肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測的應(yīng)用進(jìn)展

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·綜述·

肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測的應(yīng)用進(jìn)展

肖艷虹，伊晟，李曼 綜述，陳興國 審校

(天津市泰達(dá)醫(yī)院檢驗(yàn)科/天津醫(yī)科大學(xué)泰達(dá)臨床學(xué)院，天津 300457)

關(guān)鍵詞:肺癌；腫瘤標(biāo)志物；聯(lián)合檢測；鑒別診斷

肺癌是當(dāng)今高發(fā)病率和病死率的惡性腫瘤，隨著近幾年我國城市污染的加重，特別是環(huán)境中PM2.5水平持續(xù)維持高位而呈逐年遞增的趨勢。肺癌患者早期癥狀不明顯，尤其大多數(shù)周圍型肺癌的病灶較為隱匿，組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)和影像學(xué)敏感性不高，導(dǎo)致一旦確診，已非早期，造成肺癌患者5年總的生存率低于15%[1-2]。腫瘤標(biāo)志物(TM)是反映腫瘤存在的化學(xué)物質(zhì)，它們有無需定位、可以定量、無創(chuàng)、能動(dòng)態(tài)監(jiān)測、易普及和推廣等優(yōu)點(diǎn)，對腫瘤的存在具有重要的提示意義[3]。越來越多的血清TM成為肺癌早期診斷研究的熱點(diǎn)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文就近年來TM在肺癌臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述如下。

1血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌中的表達(dá)及其功能

1.1癌胚抗原(CEA)CEA是傳統(tǒng)的非特異廣譜TM，近年來已公認(rèn)可以作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的TM 之一[4]。臨床報(bào)道[5-7]，肺腺癌陽性率最高達(dá)80%以上，CEA水平與臨床分期呈正相關(guān)(P<0.05)，分期越高其水平越高。肺腺癌細(xì)胞能直接產(chǎn)生CEA，在肺腺癌患者的胸腔積液、腦脊液中有更高的陽性表達(dá)，提示CEA可以作為生存期預(yù)測因子，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有關(guān)。在術(shù)前檢測CEA對預(yù)測SCLC術(shù)后早期復(fù)發(fā)意義較大，尤其不可手術(shù)的NSCLC如果CEA明顯升高也能幫助預(yù)測有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。手術(shù)前CEA指數(shù)可以作為肺腺癌患者5年生存率的獨(dú)立預(yù)測因子[9]。

1.2神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)NSE是SCLC抗原，正常人血清NSE水平小于12.5 μg/L。有報(bào)道在小細(xì)胞肺癌(SCLC)中有過量的NSE表達(dá)[10]。在緩解期，80%～96%的患者NSE含量正常，如NSE升高則提示復(fù)發(fā)。SCLC最常表現(xiàn)出有神經(jīng)分泌性質(zhì)的腫瘤，尤其在腫瘤擴(kuò)散時(shí)，NSE水平增高會(huì)很明顯。SCLC患者，首輪化療后24～72 h內(nèi)，由于腫瘤細(xì)胞的分解，NSE會(huì)呈一過性升高[11]。NSE可用于評估SCLC患者的預(yù)后情況治療的有效性和相關(guān)病因，診斷靈敏度93%，陽性預(yù)測值92%，目前NCCN指南推薦NSE可用作SCLC的療效評價(jià)。

1.3胃泌素前體釋放肽片段(Pro-GRP)Pro-GRP是胃泌素釋放肽(GRP)的前體，SCLC可產(chǎn)生pro-GRP,被認(rèn)為是SCLC的特異性診斷指標(biāo)[12]。另有報(bào)告NSE在SCLC的敏感性為42.10%[13]，而Pro-GRP的敏感性高達(dá)50.30%，其敏感性優(yōu)于NSE，pro-GRP是SCLC早期首選腫瘤標(biāo)志物，其特點(diǎn)：(1)針對SCLC的特異性非常高；(2)較早期病例有較高的陽性率；(3)健康者與患者血中濃度差異很大，因而檢測的可靠性很高。Pro-GRP對肺癌的鑒別診斷、組織分型具有較高的醫(yī)學(xué)價(jià)值。當(dāng)Pro-GRP大于24.00 ng/L時(shí)應(yīng)高度懷疑肺部腫瘤。與NSE比較，Pro-GRP是一個(gè)敏感度更高、特異性更強(qiáng)的SCLC臨床標(biāo)志物。NCCN指南推薦Pro-GRP可用作SCLC的療效評價(jià)。

