糖尿病視網(wǎng)膜病變與凋亡相關因子的研究進展

韓佩晏，呂紅彬

作者單位：(646000)中國四川省瀘州市，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院眼科

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·文獻綜述·

糖尿病視網(wǎng)膜病變與凋亡相關因子的研究進展

韓佩晏，呂紅彬

作者單位：(646000)中國四川省瀘州市，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院眼科

Citation:Han PY, Lü HB. Research progress of diabetic retinopathy and apoptosis-relating genes.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):859-863

摘要

細胞凋亡是一個復雜的多基因調(diào)控過程，其參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)的發(fā)病機制，B細胞淋巴瘤/白血病2(B-cell leukemia/lymphoma-2，Bcl-2)、Fas等都是重要的凋亡調(diào)節(jié)基因。本文就DR與凋亡的關系及其某些相關基因的表達予以綜述。

關鍵詞：糖尿病視網(wǎng)膜病變；凋亡；B細胞白血病/淋巴瘤2；細胞因子

引用：韓佩晏，呂紅彬.糖尿病視網(wǎng)膜病變與凋亡相關因子的研究進展.國際眼科雜志2016;16(5):859-863

0引言

糖尿病是在全球范圍內(nèi)導致死亡和殘疾的主要原因之一。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)在2011年的報道，全球約有3.66億人患有糖尿病，而這一數(shù)據(jù)在2030年將會達到5.52億[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，已成為全球工作年齡人群致盲的首要原因。其臨床特征主要有毛細血管通透性增加、視網(wǎng)膜水腫以及內(nèi)皮細胞增生[2]。糖尿病導致DR發(fā)生的機制非常復雜，目前尚未完全明確。其發(fā)病機制的研究主要集中在多元醇通路、非酶糖基化學說、氧化應激和蛋白激酶C的活化等，無論哪一種機制視網(wǎng)膜細胞的凋亡是其共同的通路[2]。大多數(shù)的研究更關注血管的改變，而在視網(wǎng)膜發(fā)生血管病變之前會出現(xiàn)一些退行性的改變，包括神經(jīng)節(jié)細胞凋亡、小膠質(zhì)細胞激活、谷氨酸代謝改變等[3]。由STZ誘導的糖尿病大鼠在糖尿病發(fā)生后很快就會出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)和血管細胞的凋亡[4]。目前視網(wǎng)膜細胞凋亡已被視作導致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性改變、血管功能異常、DR、青光眼等不可逆致盲眼病的中心事件[4]。本文就凋亡相關基因與DR的研究進展予以綜述。

1細胞凋亡的特征及相關基因

1.1細胞凋亡的概況細胞凋亡(apoptosis)是指生物體為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，細胞在一定的生理或病理條件下，由基因控制的高度有序的并由一系列酶活動參與的細胞自主的死亡，是生物體為了更好地適應生存環(huán)境，遵循自身的程序而主動結(jié)束其生命的過程，又稱為細胞程序性死亡(programmed cell death，PCD)，它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控[5]。凋亡的細胞有細胞質(zhì)出泡和細胞核出泡的現(xiàn)象。伴隨著出泡現(xiàn)象的發(fā)生，細胞核發(fā)生了改變，染色質(zhì)固縮，附著于核膜上，產(chǎn)生大小不同的被膜包圍的凋亡小體。凋亡小體被周邊有吞噬功能的細胞吞噬清除，從而避免了炎癥反應的發(fā)生。細胞凋亡是受凋亡相關基因調(diào)控的，它可自動地清除多余的特異性或分化能力和機體不相適應的、以及已經(jīng)完成功能而又不再應用的細胞；清除有潛在危險的細胞，如自身反應性淋巴細胞，DNA損傷又得不到修復的癌化危險細胞等。細胞凋亡可由以下因素來誘導：(1)理化因素：如射線、高溫、抗癌藥物等；(2)激素和生長因子失衡；(3)免疫因素；(4)生物因素：細菌、病毒等病原微生物。大多數(shù)情況下，來自于細胞外的細胞凋亡誘導因素作用于細胞后可轉(zhuǎn)化為細胞凋亡信號，并通過胞內(nèi)不同的信號轉(zhuǎn)導途徑，最終激活細胞死亡程序，導致細胞凋亡。因此，凋亡信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是連接凋亡誘導因素與核DNA片段化斷裂及細胞結(jié)構蛋白降解的中間環(huán)節(jié)。當調(diào)控凋亡的基因接收到信號轉(zhuǎn)導途徑傳來的死亡信號后，就按照既定的程序啟動，并合成執(zhí)行凋亡所需的各種酶類及相關物質(zhì)。

