乳腺癌前哨淋巴結(jié)的定位及診斷的影像研究進(jìn)展

牛瑞潔 韓寶三

乳腺癌前哨淋巴結(jié)的定位及診斷的影像研究進(jìn)展

牛瑞潔 韓寶三*

前哨淋巴結(jié)（SLN）對于判斷早期乳腺癌病人腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)具有重要臨床意義。超聲、CT、MRI技術(shù)與間接淋巴造影術(shù)聯(lián)合可以顯示淋巴管道，通過捕捉淋巴管道及淋巴結(jié)之間的關(guān)系可對SLN定位，特別是MR聯(lián)合間接淋巴造影術(shù)為SLN的定位及診斷提供了新的思路。

乳腺癌；前哨淋巴結(jié)；間接淋巴結(jié)造影術(shù)；定位；超聲造影；磁共振成像；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)

Int J Med Radiol，2016，39（6）：637-640

乳腺癌前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是指乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的第1站淋巴結(jié)，也有一些研究把SLN定義為從注射造影劑的部位起沿淋巴管排放系統(tǒng)所觀察到的第1個淋巴結(jié)，當(dāng)從注射部位起觀察到不只一個淋巴管排放通路時，則把每個淋巴管排放線路上第1個被觀察到的淋巴結(jié)均定義為SLN[1]。SLN通常位于腋窩，少數(shù)位于腋窩以外，其對于臨床觸診陰性的腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)具有重要意義。SLN活檢技術(shù)作為一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床[2]，但該方法屬有創(chuàng)性操作。有文獻(xiàn)[3]報(bào)道，在6.1%～7.9%的乳腺癌病人中存在淋巴水腫，亦可發(fā)生上肢肌力下降、感覺異常等并發(fā)癥；在60%的新發(fā)乳腺癌病人中腋窩淋巴結(jié)的病理結(jié)果最終被證明是陰性。因此，這部分病人不僅不能從SLN活檢中受益，還需承擔(dān)淋巴水腫、肌力下降、感覺異常等風(fēng)險(xiǎn)。目前通常采用的定位SLN的方法，如放射性同位素淋巴閃爍法或染料示蹤法均存在諸多缺陷。前者術(shù)前準(zhǔn)備較復(fù)雜，對設(shè)備要求高，醫(yī)務(wù)人員易受輻射[4]；后者操作上具有盲目性，易引起內(nèi)乳淋巴結(jié)檢測的遺漏和皮膚染色等。CT和MRI等檢查技術(shù)可依據(jù)解剖學(xué)知識在體層掃描影像上初步定位及判斷SLN[5]，但是定位粗略，且對早期轉(zhuǎn)移的診斷不夠理想。而超聲、CT、MRI技術(shù)與間接（間質(zhì)）淋巴造影術(shù)聯(lián)合可以顯示淋巴管道，通過捕捉淋巴管道及淋巴結(jié)之間的關(guān)系對SLN進(jìn)行定位，還可顯示淋巴結(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并可通過對比劑的吸收狀況對SLN的狀態(tài)進(jìn)行早期診斷，同時具有損傷小、操作簡單、定位準(zhǔn)確等特點(diǎn)。

1 影像聯(lián)合間接淋巴造影術(shù)概述

淋巴造影術(shù)（lymphography，LG）分為直接淋巴造影術(shù)和間接淋巴造影術(shù)。直接淋巴造影術(shù)是將造影劑（多為碘油）直接注射到淋巴管中使其顯影，因潛在肺栓塞危險(xiǎn)、對區(qū)域淋巴結(jié)識別較差等缺陷而較少應(yīng)用于SLN定位。間接淋巴造影術(shù)又稱吸收淋巴造影或間質(zhì)淋巴造影，它是利用特殊的造影劑在組織間隙內(nèi)注射后能很快被毛細(xì)淋巴管吸收進(jìn)入淋巴管道，最終使淋巴系統(tǒng)成像的一種方法。間接淋巴造影術(shù)包括染料示蹤法即可視間接造影法，其