1.4細(xì)胞角蛋白19的片段(CYFRA21-1)CYFRA21-1是一種上皮來源性的廣譜TM,是NSCLC相關(guān)抗原。研究報(bào)告CYFRA21-1診斷鱗癌的靈敏度達(dá)93.8%[14-15]。肺鱗癌患者CYFRA21-1的血清濃度明顯高于肺腺癌和SCLC患者。鱗狀細(xì)胞癌患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測CYFRA21-1能夠較好地反映療效的變化。疾病發(fā)展過程中，CYFRA21-1的變化常常早于臨床癥狀和影像檢查。肺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)很高(70%～90%)，治療后TM的水平在一定基礎(chǔ)水平上有所升高是疾病復(fù)發(fā)的第一信號。Holdenrieder等[16]檢測了128例NSCLC中肺鱗癌CYFRA21-1的陽性率為70%，表明CYFRA21-1是目前鱗癌較好的篩查標(biāo)志物。

1.5鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)SCC-Ag是一種特異性很好而且是最早用于診斷鱗癌的TM，主要參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長。血清SCC-Ag水平增高強(qiáng)烈提示NSCLC的存在，尤其是鱗狀上皮細(xì)胞性肺癌。當(dāng)SCC-Ag>0.73 ng/mL時(shí)應(yīng)高度懷疑肺部腫瘤。SCC-Ag對肺癌敏感性低而特異性高，可作為鑒別肺癌與肺良性疾病的檢測指標(biāo)，提示作為篩查肺癌指標(biāo)不理想。SCC-Ag在血清中的半衰期很短，肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)再度升高，并早于臨床發(fā)現(xiàn)[17]。早期正確分型能為肺癌提供有效的治療方案，對預(yù)后有直接影響。

1.6糖類抗原125(CA125)CA125是一類混合型腫瘤標(biāo)志物，在許多疾病中均有升高，肺癌患者血清CA125有較高陽性率，其敏感性30%～60%，特異性為34%～67%[18]，當(dāng)CA125>35.26 U/mL時(shí)應(yīng)高度懷疑肺部腫瘤。血清CA125對NSCLC的診斷和預(yù)后有參考價(jià)值，且CA125水平變化對晚期肺癌患者化療效果的判斷有幫助。王海燕等[19]發(fā)現(xiàn)，肺癌組患者血清CA125含量明顯升高(101.5±39.7)mg/mL，陽性率達(dá)43.7%(73/167)。肺腺癌患者血清含量和陽性率最高，分別達(dá)到(141.8±53.9)mg/mL和60.0%(30/50)。CA125在NSCLC中陽性率高，而且在預(yù)測化療反應(yīng)、評價(jià)復(fù)發(fā)等方面具有較高價(jià)值。

1.7抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)臨床肺癌的骨轉(zhuǎn)移率為30%～40%，1年生存率為40%～50%，中位生存時(shí)間為6～10月，是肺癌預(yù)后較差的原因之一[20]。 TRACP-5b主要來源于破骨細(xì)胞，是TRACP的同工酶之一。TRACP-5b具有降解骨基質(zhì)中鈣磷礦化底物的酶活性，當(dāng)出現(xiàn)溶骨性損傷時(shí)，血中的TRACP-5b增高。故血清TRACP-5b水平可反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收的狀態(tài)，可用于監(jiān)測肺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)程。朱寶等[21]報(bào)道40例肺癌患者血清TRACP-5b水平骨轉(zhuǎn)移組顯著高于非骨轉(zhuǎn)移組和正常對照組(P<0.05)。當(dāng)然TRACP的結(jié)果與核醫(yī)學(xué)骨顯像相比其靈敏度和特異性均低，只是該指標(biāo)對肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷具有一定幫助而已。

1.8可溶性B7-H3(sB7-H3)sB7-H3在肺癌、前列腺癌、宮頸癌、胃癌等異常表達(dá)，尤其在腫瘤細(xì)胞增殖活躍期間，sB7-H3高表達(dá)并大量入血。通過對肺癌患者sB7-H3、CEA和CYFRA21-1診斷效能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，CYFRA21-1的敏感性最高，sB7-H3的特異性最高。由于sB7-H3是相對新型的肺癌標(biāo)志物，目前在肺癌診斷方面的研究不多，在提高操作便捷性和降低成本情況下可廣泛應(yīng)用于體檢人群肺癌的篩查[22-23]。

