新疆維吾爾族、漢族胃癌血清胃蛋白酶原、胃泌素-17水平及其與幽門螺桿菌感染相關(guān)性的臨床研究*

朱　琦　俞　文　薛萊提·艾孜木　艾尼·阿布都熱依木#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科1(200127)　新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院消化科2

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新疆維吾爾族、漢族胃癌血清胃蛋白酶原、胃泌素-17水平及其與幽門螺桿菌感染相關(guān)性的臨床研究*

朱琦1,2俞文2薛萊提·艾孜木2艾尼·阿布都熱依木2#

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科1(200127)新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院消化科2

背景：血清胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17(G-17)水平以及幽門螺桿菌(Hp)感染與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切。新疆維吾爾族、漢族胃癌血清PG、G-17與Hp感染關(guān)系的研究少見。目的：探討新疆維吾爾族、漢族胃癌患者血清PG、G-17水平及其與Hp感染的關(guān)系。方法：選擇198例維吾爾族胃癌和50例漢族胃癌患者，分別以同民族健康體檢者作為正常對(duì)照。應(yīng)用ELISA法檢測血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，計(jì)算PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)；應(yīng)用尿素呼氣試驗(yàn)和糞便Hp抗原行Hp檢測。結(jié)果：維吾爾族、漢族胃癌組血清PGⅠ和PGR均明顯低于相應(yīng)對(duì)照組，血清PGⅡ和G-17明顯升高(P<0.05)；維吾爾族胃癌組血清PGⅠ和PGR明顯低于漢族胃癌組，血清G-17明顯升高(P<0.05)。維吾爾族、漢族胃癌組Hp感染率均明顯高于相應(yīng)對(duì)照組(P<0.05)。漢族胃癌組Hp陽性者血清PGⅠ和PGR明顯低于同組Hp陰性者，血清PGⅡ、G-17明顯升高(P<0.05)；維吾爾族胃癌組Hp陽性者血清PGⅠ、PGⅡ、G-17明顯高于Hp陰性者，PGR明顯降低(P<0.05)。維吾爾族胃竇癌血清PGⅠ、PGⅡ和PGR均明顯高于胃體癌和近端胃癌(P<0.05)。結(jié)論：血清PGⅠ、PGR降低和血清G-17升高可作為新疆地區(qū)維吾爾族、漢族胃癌篩查的血清學(xué)指標(biāo)；維吾爾族、漢族胃癌患者血清PGⅠ、PGR和G-17水平改變與Hp感染相關(guān)。

關(guān)鍵詞維吾爾族；胃腫瘤；胃蛋白酶原類；胃泌素-17；幽門螺桿菌

Study on Serum Levels of Pepsinogen and Gastrin-17 and their Relationships withHelicobacterpyloriInfection in Uygur and Han Population with Gastric Cancer in Xinjiang AreaZHUQi1,2,YUWen2,Shohrad·AZIMU2,Aini·ABUDUREYIMU2.1DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200127);2DepartmentofGastroenterology,KashgarPrefectureSecondPeople’sHospital,Kashi,XinjiangUygurAutonomousRegion

Correspondence to: Aini·ABUDUREYIMU, Email: ainiabudu@126.com

胃癌的致病是一個(gè)多步驟、多因素過程，與宿主遺傳因素、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染以及環(huán)境因素如飲食的相互作用有關(guān)。胃癌的發(fā)生經(jīng)歷了慢性胃炎、萎縮、腸化生和異型增生等一系列演變過程，這一過程中伴隨著血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)和胃泌素17(gastrin-17, G-17)的變化[1-2]。胃鏡下取活檢可診斷萎縮性胃炎和胃癌，但胃鏡篩查胃癌的成本較高，且患者依從性差，故不適用于大規(guī)模篩查。有學(xué)者通過檢測血清PG來提高胃癌及其癌前病變的診斷率，得到臨床廣泛認(rèn)可[3-7]。我國亦已展開相關(guān)研究[8-11]。2014年《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見》[12]建議聯(lián)合檢測血清G-17、PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)以及Hp抗體，作為胃癌篩查的血清學(xué)方法。維吾爾族(下文簡稱維族)是我國的主要民族之一，對(duì)維族胃癌血清PG、G-17及其相關(guān)影響因素的研究少見報(bào)道。本研究通過檢測維族和漢族胃癌患者和正常人群中血清PG、PGR、G-17水平以及Hp感染情況，旨在為維族胃癌的篩查以及早期診斷提供簡便經(jīng)濟(jì)而有效的檢測手段。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2014年1月—2015年10月新疆喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡或術(shù)后病理學(xué)檢查確診的胃癌患者248例，其中維族198例、漢族50例，連續(xù)3代均為同一民族。維族患者平均年齡(58.5±16.4)歲；胃竇癌51例，胃體癌89例，近端胃癌(包括胃底、賁門)58例。漢族平均年齡(60.2±15.1)歲；胃竇癌28例，胃體癌14例，近端胃癌8例。選擇同期80例健康體檢者作為正常對(duì)照組(維族58例，漢族22例)，平均年齡(50.3 ±15.5)歲，除外萎縮性胃炎和上消化道腫瘤，無肝腎功能不全。所有受試者納入本研究4周前未服用過抑酸藥、抗菌藥物、鉍劑等藥物。所有研究對(duì)象均知情同意。