造影結(jié)果可通過肉眼觀察；還有通過儀器探測的如放射性同位素淋巴閃爍法，即采用核素探測儀對放射性核素進(jìn)行探測，從而達(dá)到探測SLN的目的；近年應(yīng)用較多的是影像聯(lián)合間接淋巴造影術(shù)，即采用超聲、CT、MRI等檢測手段，通過追蹤顯示淋巴管道來定位SLN。

1.1 淋巴造影成像原理毛細(xì)淋巴管的始端為盲端，其管壁由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，壁薄且多孔，在毛細(xì)淋巴管壁的內(nèi)皮細(xì)胞間存在開放間隙，在靜止?fàn)顟B(tài)下可有30～120 nm的開放間隙，但在骨骼肌運(yùn)動、局部注射、按摩或炎癥時，內(nèi)皮細(xì)胞間開放間隙明顯增大，其通透性可達(dá)500 nm[6]，由此造成毛細(xì)淋巴管壁和毛細(xì)血管壁的通透性出現(xiàn)較大差異。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)內(nèi)注射對比劑時，顆粒直徑較大的對比劑（＞200 nm）停留于注射部位，小顆粒分子（＜5 nm）快速擴(kuò)散進(jìn)入血流，介于5～10 nm的顆粒在淋巴管內(nèi)遷移速度過快，造成較短的SLN觀察時間窗，觀察SLN影像的理想顆粒直徑介于10～200nm之間。

1.2 對比劑理想的對比劑應(yīng)對病人危害小，具有適宜的淋巴攝取和遷移速度，可以在淋巴結(jié)內(nèi)保留較長時間以提供觀察的時間窗，在影像上呈現(xiàn)高的信噪比且具有較高的敏感性。一些新型的螯合劑及腫瘤靶向?qū)Ρ葎┯型_(dá)到該目標(biāo)。這些新型對比劑可通過改變自身顆粒大小來獲取合適遷移速度，也可以通過與淋巴結(jié)內(nèi)特異的受體結(jié)合延長其在淋巴結(jié)內(nèi)的保留時間。吳等[8]報(bào)道采用Gd-DTPA-白蛋白進(jìn)行隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究。Liu等[9]研究利用金納米顆粒與CD45抗體結(jié)合合成特異性抗CD45（+）的淋巴細(xì)胞靶向?qū)Ρ葎?。目前超聲間接淋巴造影常采用的對比劑有Sonanoid、SonoVue微泡混懸液。CT間接淋巴造影常用的對比劑為碘類對比劑，如小分子的碘帕醇或較大分子的碘乳膠，也有文獻(xiàn)[10]報(bào)道在動物研究中采用金納米顆粒。在MR間接淋巴造影中有報(bào)道將釓類對比劑如小分子釓-二乙三胺五乙酸（Gd-DTPA）用于臨床研究，但多數(shù)臨床研究采用超順磁性氧化鐵顆粒（superparamagnetic iron oxide，SPIO）及超小型超順磁氧化鐵粒子（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）。

2 影像聯(lián)合間接淋巴造影術(shù)定位和診斷SLN

2.1 超聲造影聯(lián)合間接淋巴造影常規(guī)二維超聲、超聲彈性成像等可用來識別腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，為診斷SLN良惡性提供重要依據(jù)，但無法定位SLN。超聲間接淋巴結(jié)造影不僅可以定位SLN，而且可以判斷SLN的狀態(tài)，但由于超聲本身的局限性，限制了其對SLN診斷的進(jìn)一步發(fā)展。臨床研究表明超聲間接淋巴造影術(shù)探測SLN的準(zhǔn)確度為70%～92.3%[11-13]，以病理為標(biāo)準(zhǔn)，其診斷敏感度達(dá)90.9%～91.7%[13-14]。淋巴系統(tǒng)成像優(yōu)劣與對比劑能否進(jìn)入淋巴系統(tǒng)循環(huán)有密切關(guān)系，GE公司的Sonazoid在動物實(shí)驗(yàn)中顯示出較好的親淋巴性，易被淋巴系統(tǒng)吞噬，探測SLN效果較好[15]，期待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