1.9去整合素-金屬蛋白酶8(ADAM8)在NSCLC組織芯片檢測中ADAM8的強(qiáng)陽性染色與疾病的進(jìn)展和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)的患者身上ADAM8過表達(dá)的情況比疾病早期(Ⅰ-ⅢA期)更要普遍[24]。2013年，Zhang等[25]研究通過蛋白質(zhì)印跡分析和基因敲除法等指出ADAN8對順鉑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起到一定程度的保護(hù)作用。

1.10腫瘤M2型丙酮酸激酶(TuM2-PK)TuM2-PK是丙酮酸激酶的一個(gè)亞型，丙酮酸激酶是細(xì)胞代謝過程中重要的酶之一。肺癌患者顯著升高的TuM2-PK的水平提示腫瘤進(jìn)展性。隨著腫瘤增長、期別的增加，血漿TuM2-PK的含量和陽性率也相應(yīng)明顯增高[26]。新近研究證明，參與腫瘤細(xì)胞存活和生長的TuM2-PK，在腫瘤細(xì)胞中呈明顯過度表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和壞死過程中釋放出來，對NSCLC血清檢測到敏感性71.64%(48/67)，特異性76.19%(112/147)，準(zhǔn)確性74.77%(160/214)[27]。

2肺癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢查的臨床應(yīng)用

理想的TM應(yīng)該具有以下特點(diǎn)：(1)特異度高，對腫瘤的準(zhǔn)確性可達(dá)100%；(2)敏感度高，能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤；(3)在體液中的含量應(yīng)與瘤體大小、臨床分期密切相關(guān)；(4)半衰期短，可根據(jù)其水平監(jiān)測療效；(5)檢測方法靈敏、操作簡便、價(jià)格低廉[28]。因此，多種TM聯(lián)合檢查能提高肺癌的早期輔助診斷率，為患者的治療提供依據(jù)及更早的治療時(shí)機(jī)，TM在肺癌診斷中的最優(yōu)組合成為研究的熱點(diǎn)。

2.1sB7-H3、CEA和CYFRA21-1聯(lián)合檢查Koshiishi等[26]研究顯示，CYFRA21-1對鱗癌的敏感性(76.5%)較腺癌(47.8%)和SCLC(42.1%)顯著高(P<0.01)，對比組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對Ⅰ～Ⅳ期鱗癌患者的敏感性分別為60%、88.7%、80%及100%。楊振強(qiáng)[10]對肺癌患者sB7-H3、CEA和CYFRA21-1水平與臨床分期關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，肺癌組三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物均顯著地高于肺良性疾病組和健康對照組(P<0.05)、CYFRA21-1敏感性為66.18%，特異性為90.0%。肺癌組患者的sB7-H3血清含量明顯升高(101.5±39.7)ng/mL，陽性率達(dá)43.7%(73/167)。CEA相對分子質(zhì)量較大，在胸、腹腔積液中產(chǎn)生后不易進(jìn)入血循環(huán)，積液中的CEA水平比血清更早更顯著，有利于良、惡性胸腔積液的輔助診斷。另外，胸腔積液中的CEA檢測亦能鑒別肺癌胸膜轉(zhuǎn)移及胸膜間皮瘤所致的積液性質(zhì)。

2.2CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC和LDH聯(lián)合檢查韓玲芳等[11]選取361例肺癌患者與正常對照組和肺部良性疾病患者比對，發(fā)生肺腺癌時(shí)，患者血清CEA含量高達(dá)(96.3±42.1)ng/mL，CEA敏感性為45.8%，特異性為90.0%，與對照組的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；SCLC患者的血清NSE含量達(dá)(124.3±50.5)ng/mL，陽性率達(dá)66.7%(18/27)；CYFRA21-1在肺腺癌患者的血清含量和陽性率最高，分別達(dá)到(141.8±53.9)ng/mL和60.0%(30/50)。SCC在肺鱗癌患者的血清含量和陽性率最高，分別達(dá)到(36.9±17.4)ng/mL和62.9%(39/62)。其結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道近似[24]。

