CXC趨化因子受體2和白細(xì)胞介素-8在炎癥性腸病患者中的表達(dá)及其意義*

朱　鋒　王曉兵　劉　適　吳　婷　夏　冰

武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科(430071)

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CXC趨化因子受體2和白細(xì)胞介素-8在炎癥性腸病患者中的表達(dá)及其意義*

朱鋒王曉兵劉適吳婷夏冰#

武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科(430071)

背景：CXC趨化因子受體2(CXCR2)為G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員，主要參與腫瘤生長(zhǎng)、血管形成以及炎癥性疾病的發(fā)病，有研究顯示其參與炎癥性腸病(IBD)發(fā)病，但相關(guān)作用仍未明確。研究表明白細(xì)胞介素-8(IL-8)與CXCR1和CXCR2的相互作用在IBD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。目的：探討CXCR2和IL-8在IBD患者中的表達(dá)及其意義。方法：納入武漢大學(xué)中南醫(yī)院2013年10月—2014年12月收治的活動(dòng)期IBD患者121例，分為克羅恩病(CD)組和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)組，選取70例同期健康體檢者作為正常對(duì)照(HC)組。采用real-time PCR檢測(cè)外周血和腸黏膜組織IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)；采用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)腸黏膜組織CXCR2蛋白表達(dá)。結(jié)果：UC組外周血IL-8 mRNA表達(dá)水平顯著高于HC組(P=0.017)；CD組、UC組和HC組外周血CXCR2 mRNA表達(dá)水平無(wú)明顯差異(P=0.285)。CD組、UC組和HC組腸黏膜組織IL-8 mRNA表達(dá)水平無(wú)明顯差異(P=0.206)；CD組和UC組腸黏膜組織CXCR2 mRNA表達(dá)水平顯著高于HC組(P=0.002；P<0.001)，且UC組顯著高于CD組(P=0.005)。UC組和CD組腸黏膜組織CXCR2蛋白表達(dá)水平高于HC組(P=0.049；P=0.080)。結(jié)論：IBD患者腸黏膜組織CXCR2 mRNA和蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，且以UC患者為著，下調(diào)腸黏膜CXCR2表達(dá)可為治療UC提供新靶點(diǎn)。IL-8主要在UC患者外周血中高表達(dá)，提示IL-8主要與UC發(fā)病相關(guān)。

關(guān)鍵詞炎癥性腸病；Crohn??；結(jié)腸炎，潰瘍性；受體, CXCR；白細(xì)胞介素8

Expressions and Significance of CXC Chemokine Receptor Type 2 and Interleukin-8 in Patients with Inflammatory Bowel DiseaseZHUFeng,WANGXiaobing,LIUShi,WUTing,XIABing.DepartmentofGastroenterology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan(430071)

Correspondence to: XIA Bing, Email: wxbandzhp@163.com

Interleukin-8

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease， IBD)是一組慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。目前IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明，普遍認(rèn)為可能與遺傳、環(huán)境、微生物以及免疫等因素相互作用有關(guān)，其中免疫反應(yīng)異常是IBD發(fā)生的主要病理生理改變，以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的黏膜炎癥為主要組織病理學(xué)特征[1-2]。大量趨化因子及其受體參與了IBD的發(fā)病過(guò)程[3]。CXC趨化因子受體2(CXCR2)為G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員，主要參與腫瘤生長(zhǎng)、血管形成以及炎癥性疾病的發(fā)病。有研究顯示CXCR2參與IBD發(fā)病，但相關(guān)作用仍未明確。白細(xì)胞介素-8(IL-8)是具有炎性活性和趨化作用的細(xì)胞因子，屬于CXC亞家族成員，與IBD的發(fā)生密切相關(guān)[4-6]。研究[7-8]表明IL-8與CXCR1和CXCR2的相互作用在IBD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。本研究通過(guò)檢測(cè)IBD患者和健康對(duì)照者的外周血和腸黏膜CXCR2和IL-8表達(dá)情況，旨在明確兩者在IBD發(fā)病中的作用。

材料與方法

一、研究對(duì)象

納入武漢大學(xué)中南醫(yī)院2013年10月—2014年12月收治的活動(dòng)期IBD患者121例，分為CD組和UC組，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)2012年制訂的《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[9]。選取70例同期健康體檢者作為正常對(duì)照(HC)組。本研究方案經(jīng)武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者均簽屬知情同意書(shū)。按照患者納入時(shí)間，分三階段完成下述實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。

二、主要試劑

cDNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒購(gòu)自Fermentas公司，real-time PCR試劑盒購(gòu)自Takara公司，CXCR2兔抗人多克隆抗體購(gòu)自Santa Cruz公司，羊抗兔IgG(H+L)-HRP購(gòu)自天津三箭生物技術(shù)有限公司。