2.2 CT聯(lián)合間接淋巴造影CT對于SLN的診斷仍以其大小為最主要的評估標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)解剖關(guān)系，低位腋窩是SLN的常見區(qū)域，有研究[16]表明98.2%的SLN位于胸外側(cè)血管周圍及肋間臂神經(jīng)下方的區(qū)域，因而把CT影像上鄰近胸外側(cè)動靜脈最靠下的淋巴結(jié)定義為SLN，可通過3D矢狀面、冠狀面及橫斷面影像進(jìn)行觀察。Yuen等[17]依據(jù)該解剖關(guān)系定位了SLN，并以淋巴結(jié)大小作為診斷指標(biāo)，在預(yù)測SLN的狀態(tài)時發(fā)現(xiàn)CT的診斷敏感度為76%，陽性預(yù)測值為96%。

Suga等[18]最先開展了多層螺旋CT淋巴管造影方面的研究，其最初在14只犬和5例乳腺癌病人中實(shí)施CT淋巴造影術(shù)，證實(shí)小劑量（0.5 mL或1 mL）碘帕醇（370 mgI/mL）通過乳腺表面皮下注射后顯示乳腺淋巴引流和SLN的可行性，后在相關(guān)臨床研究中分別把2～2.5 mL未經(jīng)稀釋的碘帕醇注射到68例早期乳腺癌病人的乳暈及腫瘤周圍的皮內(nèi)及皮下組織中，經(jīng)過30 s的按摩，于按摩后0.5～2 min行連續(xù)體層掃描獲得影像，并經(jīng)過3D影像處理，清晰顯示出淋巴管及SLN。Tangoku等[19]研究發(fā)現(xiàn)CT間接淋巴造影顯示乳腺SLN的敏感度、假陰性率和準(zhǔn)確度分別為92%、7%和98%。然而CT淋巴造影在精確定位SLN上仍具有局限性，這可能是由于小分子含碘化合物（如碘帕醇）的快速清除造成了非常短暫的成像時間窗，研究發(fā)現(xiàn)其衰減值于1 min內(nèi)達(dá)到峰值，并且超過100 HU的衰減值持續(xù)時間不超過10 min[20]。碘乳膠有望替代這些小分子含碘水溶性對比劑，由于它顆粒直徑更大，在淋巴管內(nèi)保留的時間更長，因此可以展現(xiàn)更加有利于成像的藥代動力學(xué)[21]。此外，金納米粒子也可以用于CT成像，且可提供更長的成像時間窗，這是因?yàn)槠漭^大的顆粒及其較高的吸收率，在100 keV條件下，其吸收系數(shù)可達(dá)5.16 cm2/g，而相同條件下碘的吸收系數(shù)僅有1.94 cm2/g[22]，此外這一對比劑相對來說更加安全[23]。但由于CT對比劑的注射量需滿足其衰減量，欲獲得

滿意影像就需要消耗大量的金納米粒子[10]，這使其在操作過程中受到限制。

2.3 MR聯(lián)合間接淋巴造影MRI對顯示軟組織有極高的空間分辨力及敏感性，并且可以進(jìn)行多軸掃描及多方位體層成像，是顯示淋巴系統(tǒng)的理想影像技術(shù)。如前所述，少數(shù)SLN可能位于內(nèi)乳淋巴區(qū)域，染料法無法于直視下觀察該處淋巴結(jié)，核素法在全球范圍內(nèi)的應(yīng)用尚有一定限制，這使得內(nèi)乳淋巴結(jié)成為目前的檢測盲區(qū)。MR聯(lián)合間接淋巴造影不僅能顯示腋窩淋巴結(jié)，還可以顯示胸肌間淋巴結(jié)及內(nèi)乳淋巴結(jié)，并通過對淋巴結(jié)狀態(tài)的診斷來判斷內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)的狀態(tài)，這不僅在一定程度上彌補(bǔ)了內(nèi)乳區(qū)檢測盲區(qū)的缺陷，還避免行內(nèi)乳SLN活檢，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，對乳腺癌病人具有重要意義。