二、研究方法

1. ELISA法：受檢者禁食8 h后采集血液標(biāo)本10 mL，按照ELISA試劑盒(芬蘭Biohit公司)說明書檢測血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，并計(jì)算PGR。

2. Hp的檢測：采用13C或14C-尿素呼氣試驗(yàn)(深圳中核海得威生物科技有限公司)和(或)糞便Hp抗原檢測(北京協(xié)和藥業(yè)有限公司)，具體步驟按說明書操作，任一檢查結(jié)果陽性視為Hp感染。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平

維族、漢族胃癌組血清PGⅠ和PGR較相應(yīng)對(duì)照組明顯降低，血清PGⅡ和G-17明顯升高(P<0.05)。維族胃癌組血清PGⅠ和PGR明顯低于漢族胃癌組，血清G-17明顯升高(P<0.05)。維族對(duì)照組血清PGⅠ和PGR較漢族對(duì)照組明顯降低，血清PGⅡ和G-17明顯升高(P<0.05)(表1)。

二、Hp感染

維族、漢族胃癌組的Hp感染率均明顯高于相應(yīng)對(duì)照組(分別為69.7%對(duì)54.4%，68.0%對(duì) 50.0%)(P<0.05)，而維組與漢族胃癌組以及維組與漢族對(duì)照組間Hp感染率無明顯差異(P>0.05)。

三、不同Hp感染情況下血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平

維族、漢族對(duì)照組Hp陽性者血清PGⅠ、PGⅡ、G-17明顯高于同組Hp陰性者(P<0.05)，但PGR無明顯差異。漢族胃癌組Hp陽性者血清PGⅠ和PGR低于同組Hp陰性者，血清PGⅡ、G-17明顯升高(P<0.05)；維族胃癌組Hp陽性者血清PGⅠ、PGⅡ、G-17明顯高于Hp陰性者，PGR明顯降低(P<0.05)(表2)。

四、胃癌不同部位血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平

維族、漢族胃竇癌血清PGⅠ、PGⅡ和PGR高于胃體癌和近端胃癌(P<0.05)，而胃體癌與近端胃癌之間無明顯差異(P>0.05)。維族胃體癌和近端胃癌血清G-17水平明顯高于胃竇癌(P<0.05)，維族胃體癌與近端胃癌之間無明顯差異(P>0.05)，而漢族胃癌組三個(gè)不同病變部位之間無明顯差異(P>0.05)(表3)。

討論

我國為胃癌高發(fā)國家，新疆特別是南疆地區(qū)胃癌發(fā)病率較高。目前研究認(rèn)為Hp感染以及PG、G-17均與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4,13]。

