；持續(xù)治療人群中，試驗組和對照組PFS分別為 10.4和7.9個月(P<0.000 1)。該研究兩組總生存期分別為21.3和19.9個月，試驗組有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.076 9)。

“OPTIMOX1、2”研究[4-5]提出了mCRC化療的“go and stop”概念，從而也提出了維持治療的理念。貝伐珠單抗在mCRC的維持治療中亦顯示出延緩疾病進展的優(yōu)勢?！癈AIRO3”研究[6]中，558例mCRC患者接受6個周期XELOX+貝伐珠單抗的一線治療，將療效評估為疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)/完全緩解(complete response, CR)/部分緩解(partial response, PR)的患者隨機分為卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療組和單純觀察組。至第一次疾病進展(progressive disease, PD)的時間定義為PFS1，第一次PD后再次使用XELOX+貝伐珠單抗治療，至第二次PD的時間定義為PFS2。TT2PD(time to 2PD)定義為從隨機分組至包括PFS1之后給予XELOX+貝伐珠單抗在內的任何治療進展的時間。結果顯示，無論是PFS1、PFS2還是TT2PD，維持治療組較之觀察組均有顯著改善，分別為：PFS1 8.5和 4.1個月，P<0.000 1；PFS2 11.7和8.5個月，P<0.000 1；TT2PD 13.9和11.1個月，P<0.000 1。因此，氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合貝伐珠單抗可用于mCRC的維持治療，延緩疾病進展，且不顯著增加不良反應、降低生活質量。

由于貝伐珠單抗的作用機制是抑制腫瘤血管生成，作用于腫瘤微環(huán)境，并不直接作用于腫瘤細胞，因此不易出現(xiàn)腫瘤細胞耐藥，為其跨線治療提供了理論依據(jù)?！癕L18147”研究[7]是全球首項使用分子靶向藥物跨線治療mCRC的Ⅲ期臨床隨機、對照試驗。在該研究中，820例在停用一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療后3個月內疾病進展的mCRC患者被隨機分組，并分別接受二線化療方案或化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，二線化療方案與一線化療方案進行交叉。結果顯示，聯(lián)合治療組和單純化療組患者的總生存期分別為11.2和9.8個月(P=0.006 2)，PFS分別為5.7和4.1個月(P<0.000 1)。該研究證實，mCRC患者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療治療后疾病進展時，繼續(xù)使用貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療仍可獲益。

2. 阿柏西普：是一種重組人融合蛋白，可與循環(huán)中的VEGF緊密結合，使其不能與細胞表面受體相互作用，可抑制VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長因子(placenta growth factor)，從而達到抑制血管生長的目的，比目前可用的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗有更廣泛的作用機制。

“VELOUR”是一項Ⅲ期隨機對照研究[8]，該研究結果的首次公布是在2011年世界胃腸腫瘤大會上。在“VELOUR”研究中，經以奧沙利鉑為基礎的化療方案一線治療失敗的1 226例mCRC患者被隨機分組并分別接受FOLFIRI方案聯(lián)合阿柏西普(試驗組)或安慰劑(對照組)治療。結果顯示，無論是PFS還是總生存期，試驗組較之對照組均有顯著改善。試驗組和對照組PFS分別為6.9和4.7個月(P=0.000 07)，總生存期分別為13.5和12.1個月(P=0.003 2)?；凇癡ELOUR”研究數(shù)據(jù)，阿柏西普已于2012年被美國FDA批準用于聯(lián)合FOLFIRI方案二線治療mCRC患者。

3. 雷莫蘆單抗：是一種人IgG1單克隆抗體，能特異性阻斷VEGFR-2以及下游血管生成相關通路，進而抑制腫瘤血管生成。

“RAISE”研究[9]共納入1 072例在貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案一線化療期間或之后進展的mCRC患者，隨機接受雷莫蘆單抗(試驗組)或安慰劑(對照組)聯(lián)合FOLFIRI方案化療。結果顯示，試驗組總生存期較對照組延長1.6個月(分別為13.3和11.7個月，P=0.021 9)，PFS較對照組延長1.2個月(分別為5.7和4.5個月，P=0.000 5)?；凇癛AISE”研究，2015年4月美國FDA批準雷莫蘆單抗可聯(lián)合FOLFIRI方案化療用于貝伐珠單抗、奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進展的mCRC患者。

4. 瑞戈非尼：是一種新型口服多靶點蛋白激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管形成和調控腫瘤微環(huán)境，具有良好的抗腫瘤活性。

“CORRECT”研究[10]是一項全球多中心Ⅲ期臨床研究，比較了瑞戈非尼和安慰劑分別聯(lián)合最佳支持治療在經多線標準治療方案失敗的mCRC患者中的療效。結果顯示，瑞戈非尼治療組和安慰劑組的總生存期分別為6.4和5個月(P=0.005 2)，治療組死亡風險下降23%?；谠撗芯繑?shù)據(jù)，2012年9月美國FDA批準瑞戈非尼用于治療經多線標準治療方案治療失敗的mCRC患者。在亞洲患者中進行的“CONCUR”研究[11]設計與“CORRECT”研究相似。該研究入組204例mCRC患者，研究結果與“CORRECT”研究一致，瑞戈非尼治療組總生存期較安慰劑組延長 2.5個月(8.8和6.3個月)，死亡風險下降45%(P=0.000 16)。