2.3.1 對比劑MR對比劑可分為順磁性及超順磁性對比劑兩類，目前使用較多的為水溶性順磁性對比劑和超順磁性對比劑。水溶性順磁性對比劑以釓胺羧類為代表，臨床常用的是馬根維顯和歐乃影等，均系分子質(zhì)量＜1 ku、直徑＜1 nm的強(qiáng)順磁性晶體化合物。但由于小分子釓劑的粒徑過小，在用于MR間接淋巴管成像時，?？梢姲樾徐o脈的成像，這降低了對淋巴系統(tǒng)的識別度[24]。白蛋白-釓噴替酸葡甲胺、包裹釓劑的脂質(zhì)體等大分子釓類對比劑的分子質(zhì)量過大，雖被淋巴管和淋巴結(jié)選擇性吸收，但需數(shù)小時才達(dá)到強(qiáng)化峰值，不利于MR快速成像。水溶性超順磁性對比劑，以超順磁性氧化鐵類顆粒為代表。第1代超順磁氧化鐵類對比劑（SPIO）的顆粒直徑多為30～1 000 nm[25]，第2代超順磁氧化鐵類對比劑（USPIO）的顆粒較小，一般直徑不超過30 nm，血漿半衰期較長，多可被單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞識別。與釓類對比劑相比，氧化鐵納米顆粒具有低毒性[26]、高生物相容性[27]、淋巴管內(nèi)較長的保留時間[28]及易制性[29]等優(yōu)點(diǎn)。

Ishiyama等[30]將未經(jīng)稀釋的SPIO注射于乳腺腺體內(nèi)，經(jīng)動態(tài)MR掃描發(fā)現(xiàn)，在10～20 min時出現(xiàn)SLN，第90 min時出現(xiàn)非SLN。以此為理論基礎(chǔ)，Shiozawa等[31]將1.6 mL未經(jīng)稀釋SPIO制劑（濃度540 mg/mL）注射于乳暈下方的乳腺組織內(nèi)，經(jīng)過數(shù)分鐘的按摩以促進(jìn)對比劑的移動，于第20min成功獲得MRI上SLN影像。Li等[32]采用臨床常用的靜脈MR對比劑Gd-DTPA進(jìn)行臨床研究，將0.5 mL對比劑（0.5 mmol/mL的Gd-DTPA 15 mL與2%的利多卡因注射液5 mL按照15∶2配比）注射于乳暈周圍皮下組織進(jìn)行間質(zhì)淋巴造影，2 s內(nèi)注完，用相同序列掃描6次，共30 min，發(fā)現(xiàn)SLN最佳成像時間為11～25 min。此外，還有將含釓類對比劑的有機(jī)聚合物用于MR間接淋巴造影的報(bào)道[33-34]，但尚停留于動物實(shí)驗(yàn)，關(guān)于對比劑的最佳濃度及成像時間尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定。