三、Real-time PCR檢測(cè)外周血IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)

CD組34例患者、UC組26例患者以及HC組44名健康者空腹抽取靜脈血5 mL，以real-time PCR檢測(cè)IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)。IL-8引物上游：5’-TCA GGA ATT GAA TGG GTT TGC-3’，下游：5’-CTG TGA GGT AAG ATG GTG GCT AAT-3’；CXCR2引物上游：5’-CAA TAC AGC AAA CTG GCG GA-3’，下游：5’-AGA GCA GGA AGA TGA GGA CG-3’；GAPDH引物上游：5’-GAA GGT GAA GGT CGG AGT C-3’，下游：5’-GAA GAT GGT GAT GGG ATT TC-3’。采用Trizol法提取靜脈血RNA，取RNA產(chǎn)物2 μL，以M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶合成cDNA，采用BioRad Real-Time PCR儀進(jìn)行熒光定量擴(kuò)增，獲得CT值，所得結(jié)果以2-△△Ct法分析。PCR反應(yīng)條件：95 ℃ 5 min (預(yù)變性)；95 ℃ 30 s(變性)，56～62 ℃ 30 s(退火)，72 ℃ 1 min(延伸)，30個(gè)循環(huán)；72 ℃ 10 min(終延伸)。

四、Real-time PCR檢測(cè)腸黏膜組織IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)

CD組18例患者、UC組17例患者以及HC組16名健康者取腸黏膜組織，以real-time PCR檢測(cè)IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)，腸黏膜組織均為結(jié)腸鏡活檢組織，其中HC組取自結(jié)腸息肉患者正常腸段組織。實(shí)驗(yàn)步驟和IL-8、CXCR2引物序列同上一步驟。

五、蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)腸黏膜組織CXCR2蛋白表達(dá)

CD組14例患者、UC組12例患者以及HC組10名健康者取腸黏膜組織，以蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)CXCR2蛋白表達(dá)。20 mg腸黏膜組織經(jīng)研磨粉碎后加入100 μL新鮮配制的冷蛋白裂解液(50 mmol/L Tris-HCL，pH 7.5，150 mmol/L NaCl，1% NP-40，0.1% SDS；每100 μL裂解液加入1 μL 100 mmol/L PMSF液)，充分裂解后4 ℃、10 000 r/min 離心3 min，取上清液并測(cè)定蛋白濃度。取40 μg 蛋白與上樣緩沖液混合，煮沸5 min，行SDS-PAGE，電轉(zhuǎn)移至PVDF膜，5% BSA配制的脫脂牛奶封閉。加入兔抗人CXCR2 多克隆抗體(1∶2 000)4 ℃過(guò)夜，加入相應(yīng)二抗室溫孵育120 min。TBST緩沖液清洗3次，采用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法(ECL)曝光、顯影。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、一般情況

CD組66例患者，其中男45例，女21例，年齡12～67歲，平均(34.7±13.7)歲；UC組55例患者，其中男36例，女19例，年齡16～65歲，平均(39.6±14.6)歲。HC組男37例，女33例，年齡22～87歲，平均(38.0±11.8)歲。三者間性別構(gòu)成、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、外周血IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)

外周血中，CD組IL-8 mRNA表達(dá)水平與HC組和UC組無(wú)明顯差異(P=0.330；P=0.150)，UC組IL-8 mRNA表達(dá)水平顯著高于HC組(P=0.017)；CD組、UC組和HC組間CXCR2 mRNA表達(dá)水平無(wú)明顯差異(P=0.285)(表1、圖1)。

表1　外周血IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)M(QR)

三、腸黏膜組織IL-8和CXCR2 mRNA表達(dá)

腸黏膜組織中，CD組、UC組和HC組IL-8 mRNA表達(dá)水平無(wú)明顯差異(P=0.206)，CD組和UC組CXCR2 mRNA表達(dá)水平顯著高于HC組(P=0.002；P<0.001)，且UC組顯著高于CD組(P=0.005)(表2、圖2)。

四、腸黏膜組織CXCR2蛋白表達(dá)

腸黏膜組織中，UC組和CD組CXCR2蛋白表達(dá)水平高于HC組(P=0.049；P=0.080)，但UC組與CD組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.915)(表3、圖3)。

A: IL-8 mRNA； B：CXCR2 mRNA

組別例數(shù)IL-8mRNACXCR2mRNACD組186.964±6.9258.647±6.215UC組175.813±4.90023.689±16.230HC組163.390±5.4062.311±0.5494