2.3CEA、CA199、CA125、NSE、CYFRA21-1和SCC聯(lián)合檢查化療是晚期肺癌患者最常用的治療手段，陳陽陽等[29]探討CEA、CA199、CA125、NSE、CYFRA21-1和SCC血清腫瘤標(biāo)志物對111例晚期肺癌一線化療療效的評估作用，NSCLC占肺癌患者的85%以上，化療前、后變化20%作為判斷切值，證實(shí)了CEA和CYFRA21-1可以評估肺腺癌的療效、SCC可以評估肺鱗癌的療效、NSE可以評估SCLC的療效、但CA199與CA125水平在肺腺癌、肺鱗癌和SCLC組化療前、后的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示兩者尚不能獨(dú)立用于監(jiān)測肺癌患者化療療效。蒙飛等[30]也有相同報(bào)道，其中，NSCLC化療的有效率約50%～60%，SCLC約70%～80%。

2.4NSE、CEA、CYFRA21-1、pro-GRP和SCC聯(lián)合檢查李丹等[31]共納入109例NSCLC術(shù)前血清SCC水平正常者83例，異常者26例(23.9%)，進(jìn)行SCC水平與生存率分析，術(shù)前血清SCC正常組患者5年平均生存(49±33.4)月，累計(jì)生存率為72.3%，血清SCC異常組5年平均生存(34±24.6)月累計(jì)生存率為50.0%。SCLC患者血清和胸水NSE、pro-GRP表達(dá)水平明顯高于NSCLC患者。NSE、pro-GRP免疫組化分析與血清和胸水NSE、pro-GRP定量分析診斷陽性率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SCLC患者手術(shù)前缺乏病理組織材料時(shí)，可定量分析血清和胸水NSE、pro-GRP表達(dá)水平獲得與免疫組化分析一致的診斷效果[32]。CEA、NSE、CYFRA21-1及支氣管鏡肺活檢四項(xiàng)聯(lián)合檢查陽性檢出率高于單項(xiàng)檢測(P<0.05)。另外，楊士軍等[33]報(bào)道481例NSCLC患者NSE的陽性率為63.65%，當(dāng)癌組織侵犯致胸膜，癌細(xì)胞合成并釋放TM到胸腔的量增加，并在胸腔中聚集，其升高程度與癌細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，滯留在胸腔的TM不易進(jìn)入血液循環(huán)，不能被血液輸送至肝臟代謝和滅活，所以其在血清中的濃度明顯低于胸腔積液的濃度。 NSE、CEA、CYFRA21-1、pro-GRP、SCC已被編入美國國家科學(xué)院頒布的肺癌腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用臨床生化指南，可作為肺癌的預(yù)后標(biāo)志物[34]。

3小結(jié)

綜上所述，在肺癌診斷試驗(yàn)技術(shù)細(xì)節(jié)中，考慮到聯(lián)合項(xiàng)目越多，假陽性越高，費(fèi)用越高，故建議臨床疑為周圍型肺部腫塊或懷疑疤痕癌時(shí)，可以首選聯(lián)合檢測CEA、NSE和CYFRA21-1。利用受試者工作特征ROC曲線，計(jì)算ROC曲線下面積，優(yōu)化出具有合適敏感度和特異度的界限值，CYFRA21-1檢測 NSCLC敏感性達(dá)62.1%，特異性達(dá)92.6%[35]。隨著對肺癌發(fā)生發(fā)展基礎(chǔ)研究的不斷深入，以及臨床確證技術(shù)、檢測技術(shù)的進(jìn)步，TM的應(yīng)用價(jià)值不斷被挖掘發(fā)現(xiàn)。采用基于液相芯片的流式熒光發(fā)光法(FFA)及電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(ECLLA)檢測肺癌患者血清CEA、NSE和CYFRA21-1表達(dá)水平進(jìn)行分析，兩種檢測方法學(xué)比對具有較好的相關(guān)性。流式熒光發(fā)光法檢測CEA、NSE和CYFRA21-1，僅需10ul血清樣本便可在2h內(nèi)得出結(jié)果，與ECLLA相比，除了快速、敏感、檢測范圍廣外，僅需少量血清即可檢測多種指標(biāo)的優(yōu)勢非常突出[36]。采用特異性循環(huán)肺癌細(xì)胞(SCLCC)流式檢測技術(shù)的同時(shí)對現(xiàn)用于NSCLC相關(guān)腫瘤指標(biāo)CEA、NSE及CYFRA21-1進(jìn)行同步檢測和比對分析，化療兩個(gè)周期后，在評價(jià)為治療有效的患者組中，SCLCC、CEA、NSE和CYFRA21-1的水平均有所下降，但只有SCLCC有顯著意義，這也表明SCLCC檢測技術(shù)優(yōu)于目前臨床上診療肺癌的常用指標(biāo)[37]，該技術(shù)有助于微轉(zhuǎn)移灶的早期發(fā)現(xiàn)，與TM相結(jié)合有利于提高敏感性和特異性，有助于對腫瘤轉(zhuǎn)移，特別在肺癌的早期診斷、鑒別診斷、預(yù)后評估及指導(dǎo)靶向藥物治療是非常重要的[38]。