二、針對EGFR信號轉導通路的分子靶向藥物

EGFR的下游信號轉導通路主要涉及K-ras、N-ras、Braf、PIK3CA等信號位點，以EGFR為靶點的藥物能通過作用于EGFR及其下游信號轉導通路而促進細胞周期停滯和細胞凋亡。對抗EGFR治療獲益人群的認識是在臨床研究中逐漸形成的。在晚期CRC發(fā)展過程中，如K-ras、N-ras基因發(fā)生突變，則腫瘤細胞將自我發(fā)展而不再受EGFR調控。在所有mCRC患者中，約40% K-ras基因為突變型(外顯子2)，其中約15%存在新的ras基因突變(K-ras外顯子3、4突變和N-ras外顯子2、3、4突變)[12]。針對EGFR信號轉導通路的靶向藥物最常見的不良反應包括皮膚毒性、腹瀉、間質性肺炎等。這些不良反應通過對癥治療，患者大多可耐受。

1. 西妥昔單抗(cetuximab)：是針對EGFR的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結合后，通過對與EGFR結合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞增殖，誘導癌細胞凋亡，減少基質金屬蛋白酶和VEGF產生。

“CRYSTAL”研究[12]是一項比較西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案一線治療mCRC患者療效的Ⅲ期臨床試驗。在K-ras基因野生型患者中，聯(lián)合治療組和單純化療組客觀緩解率(objective response rate, ORR)、PFS和總生存期分別為57.3%和39.7%(P<0.001)、9.9和8.4個月(P=0.001 2)、23.5和 20.0個月(P=0.009 3)。而在K-ras基因突變型患者中，聯(lián)合治療組和單純化療組ORR和PFS并無明顯差異，分別為36%和40%(P=0.46)、7.6和8.1個月(P=0.75)，聯(lián)合治療組甚至有獲益受損趨勢。進一步對該組患者行全ras基因狀態(tài)檢測，發(fā)現(xiàn)其中14.7%存在新的ras基因突變，對這部分患者重新進行分析，發(fā)現(xiàn)全ras基因野生型mCRC患者的生存獲益較K-ras野生型患者更顯著，全ras野生型聯(lián)合治療組總生存期較單純化療組延長達8.2個月(分別為28.4和20.2個月，P=0.002 4)。該研究證實，西妥昔單抗聯(lián)合化療可提高K-ras以及全ras野生型患者的ORR，延長PFS和總生存期，推薦西妥昔單抗與化療聯(lián)合應用于全ras野生型mCRC患者的一線治療?！癘PUS”研究[13]是一項比較西妥昔單抗聯(lián)合應用FOLFOX4方案與單用FOLFOX4方案一線治療mCRC患者療效的Ⅱ期臨床試驗。該研究結果與“CRYSTAL”研究一致。因此，臨床上不推薦K-ras或N-ras突變型mCRC患者使用抗EGFR單抗。

2. 帕尼單抗(panitumumab)：是完全人源化的IgG2單克隆抗體，與EGFR具有高親和性，沒有任何鼠蛋白，因此可在提供有效治療的同時減少免疫應答。

“PRIME”研究[14]是一項比較帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX4方案化療與單用FOLFOX4方案一線治療K-ras野生型mCRC患者療效的Ⅲ期臨床研究。結果發(fā)現(xiàn)，K-ras野生型mCRC患者聯(lián)合治療組PFS較單純化療組顯著延長，兩組分別為10.0和8.6個月(P=0.01)；總生存期亦有所延長，兩組分別為23.8和19.4個月(P=0.03)。相反，在K-ras突變型mCRC患者中，聯(lián)合治療組PFS和總生存期均低于單純化療組，兩組PFS分別為7.4和9.2個月(P=0.02)，總生存期分別為15.5和19.2個月(P=0.14)。對“PRIME”研究數(shù)據(jù)的再分析也顯示，全ras野生型患者聯(lián)合治療組和單純化療組總生存期分別為26和20.2個月，兩組間差異增至5.8個月。

在所有mCRC患者中，約60% K-ras基因為野生型(外顯子2無突變)，其中約10%存在新的ras基因突變(K-ras外顯子3、4突變和N-ras外顯子2、3、4突變)。對全ras野生型mCRC患者而言，化療聯(lián)合抗EGFR單抗治療具有生存益處。

三、分子靶向藥物一線治療的選擇

目前，兩大類分子靶向藥物在mCRC患者的治療中均具有十分重要的地位。對于全ras基因突變型患者，選擇抗VEGF藥物顯然是更好的選擇。但對于全ras基因野生型患者，不同靶向藥物的療效孰優(yōu)孰劣尚有待明確。以下幾項臨床研究針對靶向藥物一線治療頭對頭的療效比較具有一定臨床指導作用。