1.2細胞凋亡的基因控制細胞凋亡是多基因調(diào)控的過程。根據(jù)對細胞凋亡作用的不同，將細胞凋亡調(diào)控基因分為兩大類：一類為促進細胞凋亡的基因，如線蟲的ced-3、ced-4，哺乳動物的ICE(IL-1β converting enzyme，ICE)、野生型p53、Fas/Apo-1等；另一類為抑制細胞凋亡的基因，稱為細胞死亡抑制基因(cell death suppressor gene)，如線蟲的ced-9、哺乳動物的Bcl-2[6]。

Bcl-2是B細胞淋巴瘤/白血病2(B cell lymphoma/leukemia，Bcl-2)的縮寫形式，它是第一個被確認有抑制凋亡作用的基因，是研究最早且與凋亡有關的、位于t(14，18)染色體異位斷點的原癌基因，是人類濾泡型淋巴瘤的細胞遺傳標志物，具有阻斷程序化細胞死亡的作用。Bcl-2蛋白主要分布在線粒體內(nèi)膜、細胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜等處。廣泛存在于造血細胞、上皮細胞、淋巴細胞、神經(jīng)細胞及多種瘤細胞。Bcl-2的高表達能抑制多種凋亡誘導因素(如射線和化學藥物等)所引發(fā)的細胞凋亡，如依賴神經(jīng)生長因子的神經(jīng)細胞，當撤除神經(jīng)生長因子后，細胞會迅速發(fā)生凋亡，如果將表達Bcl-2的基因質(zhì)粒注入細胞中，則可防止神經(jīng)細胞凋亡。目前認為該家族可細分成兩大類：抗凋亡成員，如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、髓細胞白血病因子-1(MCL-1)、Bcl-2相關蛋白A1、Bcl-B等，它們能使細胞免受凋亡；促凋亡成員，如Bax、Bik、Bak、BH3-only死亡蛋白。

p53作為一種抑癌基因，在促進腫瘤細胞發(fā)生凋亡中有重要的作用。野生型的p53基因編碼的p53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，該蛋白在細胞周期的G期發(fā)揮調(diào)控點的作用，負責檢查染色體DNA是否損傷，一旦發(fā)現(xiàn)有缺陷DNA，它啟動DNA修復機制。如果修復失敗，則活化誘導細胞凋亡基因(如bax)的轉(zhuǎn)錄，促使損傷的細胞凋亡，避免細胞的癌變。若p53突變，則此功能喪失，且促進細胞增殖。

Myc是常見的一種原癌基因，其基因家族主要含有三個成員：c-myc基因、N-myc基因、L-myc基因，c-myc既具有轉(zhuǎn)錄的功能又能抑制轉(zhuǎn)錄；既能誘導細胞周期的進程又有產(chǎn)生程序細胞死亡的作用。這主要是因為c-myc基因可以產(chǎn)生兩種翻譯產(chǎn)物，c-myc1和c-myc2，其作用是不同的，甚至可以說是相反的?？梢哉J為c-Myc2與細胞的生長、分化和增殖與腫瘤的發(fā)生有關；c-Myc1有抑制c-Myc2的作用，但在不同時期、不同位點表現(xiàn)出不同的功能，同時還受本身質(zhì)和量的影響，也受細胞所處微環(huán)境的影響?？傊琧-myc基因及其表達蛋白產(chǎn)物c-Myc12在細胞的生長、分化過程中起重要作用，弄清它們的結(jié)構及作用機制，對于疾病的診治具有重要的意義。

Fas是腫瘤壞死因子受體和神經(jīng)生長因子受體家族的細胞表面分子，F(xiàn)as配體(fas ligand，F(xiàn)asL)是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)家族的細胞表面分子。FasL與其受體Fas結(jié)合導致攜帶Fas的細胞凋亡，故稱之為死亡受體。人的Fas包含325個氨基酸。氨基端有信息順序(signal sequence)，分子中都有跨膜區(qū)，屬I類膜蛋白，分子量為45kD。結(jié)構分析證實Fas屬于TNF和NGF受體家族。研究表明多種哺乳細胞表達Fas，而FasL僅表達于活化的T細胞?？笷as抗體、表達FasL的細胞和可溶性的FasL與Fas交聯(lián)均產(chǎn)生細胞凋亡信息。經(jīng)Fas誘導的細胞凋亡有以下幾個特點：(1)細胞漿及細胞核出現(xiàn)固縮及片段形成；(2)凋亡并不要求有細胞核存在；(3)不依賴于細胞外鈣離子及細胞內(nèi)大分子合成；(4)Bcl-2過度表達或Bcl-2與結(jié)合蛋白BAG-1的共表達(coexpression)能抑制Fas致凋亡作用。