PGⅠ主要由胃底腺主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，

表1　各組血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

*與同民族對(duì)照組比較，P<0.05；#與漢族胃癌組比較，P<0.05；▲與漢族對(duì)照組比較，P<0.05

表2　Hp感染與血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平的關(guān)系

*與同組Hp陰性者比較，P<0.05

表3　維族和漢族不同胃癌部位血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平比較

*與同民族胃竇癌比較，P<0.05

PGⅡ由全胃腺和近端十二指腸Brunner腺產(chǎn)生。血清PG可反映胃黏膜腺體和細(xì)胞數(shù)量，是胃癌危險(xiǎn)度和胃黏膜狀態(tài)的指征[3-5,13-14]。胃癌前病變和胃癌細(xì)胞中PGⅠ水平減少，而PGⅡ水平無明顯變化或僅輕度升高，導(dǎo)致PGR下降，因此聯(lián)合檢測血清PG水平和PGR對(duì)診斷胃病具有一定意義。低水平PGⅠ和PGR可作為篩查胃癌高危人群的標(biāo)記物，起到“血清學(xué)活檢”的作用[13-14]。Yoshihara等[15]從10 996 名居民中篩選出低PG水平者行胃鏡檢查，結(jié)果顯示PGⅠ和PGR降低的人群中胃癌發(fā)生率遠(yuǎn)高于PG不降低者，90%普查檢出的胃癌為早期癌。國內(nèi)多項(xiàng)研究亦表明血清PG異常的胃黏膜多有明顯的癌前疾病傾向，為胃癌的高危人群，利用PGⅠ和PGR聯(lián)合診斷和篩查胃癌具有良好的敏感性和特異性[8-11,16]。本研究結(jié)果顯示，維族胃癌組血清PGⅠ、PGR低于維族對(duì)照組和漢族胃癌組，說明低水平PGⅠ和PGR可提示維族胃癌高危的可能。不同民族患者血清PGⅠ水平和PGR差異可能與維族胃癌患者就診較晚，確診時(shí)屬于進(jìn)展期胃癌有關(guān)。此外，血清PG水平在不同種族中的明顯差異可能與遺傳因素和飲食因素有關(guān)[7,17-18]，新疆地區(qū)維族獨(dú)特的遺傳因素和生存環(huán)境決定其胃癌的發(fā)病機(jī)制可能有別于其他民族，但需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

Hp陽性人群的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群[19]。本研究結(jié)果表明維族、漢族胃癌組Hp感染率均明顯高于相應(yīng)對(duì)照組，而前兩者間無明顯差異；提示新疆地區(qū)不同民族胃癌患者的Hp感染率相似，Hp感染亦是參與維族胃癌發(fā)病的主要致病因素之一。Hp感染與PG關(guān)系的研究結(jié)果存在差異，可能與研究人群感染的Hp菌株、宿主遺傳因素、感染部位和感染階段的不同有關(guān)。有研究[4,20]認(rèn)為胃癌PG表達(dá)改變的機(jī)制可能為Hp長期持續(xù)感染，發(fā)展至胃癌前病變或胃癌時(shí)，由于長期炎癥和免疫反應(yīng)導(dǎo)致胃腺體萎縮丟失，主細(xì)胞減少，PGⅠ合成分泌下降，而PGⅡ變化不明顯，導(dǎo)致PGR下降。Kikuchi等[21]對(duì)2 584例患者Hp感染及其感染灶大小對(duì)PG水平的影響隨訪了5年，發(fā)現(xiàn)Hp陽性組PGⅠ低于陰性組，PGR降低更為明顯。而曹勤等[8]的研究顯示正常對(duì)照組Hp陽性者的PGⅠ顯著高于陰性者，PGR顯著低于陰性者，與本研究中對(duì)照組的結(jié)果相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)漢族胃癌組Hp陽性患者血清PGⅠ和PGR均明顯低于Hp陰性患者(P<0.05)；維族胃癌組Hp陽性患者血清PGⅠ水平高于Hp陰性患者，PGR明顯降低(P<0.05)。表明不同Hp感染情況下維族胃癌患者PGⅠ水平與漢族胃癌患者存在明顯差異，可能與維族患者的遺傳因素、腫瘤累及部位、病理類型以及樣本量有關(guān)。

胃泌素對(duì)調(diào)節(jié)消化道功能并維持其結(jié)構(gòu)完整具有重要作用，其中80%～90%的胃泌素為G-17。近年研究證實(shí)胃泌素對(duì)癌細(xì)胞的生長和惡性轉(zhuǎn)化有一定影響。有研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清胃泌素含量顯著升高，表明胃泌素異常分泌與胃癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[22-23]。程兆明等[24]的研究表明胃癌患者確實(shí)存在一定程度的高胃泌素血癥，主要見于胃底、賁門和胃體癌，浸潤型胃癌較局限型胃癌胃泌素水平升高更明顯，提示血清胃泌素與癌腫浸潤范圍和病變部位有關(guān)。本研究中維、漢兩族胃癌組G-17水平顯著高于相應(yīng)對(duì)照組，且維族胃癌G-17水平高于漢族，表明血清G-17水平在不同民族中存在差異，可能與人種、飲食習(xí)慣、環(huán)境因素等有關(guān)。此外，維族和漢族Hp陽性患者血清G-17水平均明顯高于Hp陰性患者，提示Hp感染與G-17水平變化有關(guān)。有研究表明Hp感染并定植于胃竇黏膜可刺激胃竇G細(xì)胞分泌，從而導(dǎo)致胃泌素的分泌和升高[8,13,22]，與本研究結(jié)果相一致。本研究中，維族胃體癌和近端胃癌血清G-17水平高于胃竇癌，而前兩者之間無明顯差異，說明G-17水平與維族胃癌部位存在相關(guān)性，而與漢族胃癌部位無關(guān)，這一結(jié)果與曹勤等[8]漢族胃癌人群的研究結(jié)果相一致，提示各民族累及不同胃癌部位的G-17表達(dá)存在差異，亦可能存在樣本選擇偏倚，有待今后擴(kuò)大樣本量，分不同部位亞組進(jìn)一步比較研究。