2.3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及準(zhǔn)確率采用MR間質(zhì)淋巴造影術(shù)還可以診斷SLN狀態(tài)，其診斷主要依據(jù)淋巴對對比劑的吸收情況及淋巴結(jié)顯影的狀態(tài)。采用釓類對比劑時，正常淋巴結(jié)表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化，相應(yīng)信號強(qiáng)度均增高，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在T1WI表現(xiàn)為異常增大，出現(xiàn)充盈缺損或僅輕度強(qiáng)化。采用含鐵類對比劑時，增強(qiáng)后的正常淋巴結(jié)在T2WI或T2*WI表現(xiàn)為整體信號的降低，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)則表現(xiàn)為部分信號降低或模糊強(qiáng)化。另有相關(guān)研究表明，MR間質(zhì)淋巴造影診斷SLN的敏感度為84.0%～89%，特異度高達(dá)90%，準(zhǔn)確度達(dá)89%[32,35]?？梢?，MR間接淋巴造影術(shù)對于SLN的診斷不僅具有較高的敏感性，還呈現(xiàn)出較高的特異性。MR間質(zhì)淋巴造影術(shù)還可跟蹤淋巴流動至SLN，較前所述其他方法有更高的定位準(zhǔn)確性，并且通常只需獲取1～2個SLN即可診斷[31]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，MR技術(shù)的發(fā)展更能帶動一些影像技術(shù)對于SLN定位和診斷的發(fā)展，但目前MRI的局限性主要是針對1 mm以下病變的。有研究[36]表明，MRI可以檢測到只有幾百個細(xì)胞大小的微腫瘤，這擴(kuò)大了影像技術(shù)的診斷范圍，雖然目前僅開展了動物實(shí)驗(yàn)，但相關(guān)研究表明對比劑容易從人體內(nèi)清除，將其應(yīng)用于臨床開發(fā)是具有安全性的。MR間接淋巴造影術(shù)對于SLN狀態(tài)的評估還可從以下幾方面提高：①M(fèi)R技術(shù)本身的提升，如MR專用腋窩線圈的開發(fā)、時間和空間分辨力的進(jìn)一步提高等均利于對腋窩淋巴結(jié)的診斷。②在對比劑整體向免疫及具有分子特性的靶向納米制劑發(fā)展的背景下，加快特異性淋巴對比劑的研制使SLN定位和診斷更加精確。③對于MR探測的SLN在皮膚表面準(zhǔn)確標(biāo)記方法的探測[32]。④隨著手持磁力計(jì)的發(fā)展和應(yīng)用[37-38]，SPIO MR間質(zhì)淋巴造影因其獨(dú)特的優(yōu)勢，有望成功用于臨床實(shí)踐，并且進(jìn)一步減少SLN活檢的假陰性率。

影像技術(shù)的發(fā)展為臨床診斷提供了新的思路，尤其是影像聯(lián)合淋巴結(jié)造影可觀察到精細(xì)的淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，而且操作簡單、副作用少、重復(fù)性好。雖然尚難以挑戰(zhàn)淋巴結(jié)活檢術(shù)這一診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但

隨著影像技術(shù)，尤其是MR技術(shù)和分子成像技術(shù)的發(fā)展，以及腫瘤靶向納米制劑等對比劑的開發(fā)，淋巴造影術(shù)和影像技術(shù)的聯(lián)合，影像技術(shù)和磁強(qiáng)計(jì)的聯(lián)合應(yīng)用，使其在SLN的定位和診斷以及對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的判斷方面扮演著更加重要的角色。

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（收稿2016－04－10）

Imaging localization and diagnosis of sentinel lymph node of breast cancer

NIU Ruijie,HAN Baosan.
Department of Radiology,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China

Sentinel lymph node(SLN)has significant clinical value in diagnosing axillary lymph node of early breast cancer.Combining with indirect lymphography,ultrasound,CT and MRI can show lymphatic vessels,therefore SLN can be localized through capturing the relationship between SLN and lymphatic vessels.All these imaging techniques,especially the magnetic resonance lymphography,provide new methods in evaluating SLN.

Breast cancer;Sentinel lymph node;Indirect lymphography;Location;Contrast-enhanced ultrasound; Magnetic resonance imaging;Tomography,X-ray computed

10.19300/j.2016.Z4262

R737.9；R445

A

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射科，上海200092

韓寶三，E-mail:hanbaosan@126.com

*審校者