腫瘤壞死因子(TNF)是一種具有多種生物學效應的細胞因子，包括促進細胞生長、分化、凋亡及炎癥誘發(fā)等。大多數(shù)正常細胞能抵抗TNF的細胞凋亡作用，被認為是由于在TNF與受體結(jié)合后細胞內(nèi)缺乏某種令細胞裂解的信號；或由于TNF作用后細胞產(chǎn)生了保護性蛋白，使其免受TNF的細胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)，TNF能誘導某些正常細胞凋亡，并提示當機體處于某病理狀態(tài)時，這些作用具有一定的病理生理學意義。TNF誘導人或動物血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、肝細胞、造血干細胞、腎小球系膜細胞等細胞凋亡。TNF-α對DR的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用，表現(xiàn)在TNF-α參與視網(wǎng)膜血管屏障的破壞、血管通透性增加、視網(wǎng)膜局部缺氧等病理改變[7]。

目前在哺乳動物細胞中已發(fā)現(xiàn)14種ICE/Ced-3蛋白酶家族成員，稱為天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)，又稱為“半胱天冬酶”。它們具有相似的氨基酸序列、結(jié)構和底物特異性。其家族成員的命名按發(fā)現(xiàn)的先后時間，在“caspase”后以阿拉伯數(shù)字表示，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的caspase有caspas-1～14。根據(jù)caspase的功能，可將其分為兩大家族，一是caspase-1大家族，該亞家族成員主要參與炎癥反應；另一caspase-3亞家族包括caspase-3、6～10等，它們介導細胞凋亡。細胞凋亡激活的生化途徑包括細胞內(nèi)、細胞外和caspase依賴型、非caspase依賴型[8]。啟動型凋亡蛋白包括caspase-8、-9，一旦激活，這些蛋白便裂解并激活下游的效應凋亡蛋白，包括caspase-3、-6、-7，以執(zhí)行凋亡[9]。Oshitari等[10]通過實驗證明表達上調(diào)的caspase-3、-9和Bax與DR節(jié)細胞層的神經(jīng)退行性改變密切相關。

2 DR與細胞凋亡

2.1 DR的病理變化DR中首先出現(xiàn)的病理改變是覆蓋視網(wǎng)膜毛細血管的周細胞減少。毛細血管內(nèi)皮細胞凋亡是由以下一些原因引起：如糖代謝異常、蛋白激酶C的激活、AGE的形成、ROS的增多、Müller細胞促炎癥因子的釋放、視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細胞或黏附于毛細血管內(nèi)皮細胞的白細胞、由血小板衍化生長因子激發(fā)的生存信號丟失、抑制血管生成信號或一些其他因子的上調(diào)[11]。再灌注損傷和視網(wǎng)膜缺血能引起促新生血管因子的上調(diào)，如VEGF、促紅細胞生成素以及其他血管生成因子。這些因子能促進增生性DR的發(fā)生，并且引起血管滲漏。視力損害可繼發(fā)于視網(wǎng)膜前血管形成后所致的玻璃體出血或黃斑前膜。細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變以及血管生理的改變能引起一些血管并發(fā)癥，能影響所有血管細胞的主要功能。血管通透性的增加以及周細胞的凋亡是DR的顯著特征[12]。