總之，本研究結(jié)果表明維族、漢族胃癌患者血清PGⅠ、PGR和G-17水平改變與Hp感染相關(guān)，提示血清PGⅠ、PGR降低和血清G-17升高可用于新疆地區(qū)人群早期胃癌的篩查。對(duì)新疆地區(qū)維族、漢族胃癌高危人群可進(jìn)一步行胃鏡檢查，以提高胃癌的早期診斷率。本研究還表明血清PG、PGR和G-17水平在新疆地區(qū)不同民族人群中存在差異，維族、漢族胃癌不同病變部位PG、PGR和G-17水平改變亦存在差異，可能與民族遺傳因素、環(huán)境因素有關(guān)，其具體機(jī)制尚需更多樣本行進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

1 Kikuchi R1, Abe Y, Iijima K, et al. Low serum levels of pepsinogen and gastrin 17 are predictive of extensive gastric atrophy with high-risk of early gastric cancer[J]. Tohoku J Exp Med, 2011, 223 (1): 35-44.

2 孫濤, 袁媛, 李兆申. 早期胃癌非創(chuàng)傷性檢查進(jìn)展與現(xiàn)狀[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2014, 34 (4): 421-427.

3 Watabe H, Mitsushima T, Yamaji Y, et al. Predicting the development of gastric cancer from combiningHelicobacterpyloriantibodies and serum pepsinogen status: a prospective endoscopic cohort study[J]. Gut, 2005, 54 (6): 764-768.

4 Kokkola A, Louhimo J, Puolakkainen P, et al.Helicobacterpyloriinfection and low serum pepsinogen Ⅰ level as risk factors for gastric carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11 (7): 1032-1036.

5 Oishi Y, Kiyohara Y, Kubo M, et al. The serum pepsinogen test as a predictor of gastric cancer: the Hisayama study[J]. Am J Epidemiol, 2006, 163 (7): 629-637.

6 di Mario F, Cavallaro LG. Non-invasive tests in gastric diseases[J]. Dig Liver Dis, 2008, 40 (7): 523-530.

7 Haj-Sheykholeslami A, Rakhshani N, Amirzargar A, et al. Serum pepsinogen Ⅰ, pepsinogen Ⅱ, and gastrin 17 in relatives of gastric cancer patients: comparative study with type and severity of gastritis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6 (2): 174-179.

8 曹勤, 冉志華, 蕭樹東. 血清胃蛋白酶原、胃泌素-17和幽門螺桿菌IgG抗體篩查萎縮性胃炎和胃癌[J]. 胃腸病學(xué), 2006, 11 (7): 388-394.

9 王朝暉, 李艷華, 郭占方. 蒙古族、漢族胃癌患者血清胃蛋白酶原水平及與幽門螺桿菌關(guān)系的研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志, 2014, 22 (12): 725-728.

10王雪華, 曹燕, 張劍宏, 等. 血清胃蛋白酶原聯(lián)合胃泌素測定在胃癌及萎縮性胃炎中的診斷價(jià)值[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2015, 9 (10): 1824-1827.

11劉文佳, 毛秋卉, 張學(xué)儉, 等. 血清胃蛋白酶原和胃泌素-17篩選胃癌及癌前病變有效性[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2015, 29 (9): 885-887.

12中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì), 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)委員會(huì). 中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(2014年4月·長沙)[J]. 胃腸病學(xué), 2014, 19 (7): 408-427.

13Tu H, Sun L, Dong X, et al. Temporal changes in serum biomarkers and risk for progression of gastric precancerous lesions: a longitudinal study[J]. Int J Cancer, 2015, 136 (2): 425-434.

14王法成, 景晶晶, 王選杰, 等. 早期與進(jìn)展期胃癌患者胃黏膜“血清學(xué)活檢”指標(biāo)差異比較[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2015, 24 (2): 156-160.

15Yoshihara M, Sumii K, Haruma K, et al. Correlation of ratio of serum pepsinogen Ⅰ and Ⅱ with prevalence of gastric cancer and adenoma in Japanese subjects[J]. Am J Gastroenterol, 1998, 93 (7): 1090-1096.