“FIRE-3”研究[15]是一項隨機Ⅲ期研究，比較了西妥昔單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療K-ras野生型mCRC患者的ORR。兩組間ORR和PFS均無明顯差異，ORR分別為西妥昔單抗組62%，貝伐珠單抗組58%(P=0.18)；PFS分別為西妥昔單抗組10.0個月，貝伐珠單抗組10.3個月(P=0.55)。但西妥昔單抗組總生存期較貝伐珠單抗組顯著延長，兩組分別為28.7和25個月(P=0.017)。而在全ras野生型患者中，西妥昔單抗組總生存期延長更為顯著，兩組分別為33.1和25個月(P=0.005 9)。該研究最終雖然意外地發(fā)現(xiàn)總生存期具有統(tǒng)計學差異，但原先設定的主要研究終點ORR卻是陰性結果，因此該研究結果還有待其他大型臨床研究證實。

“CALGB/SWOG 80405”研究[16]是另一項大型隨機Ⅲ期研究，比較了K-ras野生型mCRC患者中貝伐珠單抗和西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI/FOLFOX方案一線治療的總生存期。結果顯示，貝伐珠單抗組和西妥昔單抗組總生存期分別為29.04和29.93個月(P=0.34)，PFS分別為10.84和10.45個月(P=0.493)。進一步分析該研究中的全ras野生型患者，總生存期仍然為陰性結果。

“PEAK”研究[17]是一項隨機Ⅱ期研究，比較了K-ras野生型mCRC患者帕尼單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案一線治療的PFS。結果顯示，帕尼單抗組和貝伐珠單抗組PFS分別為10.9和10.1個月(P=0.353)，總生存期分別為34.2和24.3個月(P=0.009)。一線化療聯(lián)合帕尼單抗與聯(lián)合貝伐珠單抗相比，主要研究終點PFS未見明顯差異，但總生存期有近10個月的優(yōu)勢。研究者認為，此種PFS與總生存期結果的不一致性可能是由后續(xù)治療交叉所致。

此外，一項包含“FIRE-3”、“PEAK”和“CALGB/SWOG 80405”研究在內的對K-ras野生型mCRC患者一線選擇抗EGFR治療還是抗VEGF治療的meta分析[18]顯示，一線抗EGFR治療與抗VEGF治療相比ORR(OR 1.31，95%CI：1.09～1.58，P=0.004)、總生存期(HR 0.79，95% CI：0.65～0.97，P=0.026)顯著提高，但未能提高PFS(HR 1.03，95% CI：0.93～1.13，P=0.61)。對于全ras基因野生型患者而言，上述差異更為顯著：ORR，OR 1.46，95%CI：1.13～1.90，P=0.004；總生存期，HR 0.77，95% CI：0.63～0.95，P=0.016；PFS，HR 0.92，95% CI：0.71～1.18，P=0.50。提示在全ras野生型患者中，一線抗EGFR治療ORR略優(yōu)于抗VEGF治療。但上述三項研究中，“PEAK”研究為Ⅱ期研究，“FIRE-3”和“CALGB/SWOG 80405”均為meta分析期研究，后兩者研究終點設計不盡相同，且其主要研究終點均為陰性結果，因此這篇meta分析的數(shù)據(jù)分析結果仍有待商榷。

臨床實踐中，對于全ras野生型mCRC患者，一線治療應選擇抗EGFR治療還是抗VEGF治療，醫(yī)師仍應根據(jù)患者具體情況采用個體化治療方案，才能做到精準治療。

綜上所述，目前分子靶向藥物已廣泛應用于晚期CRC的一線、二線、三線甚至維持和跨線治療，靶向藥物的應用提高了mCRC的療效，使患者得到明顯的生存獲益。基于分子標記物篩選靶向治療的有效人群將是未來臨床治療研究的發(fā)展方向，這樣才能真正做到個體化精準醫(yī)療。

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(2016-03-17收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.001

Strategy and Hypothesis of Molecular Targeted Therapy for Metastatic Colorectal Cancer

CHENJiayan,TANGXi.

DepartmentofOncology,HuadongHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai(200040)

Correspondence to: TANG Xi, Email: olivia9tang@126.com

AbstractColorectal cancer is one of the most commonly seen malignant tumors, and the metastatic colorectal cancer is of poor prognosis. The median overall survival for chemotherapy is only 1-1.5 years. Recently, molecular targeted therapy targeting at vascular endothelial growth factor and epidermal growth factor receptor was used widely for metastatic colorectal cancer and becoming a hot spot of related researches. This article focused on the strategy and hypothesis of molecular targeted therapy for treatment of metastatic colorectal cancer.

Key wordsColorectal Neoplasms;Neoplasm Metastasis;Molecular Targeted Therapy;

*本文通信作者，Email: olivia9tang@126.com