Mizutani等[13]曾采用TUNEL法檢測經(jīng)胰蛋白酶消化過的人體及動物的視網(wǎng)膜血管的凋亡，結(jié)果顯示相較于沒有糖尿病的志愿者，在平均有9±4a糖尿病史的志愿者的離體視網(wǎng)膜標本中檢測出少量但很顯著的血管細胞凋亡。在采用STZ誘導31wk后的糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜中同樣能得出這樣的結(jié)果[14]。還有一些其他研究同樣證明了在糖尿病視網(wǎng)膜[15]和db/db小鼠[16]視網(wǎng)膜中的血管凋亡明顯增多。Podest等[17]用TUNEL標記人體的視網(wǎng)膜周細胞，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中的陽性率是增高的，并且Bax的局部免疫反應性是增加的。對離體人視網(wǎng)膜進行的實驗顯示，一些血管雖然沒有周細胞但仍有完整的內(nèi)皮細胞，并且有微動脈瘤的血管通常沒有周細胞，這說明周細胞的缺失使內(nèi)皮細胞的增長不受控制[18]。先采用胰蛋白酶使血管細胞從視網(wǎng)膜中分離再行病理檢查，STZ誘導的糖尿病大鼠視網(wǎng)膜及離體人視網(wǎng)膜的組織切片用TUNEL標記，結(jié)果顯示糖尿病能增加神經(jīng)細胞的凋亡，特別是在神經(jīng)節(jié)細胞所在的內(nèi)層視網(wǎng)膜[19]。當TUNEL標記應用于全視網(wǎng)膜時，凋亡細胞的數(shù)量就能夠量化，且大概是經(jīng)胰蛋白酶消化的視網(wǎng)膜的10倍，這意味著在糖尿病中非血管細胞同樣在發(fā)生凋亡[20]。這些發(fā)現(xiàn)預示著神經(jīng)細胞凋亡較血管細胞早，并且神經(jīng)細胞凋亡的比例在糖尿病的病程中較為恒定。其他研究者采用同樣的方法也得出同樣的結(jié)果[21]。以上實驗都證明了糖尿病能引起視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和血管細胞的凋亡，并且神經(jīng)細胞的凋亡發(fā)生更早、持續(xù)時間更長。

2.2 Bcl-2在DR中的表達Bcl-2家族被分為抗凋亡和促凋亡蛋白?？沟蛲鯞cl-2蛋白能通過結(jié)合或抑制促凋亡蛋白以促生存及保持線粒體外膜的完整性；促凋亡蛋白能促進死亡和中和抗凋亡Bcl-2蛋白，并且能激活線粒體外膜的透化作用(MOMP)[22]?？沟蛲鯞cl-2蛋白最初的功能是對抗促凋亡Bcl-2蛋白，從而抑制MOMP，并且阻斷線粒體凋亡通路。在早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)細胞中，凋亡相關基因Bcl-2和Bax的表達隨病程的進展而增強，二者在糖尿病視網(wǎng)膜細胞凋亡中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，將視網(wǎng)膜毛細血管周細胞置于高濃度的葡萄糖溶液中體外培養(yǎng)，觀察到毛細血管周細胞的大量凋亡，并且細胞中Bcl-2/Bax的比率降低，由此認為Bax基因表達增強與Bcl-2基因表達減少可能加速了周細胞的凋亡，對周細胞的凋亡起到了調(diào)控作用。Bcl-2作為一個抗凋亡因子，能夠抑制細胞色素C的釋放以及促凋亡因子的活動。Li等[23]通過STZ誘導糖尿病小鼠模型，并采用免疫組織化學、Western blot等對Bcl-2、Bax進行檢測，發(fā)現(xiàn)其在神經(jīng)節(jié)細胞層(GCL)及內(nèi)顆粒層(INL)的表達呈陽性，糖尿病組相較于正常組Bax的表達顯著升高，Bcl-2的表達相對減少，Bcl-2/Bax值明顯減低的。在糖尿病患者視網(wǎng)膜中同樣能發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞的凋亡，這一點與動物實驗相同。有數(shù)據(jù)表明在糖尿病視網(wǎng)膜中能發(fā)現(xiàn)血管及神經(jīng)的凋亡[24]。

2.3 Fas/FasL在DR中的表達當內(nèi)皮細胞受損和血-視網(wǎng)膜屏障被破壞后，血小板聚集在受損血管處，這在一定程度上可修補被破壞的血-視網(wǎng)膜屏障。在糖尿病患者及大鼠的視網(wǎng)膜中都能發(fā)現(xiàn)血小板微血栓，并且在空間上與內(nèi)皮細胞凋亡有關[25]。血小板的聚集與DR中Fas/FasL的表達一致。在糖尿病中白細胞表達的FasL與內(nèi)皮細胞的凋亡密切相關。有實驗結(jié)果顯示，在體內(nèi)阻斷FasL的表達可以抑制內(nèi)皮細胞的損傷、血管滲漏、血小板聚集，意味著Fas/FasL系統(tǒng)是內(nèi)皮細胞受損與血小板聚集的原因[26]。雖然視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的凋亡是DR的主要標志，但是糖尿病如何導致血管內(nèi)皮細胞受損及凋亡的機制卻不甚清楚，可能與FasL、IL-1β等增多有關。