A: IL-8 mRNA； B：CXCR2 mRNA

組別例數(shù)CXCR2CD組141.803±1.647UC組122.065±1.670HC組100.748±0.242

圖3　腸黏膜組織CXCR2蛋白表達(dá)(蛋白質(zhì)印跡法)

討論

目前，IBD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為免疫因素在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，大量炎性細(xì)胞(包括自然殺傷細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)向腸道遷移并釋放趨化因子，參與腸道炎癥的發(fā)生，產(chǎn)生炎癥損傷效應(yīng)。趨化因子是一類(lèi)由組織細(xì)胞和炎性細(xì)胞合成、分泌的具有趨化募集和活化作用的堿基肝素結(jié)合性小分子蛋白家族，與相應(yīng)趨化因子受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞趨化游走，介導(dǎo)細(xì)胞在炎癥部位聚集、活化以及參與組織損傷、修復(fù)。趨化因子家族成員在蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)上具有較高的同源性，均包含有4個(gè)可形成特征性的鏈內(nèi)二硫鍵的半胱氨酸。根據(jù)多肽鏈一級(jí)結(jié)構(gòu)和4個(gè)共有氨基酸殘基中前2個(gè)殘基的排列順序不同，可將趨化因子分為CXC亞家族和CC亞家族。CXC亞家族中，C為半胱氨酸，X為插入兩個(gè)半胱氨酸的任意氨基酸；CC亞家族中的兩個(gè)半胱氨酸殘基間無(wú)其他氨基酸。按照趨化因子的分類(lèi)，將與趨化因子CXC亞家族結(jié)合的受體稱(chēng)為CXC受體(CXCR)，與CC亞家族結(jié)合的受體稱(chēng)為CC受體(CCR)，此兩種受體通常表達(dá)于炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等表面，為G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員[10]。趨化因子與受體結(jié)合后發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)功能，通常一種趨化因子受體能與多個(gè)不同趨化因子結(jié)合，相同趨化因子亦可能有多個(gè)特異性受體，其共同構(gòu)成繁雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[11-13]。

IL-8是具有炎性活性和趨化作用的CXC亞家族成員，多種炎性細(xì)胞和上皮細(xì)胞均能分泌IL-8。CXCR1和CXCR2均為IL-8受體，IL-8與CXCR1和CXCR2可通過(guò)相互作用，參與IBD的發(fā)生、發(fā)展[14]。IL-8可通過(guò)與其受體作用，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向病變結(jié)腸黏膜聚集，并激活中性粒細(xì)胞，刺激中性粒細(xì)胞脫顆粒以及誘導(dǎo)呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量毒性物質(zhì)，進(jìn)一步加重腸道炎癥反應(yīng)和組織損傷[15-16]。研究[17]表明，CXCR1和CXCR2與IL-8結(jié)合后發(fā)揮不同作用，CXCR1能特異性結(jié)合IL-8，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化、磷脂酶D活化以及超氧化物產(chǎn)生等，在IBD中主要參與UC發(fā)病，且與UC活動(dòng)性相關(guān)；CXCR2與IL-8的親和力較低，其可與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2、中性粒細(xì)胞激活蛋白-2等結(jié)合，主要參與組織纖維化、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、血管形成以及其他炎癥性疾病[11-12]，目前關(guān)于CXCR2與IBD的研究較少。

本研究對(duì)IBD患者外周血和腸黏膜CXCR2和IL-8表達(dá)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示IBD患者腸黏膜組織中CXCR2 mRNA和蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，以UC患者為著，IL-8 mRNA表達(dá)則與健康人無(wú)明顯差異，推測(cè)CXCR2上調(diào)可能參與UC發(fā)病，IL-8可能通過(guò)與腸道組織中上調(diào)的CXCR2相互作用，介導(dǎo)炎性細(xì)胞向腸黏膜募集和浸潤(rùn)，加重腸道炎癥反應(yīng)。此外，UC患者外周血中IL-8 mRNA呈高表達(dá)，而CD患者外周血IL-8 mRNA表達(dá)與健康人無(wú)明顯差異。UC和CD雖同屬于IBD，但兩種疾病有各自的病理表現(xiàn)和病理生理特點(diǎn)，UC有顯著數(shù)量的中性粒細(xì)胞聚集于固有層和隱窩并形成微膿腫，且病變自直腸向上彌漫性分布；CD病變部位聚集有大量巨噬細(xì)胞，常形成非干酪性肉芽腫，病變呈節(jié)段性分布[18]。IL-8是中性粒細(xì)胞趨化因子，而UC中有大量中性粒細(xì)胞聚集，此可能為IL-8在UC和CD患者中表達(dá)差異的原因之一。Rodríguez-Perlvárez等[19]和Haas等[20]的研究均發(fā)現(xiàn)UC患者血清IL-8水平較CD患者升高，且更具特征性，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，外周血CXCR2 mRNA在三組患者間無(wú)明顯差異，而UC組和CD組腸黏膜組織CXCR2 mRNA表達(dá)水平顯著高于HC組，推測(cè)體循環(huán)中的CXCR2與IL-8結(jié)合后，可能存在上調(diào)腸道組織CXCR2表達(dá)的效應(yīng)。因此，拮抗或下調(diào)IBD患者腸道組織中的CXCR2表達(dá)可為IBD中UC的治療提供新方法，并指導(dǎo)臨床用藥。