參考文獻(xiàn)

[1]Vinikoor-ImLer LC，Davis JA，Luben TJ.An ecologic analysis of county-level PM2.5 concentrations and lung cancer incidence and mortality[J].Int J Environ Res Public Health，2011,8 (6):1865-1871.

[2]蔣貝蘭，沙杭．肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].天津醫(yī)藥，2014，42(4)：393-395.

[3]肖亞玲，王薇，何法霖，等.全國腫瘤標(biāo)志物檢測項(xiàng)目參考區(qū)間現(xiàn)狀調(diào)查與分析[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015,38(5)：349-352.

[4]Li X，Asmitananda T，Gao L，et al.Biomarkers in the lung cancer diagnosis:a clinical perspective[J].Neoplasma，2012,59(5)：500-507.

[5]許峰，吳翼偉，章斌.血清IGF-Ⅰ及CEA、CYFRA21-1、NSE聯(lián)合檢測在肺癌診治中的價(jià)值[J].中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2012,32(3)：205-209.

[6]潘炯偉，曹卓.肺癌的常見腫瘤標(biāo)志物和基因檢測進(jìn)展[J].放射免疫學(xué)雜志，2013,26(3)：292-296.

[7]Higashi K，Sakuma T，Ito K，et al.Combined evaluation of preoperactive FDG uptake on PET，ground-glass opacity area on CT，and senum CEA level：identification of both low and high risk of recurrence in patients with resected TI lung adenocarcinoma[J].Eur Nucl Med Mol Imaging，2010,36(3)：373-381.

[8]Salsi V，F(xiàn)errari S，F(xiàn)erraresi R，et al.HOXD13 binds DNA replication origins to promote origin liensing and is inhibited by geminin[J].Mol Cell Biol，2010,30(24)：5775-5789.

[9]Tomita M，Shimizu T，Ayabe T，et al.Prognostic significance of tumour marker index based on preoperative CEA and CYFRA21-1 in non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res，2010,30(7)：3099-3102.

[10]楊振強(qiáng).sB7-H3、CEA和CYFRA21-1聯(lián)檢對肺癌的診斷價(jià)值[J].放射免疫學(xué)雜志，2013,26(1)：65-68.

[11]韓玲芳，王玲瓏，高樹興.血清CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC和LDH聯(lián)檢對肺良惡性疾病鑒別診斷的探討[J].放射免疫學(xué)雜志，2013,26(4)：416-418.

[12]Molina R，Auge JM，F(xiàn)ilella X，et al.Pro-gastrin-releasing peptide (pro-GRP) in patients with benign and malignant disease:comparison with CEA，CYFRA21-1 and NSE in patients with lung cancer[J].Anticancer Res，2008,25(3):1773-1778.

[13]穆朝東，徐怡，黃艷春.6種腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷試驗(yàn)中的臨床效能評價(jià)[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013,34(23)：3142-3143.

[14]段永強(qiáng)，羅鵬程，陳曦，等.肺癌骨轉(zhuǎn)移患者TC-MDP顯像和鱗癌標(biāo)志物對評估療效臨床研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2014,21(5)：549-552.

[15]Takahashi H，Kurishima K，Ishikawa H，et al.Optimal cutoff points of CYFRA21-1 for survival prediction in non-small cell lung cancer patients based on running statistical analysis[J].Anticancer Res，2011,30(9)：3833-3837.

[16]Holdenrieder S，von Pawel J，Dankelmann E，et al.Nucleosomes，ProGRP，NSE，CYFRA 21-1，and CEA in monitoring first-linchemotherapy of small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2009,14(23)：7813-7821.