2.4 caspase在DR中的表達caspase家族包含14種半胱氨酸蛋白酶，與凋亡密切相關[27]。caspase可根據(jù)同源的序列分為3個亞族：caspase-1(前體ICE家族)、caspase-2(ICE同源物ICH-1)家族、caspase-3(半胱氨酸蛋白32即CPP-32)。不同的caspase家族成員參與至少1～2個不同的信號通路，如促炎癥因子的激活和促細胞的凋亡。其他如caspase-2，-6，-7，-8，-10是促進和執(zhí)行凋亡的因子。有研究證明caspase在糖尿病、半乳糖喂養(yǎng)的大鼠和糖尿病患者的視網(wǎng)膜中均可檢測到。通過免疫組織化學檢測出糖尿病患者的視網(wǎng)膜節(jié)細胞層中有caspase-3，caspase-9，Bax，Bad和Fas[9,27-29]。Li等[30]發(fā)現(xiàn)用STZ誘導糖尿病大鼠后2wk即可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中caspase-3的含量有所增加，在節(jié)細胞、神經(jīng)纖維層、外光感受器層的含量最高。

2.5 DR與細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導當來自于細胞外的細胞凋亡誘導因素作用于細胞后轉(zhuǎn)化為細胞凋亡信號，通過胞膜相關受體將凋亡信號傳導入胞內(nèi)，再通過級聯(lián)反應激活胞內(nèi)凋亡信號通路，誘導視網(wǎng)膜細胞凋亡。目前為止，較為明確引發(fā)DR凋亡的機制主要與三條通路相關：死亡受體通路、線粒體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路。

死亡受體介導的凋亡通路又稱為外凋亡通路。所謂的死亡受體，即細胞膜表面的某些蛋白質(zhì)，它們能與攜帶凋亡信號的專一性配體結(jié)合，并迅速將凋亡信號轉(zhuǎn)導至細胞內(nèi)而誘導細胞凋亡。目前，已發(fā)現(xiàn)20多個成員被認定為死亡受體，主要有腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、Fas分子(cD95/AP01)、死亡受體3(DR3，WSL-l，TRAMP，LARD)、DR4和DR5(AP02，TRAIL-R2，TRICK，KILLER)。Fas分子的配體為FasL，TNFR1的配體為TNFα，DR3的配體為AP03L。這些蛋白和細胞表面死亡受體如Fas，TNFR，DR3-5結(jié)合，使受體三聚化并活化，三聚化的死亡受體通過死亡域(death domain，DD)募集銜接蛋白如TRADD和(或)FADD。銜接蛋白通過死亡效應域(death effecter domain，DED)與procaspase-8形成死亡誘導信號復合物。Procaspase-8具有弱的催化活性，可發(fā)生自我剪接并活化，然后釋放到胞漿并啟動caspase-8的級聯(lián)反應，激活下游的效應caspase如caspase-3、6和7，導致細胞凋亡；活化的caspase-8同時能激活Bcl-2家族的促凋亡因子Bid(binding interface database)，形成一種截短的Bid(truncated Bid，tBid)，后者轉(zhuǎn)移到線粒體，破壞線粒體膜的通透性，從而誘導細胞色素C(Cyto-C)釋放進入胞漿，進而激活死亡受體通路和線粒體通路，有效地擴大了凋亡信號。Crosby-Nwaobi等[31]通過對380例DR患者的血樣分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α在PDR患者中明顯升高，許多研究同樣能證明這個觀點[32]。在高糖或氧化應激環(huán)境下，TNF-α與死亡受體結(jié)合后激活胞內(nèi)Fas相關死亡結(jié)構域蛋白和TNFR1相關死亡結(jié)構域蛋白，激活caspase-8和c-Jun氨基末端激酶，從而誘導細胞凋亡[33-34]。此外，Huang等[35]對基因敲除TNF-α的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在血-視網(wǎng)膜屏障的最后一道屏障中起著至關重要的作用。也有越來越多的研究表明死亡受體通路在DR中的重要作用。Wang等[36]研究證明Fas/FasL能導致細胞的凋亡，且隨著糖基化終末產(chǎn)物的堆積，F(xiàn)as-FasL信號通路可以誘導caspase-8的產(chǎn)生，促進細胞色素C的釋放，進一步誘導caspase-3的產(chǎn)生，導致細胞凋亡。Valverde等[37]研究發(fā)現(xiàn)，抑制Fas/FasL死亡受體信號通路可能會成為對抗DR的新興治療方案。