本研究中IL-8 mRNA在UC患者的外周血中表達(dá)升高，而在腸道組織中則未升高，這可能是由于IL-8是炎性因子，主要由中性粒細(xì)胞分泌，而炎性細(xì)胞以外周血中含量較高，由遠(yuǎn)處分泌等方式經(jīng)體循環(huán)抵達(dá)炎癥部位產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。IBD的主要發(fā)病部位為腸道，體循環(huán)中升高的炎性因子經(jīng)外周血于腸道滲出、募集炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并與受體結(jié)合后產(chǎn)生炎癥損傷。

綜上所述，UC患者外周血IL-8顯著升高，結(jié)合腸道組織中CXCR2高表達(dá)，提示體循環(huán)中升高的IL-8與CXCR2結(jié)合后可能存在上調(diào)腸道組織CXCR2表達(dá)的效應(yīng)。IBD患者腸道組織中CXCR2 mRNA和蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，且以UC患者為著，推測(cè)CXCR2上調(diào)可能主要參與UC發(fā)病，下調(diào)CXCR2表達(dá)可為治療UC提供新靶點(diǎn)。IBD患者腸道組織中IL-8表達(dá)未見(jiàn)明顯改變，但CXCR2表達(dá)顯著增高，推測(cè)腸道組織中的IL-8主要通過(guò)與上調(diào)的CXCR2相互作用，從而介導(dǎo)炎性細(xì)胞向腸黏膜募集和浸潤(rùn)，進(jìn)一步加重腸道炎癥反應(yīng)。

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(2015-08-24收稿；2015-10-31修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.003

*基金項(xiàng)目：教育部博士點(diǎn)基金優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域項(xiàng)目(20130141130007)

Background: CXC chemokine receptor type 2 (CXCR2) is a member of G protein coupled receptor superfamily, and is mainly involved in the growth of tumor, angiogenesis and the pathogenesis of inflammatory diseases. Studies showed that CXCR2 was associated with the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD), but the exact role has not yet been clarified. It was found that the interaction of interleukin-8 (IL-8) with CXCR1 and CXCR2 played an important role in the pathogenesis of IBD. Aims: To investigate the expressions and significance of CXCR2 and IL-8 in patients with IBD. Methods: A total of 121 IBD patients in active stage from October 2013 to December 2014 at Zhongnan Hospital of Wuhan University were enrolled and assigned into Crohn’s disease (CD) group and ulcerative colitis (UC) group. Seventy healthy subjects were served as controls (HC). Expressions of IL-8 mRNA and CXCR2 mRNA in peripheral blood and intestinal mucosal tissue were determined by real-time PCR; expression of CXCR2 protein in intestinal mucosal tissue was determined by Western blotting. Results: In peripheral blood, expression of IL-8 mRNA in UC group was significantly higher than that in HC group (P=0.017), while expressions of CXCR2 mRNA in CD, UC and HC groups were not significantly different (P=0.285). In intestinal mucosal tissue, expressions of IL-8 mRNA in CD, UC and HC groups showed no significant difference (P=0.206), while expressions of CXCR2 mRNA in CD and UC groups were significantly higher than that in HC group (P=0.002;P<0.001), and expression of CXCR2 mRNA in UC group was significantly higher than that in CD group (P=0.005); expressions of CXCR2 protein in UC and CD groups were higher than that in HC group (P=0.049;P=0.080). Conclusions: Expressions of CXCR2 mRNA and protein in intestinal mucosal tissue of patients with IBD, especially UC are significantly increased. Down regulation of CXCR2 expression in intestinal mucosa may provide a new target for treatment of UC. IL-8 is significantly highly expressed in peripheral blood of patients with UC, which suggests that IL-8 might be related mainly with UC.

Key wordsInflammatory Bowel Disease;Crohn Disease;Colitis, Ulcerative;Receptors, CXCR;

#本文通信作者，Email: wxbandzhp@163.com