16姜智敏, 戈之錚. 胃蛋白酶原在慢性萎縮性胃炎和胃癌篩查中的價(jià)值[J]. 胃腸病學(xué), 2009, 14 (12): 754-756.

17Fahey MT, Hamada GS, Nishimoto IN, et al. Ethnic differences in serum pepsinogen levels among Japanese and non-Japanese Brazilian gastric cancer patients and controls[J]. Cancer Detect Prev, 2000, 24 (6): 564-571.

18Miftahussurur M, Sharma RP, Shrestha PK, et al.Helicobacterpyloriinfection and gastric mucosal atrophy in two ethnic groups in Nepal[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16 (17): 7911-7916.

19Fock KM. Review article: the epidemiology and prevention of gastric cancer[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40 (3): 250-260.

20Keck JW, Miernyk KM, Bulkow LR, et al.Helicobacterpyloriinfection and markers of gastric cancer risk in Alaska Native persons: a retrospective case-control study[J]. Can J Gastroenterol Hepatol, 2014, 28 (6): 305-310.

21Kikuchi S, Kurosawa M, Sakiyama T, et al. Long-term effect ofHelicobacterpyloriinfection on serum pepsinogens[J]. Jpn J Cancer Res, 2000, 91 (5): 471-476.

22Song DH, Rana B, Wolfe JR, et al. Gastrin-induced gastric adenocarcinoma growth is mediated through cyclin D1[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2003, 285 (1): G217-G222.

23Wang TC, Dangler CA, Chen D, et al. Synergistic interaction between hypergastrinemia andHelicobacterinfection in a mouse model of gastric cancer[J]. Gastroenterology, 2000, 118 (1): 36-47.

24程兆明, 李龍, 陳琳娜. 血清胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ與胃泌素聯(lián)合檢測對(duì)胃癌的診斷價(jià)值[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2002, 19 (1): 32-34.

(2016-02-05收稿；2016-03-17修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.007

*基金項(xiàng)目：新疆少數(shù)民族科技人才特殊培養(yǎng)計(jì)劃科研項(xiàng)目(No.201523104)

Background: Serum levels of pepsinogen (PG), gastrin-17 (G-17) andHelicobacterpylori(Hp) infection are closely associated with gastric cancer. Studies on relationship of serum levels of PG and G-17 with Hp infection in Uygur and Han population with gastric cancer in Xinjiang area are rare. Aims: To investigate serum levels of PG and G-17 and their relationships with Hp infection in Uygur and Han population with gastric cancer in Xinjiang area. Methods: A total of 198 Uygur and 50 Han gastric cancer patients were enrolled, and healthy people with the same race were served as normal controls. Serum levels of PGⅠ, PGⅡ, G-17 were determined by ELISA, PGⅠ/PGⅡ ratio (PGR) was calculated. Urea breath test and stool Hp antigen test were used to detect Hp infection. Results: Serum PGⅠ level and PGR in Uygur and Han patients with gastric cancer were significantly decreased than those in corresponding control groups (P<0.05), and serum levels of PGⅡ and G-17 were significantly increased (P<0.05). Serum PGⅠ level and PGR in Uygur gastric cancer patients were significantly decreased than those in Han gastric cancer patients (P<0.05), and serum G-17 level was significantly increased (P<0.05). Hp infection rate in Uygur and Han patients with gastric cancer were significantly increased than those in corresponding control groups (P<0.05). Serum level of PGⅠ and PGR were significantly decreased in Han gastric cancer patients with Hp-positive than in Hp-negative patients, and serum levels of PGⅡ and G-17 were significantly increased (P<0.05). Serum levels of PGⅠ, PGⅡ and G-17 were significantly increased in Uygur gastric cancer patients with Hp-positive than in Hp-negative patients, PGR was significantly decreased (P<0.05). Serum levels of PGⅠ, PGⅡ and PGR were significantly increased in Uygur gastric antral cancer patients than in gastric corpus cancer and proximal gastric cancer patients (P<0.05). Conclusions: Decreased serum PGⅠ level, PGR and increased serum level of G-17 can be used as biomarkers to screen gastric cancer in Uygur and Han population in Xinjiang area. Hp infection in Uygur and Han patients with gastric cancer is related to the changes of serum level of PGⅠ, PGR and G-17.

Key wordsUygur Nationality;Stomach Neoplasms;Pepsinogens;Gastrin-17;Helicobacter pylori

#本文通信作者，Email: ainiabudu@126.com