[17]Molina R，Auge JM，Esudero JM，et al.Mucins CA125，CA199，CA153 and TAG 72-3 as tumormarkers in patients with lung cancer:comparison with CYFRA21-1，CEA，SCC-Ag and NSE[J].Tumor Bio，2009，30(6)：571-580.

[18]張毅敏，夏文進(jìn).肺癌患者血清CA125水平與肺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系分析[J].浙江醫(yī)學(xué)，2010,31(5)：599-601.

[19]王海燕，朱正學(xué)，肖燕，等.非小細(xì)胞肺癌血清中CA125、CEA的濃度及意義[J].中國肺癌雜志，2009，(1)：97-100.

[20]朱韌，徐建芳，張海平，等.全身骨掃描在臨床診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移中的作用[J].中國癌癥雜志，2010,20(5)：589-592.

[21]朱寶，邵科晶，袁航，等.全身骨掃描和血清OPG、BSP和TRACP-5b測定對肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床評價(jià)[J].放射免疫學(xué)雜志，2013,26(5)：545-547.

[22]Zhang G，Xu Y，Lu X，et al.Diagnosis value of serum B7-H3 expression in non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2010,67(2)：345-349.

[23]Cabrera-Alarcon JL，Carrillo-Vico A，Santotoribio JD，et al.CYFRA21-1 as a tool for distant metastasis detection in lung cancer[J].Clin Lab，2011,57(12)：1011-1014.

[24]陳永康，齊軍.腫瘤相關(guān)標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2014,21(5)：493-498.

[25]Zhang W，Wan M，Ma L，et al.Protective effects of ADAM8 against cisplatin mediated apoptosis in non small cell lung cancer[J].Cellbiol Int,2013,37(1):47-53.

[26]Koshiishi H，Sakamoto K，Yasuraoka T，et al.Two resected cases of pulmonary adenocarcinoma with intralober metastasis diagnosed by the pathological diagnosis during the operation[J].Gan To Kagaku Ryoho，2011,37(12):2735-2737.

[27]Hardt PD，Ewald N.Tumor M2 pyruvate kinase:a tumor marker and its clinical application in gastrointestinal malignancy[J].Expert Rev Mol Diagn，2008,8(5)：579-585.

[28] Ozkumur E，Shah AM，Ciciliano JC，et al.Inertial focusing for tumor antigen-dependent and independent sorting of rare circulating tumor cells[J].Sci Transl Med，2013,5(47)：179-184.

[29]陳陽陽，張潔，徐國賓.晚期肺癌患者一線化療后6種血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化及意義[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2015,33(2)：124-129.

[30]蒙飛，王恒，梁鑫.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在非小細(xì)胞肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014,35(19)：2638-2643.

[31]李丹，李翀，張克新，等.血清鱗狀細(xì)胞癌抗原對非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后判斷的價(jià)值研究[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2014,32(5)：366-368.

[32]劉恩華，馬麗，齊雅君.小細(xì)胞肺癌患者胸水、血清中NSE、pro-GRP定量分析與免疫組化分析的診斷一致性評價(jià)[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2014,21(6)：691-695.

[33]楊士軍，鄭云會(huì)，張金華，等.血清CEA、NSE、CYFRA21-1聯(lián)合支氣管活檢對周圍型肺癌的診斷價(jià)值[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2014,32(12)：912-914.

[34]Yu D，Du K，Liu T，et al.Prognostic value of tumor markers，NSE，CA125 and SCC，in Operable NSCLC patients[J].Int J Mol Sci，2013,14(6):11145-11156.

[35]中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)，衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)，等.腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用建議[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012,35(2)：103-116.

[36]Todenhofer T，Hennenlotter J，Aufderklamm S，et al.Individual risk assessment in bladder cancer patients based on a multi-marker panel[J].J Cancer Res Clin Oncol，2013,139(1)：49-56.

[37]吳傳勇，薛劍，徐淑君，等.流式熒光法檢測CEA、CYFRA21-1和NSE的應(yīng)用評價(jià)[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2014,32(2)：95-97.

[38]王加，潘世揚(yáng)，張炳峰，等.特異性循環(huán)肺癌細(xì)胞流式檢測參考區(qū)間的建立及在非小細(xì)胞肺癌化療中的應(yīng)用[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015,38(1)：45-48.

(收稿日期：2015-11-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.06.024

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)06-0776-04

作者簡介：肖艷虹，女，主管檢驗(yàn)技師，主要從事臨床檢驗(yàn)研究。