線粒體通路又稱為內(nèi)凋亡通路，是眾多細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導途徑中最重要的途徑之一。此通路與線粒體膜通透性改變有密切關系，主要由死亡受體非依賴的凋亡誘導信號(如射線、化療藥、微生物、細胞因子和生長因子缺乏等)啟動。一般認為氧化應激所致的損傷可作用于線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，導致線粒體膜的通透性增高，促使線粒體釋放凋亡啟動因子，從而導致細胞凋亡。而在此過程中，起主要調(diào)節(jié)作用的是Bcl-2家族，由于研究證明當線粒體功能紊亂時Bcl-2和Bcl-XL的含量均會降低，而促凋亡的Bax含量會增加，Bcl-2與Bax的相對含量決定了細胞凋亡的啟動[38]。在高血糖狀態(tài)下，Bax含量增加、線粒體膜通透性增高，caspase-9的前體及細胞色素C從線粒體中釋放，它們所構成的凋亡酶激活因子1能夠促進caspase-9及caspase-3的激活。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是除原核細胞及成熟的紅細胞外，普遍存在于所有真核細胞，其分布也并非僅僅局限于內(nèi)胞質(zhì)區(qū)域，還常常擴展到靠近細胞膜的外胞質(zhì)區(qū)域。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)生物大分子物質(zhì)如脂類、蛋白質(zhì)等合成的場所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以介導凋亡通路，當各種應激因素導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被打破，使過多的未折疊或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蓄積時，將引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)。為減輕應激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)將啟動一個在進化上保守的信號級聯(lián)反應即未折疊蛋白反應(UPR)。UPR通過減少蛋白翻譯、上調(diào)分子伴侶表達和降解未折疊蛋白，以調(diào)節(jié)、恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能。如果過度的應激使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能嚴重受損，則細胞常發(fā)生凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過多蛋白的積累或鈣平衡的破壞，可以引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力增高導致細胞凋亡。有研究通過檢測STZ誘導的早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中不同的氧化應激生物標記的含量，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)狀應激蛋白CHOP增多，CHOP是ERS時促凋亡的重要信號分子，并證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激是DR發(fā)病早期的重要機制[39]。

大量的證據(jù)都證明，細胞凋亡參與到DR的神經(jīng)細胞的損傷，然而高血糖和相關的氧化應激下的具體病理機制卻是未知的。在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中發(fā)現(xiàn)這些促凋亡因子存在，暗示了這些物質(zhì)在糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病中起著關鍵作用，這促使了在對視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞凋亡的進一步研究中尋找并確定關鍵因子，為打破視網(wǎng)膜神經(jīng)萎縮的級聯(lián)病理反應提供可能性。糖尿病所致的視力損害成為一個日趨嚴重的世界問題，隨著對DR中細胞凋亡及其相關基因的進一步深入研究，可能為DR的臨床藥物治療提供新的治療靶點或思路。

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Research progress of diabetic retinopathy and apoptosis-relating genes

Pei-Yan Han，Hong-Bin Lü

Department of Ophthalmology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China

Correspondence to:Hong-Bin Lü. Department of Ophthalmology, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, Sichuan Province, China. oculistlvhongbin@163.com

Received：2016-01-12Accepted：2016-04-06

Abstract
?Researches have shown that cell apoptosis participates pathogenesis of diabetic retinopathy, which is a process of polygenes regulation. The B-cell leukemia/lymphoma-2(Bcl-2) family and Fas are all important genes that can regulate apoptosis. This article reviews the relation between diabetic retinopathy and apoptosis as well as expression of some related genes.

KEYWORDS:?diabetic retinopathy;apoptosis;B-cell leukemia/lymphoma-2;cytoine

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.17

收稿日期：2016-01-12 修回日期： 2016-04-06

通訊作者：呂紅彬，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：玻璃體視網(wǎng)膜疾病.oculistlvhongbin@163.com

作者簡介：韓佩晏，在讀碩士研究生，研究方向：玻璃體視網(wǎng)膜疾病。