吉西他濱膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究

王琳　孫啟慧　趙先英

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·綜述與講座·

吉西他濱膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究

王琳孫啟慧趙先英

400038重慶市，中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學學員旅一營(王琳),學員旅七營(孫啟慧),醫(yī)學檢驗系暨藥學院化學教研室(趙先英)

【摘要】評估經尿道膀胱腫瘤電切術后，行輔助性吉西他濱膀胱灌注治療高危非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的有效性及耐受性。我們利用 MEDLINE進行關鍵詞為吉西他濱、膀胱灌注和膀胱腫瘤的文獻檢索，對其藥理作用、藥動學、臨床療效及安全性等在膀胱癌中的治療進行綜述。本文結合臨床病例并查閱國內外最新研究進展，對其歸納總結，揭示其臨床作用機制。通過對一系列臨床試驗研究結果分析，提示膀胱癌多藥聯(lián)合化療效果優(yōu)于單藥；文獻分析顯示吉西他濱聯(lián)合卡介苗對非肌層浸潤性膀胱癌患者更有效。吉西他濱膀胱灌注治療安全性高，能降低高危NMIBC 膀胱腫瘤復發(fā)，但對膀胱腫瘤進展無明顯預防作用。對不同類型的分型采用不同的治療方案以達到最大的效益，隨著研究的不斷深入，膀胱癌的個體化診療將會達到一個新高度。

【關鍵詞】吉西他濱；膀胱灌注；膀胱腫瘤；非肌層侵潤性

膀胱癌是泌尿外科臨床上最常見的惡性腫瘤之一，絕大多數(shù)來源于上皮組織，其中90%以上為發(fā)生在膀胱黏膜上的移形上皮腫瘤，是一種直接威脅患者生存的疾病[1]。膀胱腫瘤主要發(fā)生在50～70歲，發(fā)病率隨年齡增長而增加。據(jù)統(tǒng)計2009 年我國城市居民膀胱癌年齡標準化死亡率男性、女性分別達到 3.79/10 萬和 1.38/10 萬[1]，男性膀胱癌平均發(fā)病率為女性的4倍。膀胱癌最早期和最常見的癥狀是血尿，85%患者可表現(xiàn)為出血量多少與腫瘤大小、數(shù)目及惡性程度不相關的間歇性肉眼血尿；晚期膀胱腫瘤常表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，也有部分患者由于腫瘤梗阻在膀胱出口部位的膀胱三角區(qū)和頸部可導致排尿困難、尿潴留，晚期浸潤性膀胱癌常出現(xiàn)腹部包塊以及消瘦、食欲減退等全身癥狀[2]。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上70%～80%的初發(fā)膀胱腫瘤為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，NMIBC主要包括原位癌(CIS)、局限于黏膜內的非浸潤性癌(Ta)和侵及固有層但未侵及淺肌層的非浸潤性癌(T1)，由于膀胱癌具有復雜性、異時性、異位性等生物學行為特點，易出現(xiàn)復發(fā)、轉為浸潤性膀胱癌和發(fā)生轉移。根據(jù)NMIBC復發(fā)風險及預后表現(xiàn)不同可分為低危(單發(fā)的 TaG1，且腫瘤直徑<3 cm)、中危(多發(fā)或復發(fā)的 G1 腫瘤)和高危 NMIBC(多發(fā)或高復發(fā)、T1、G3、Tis)[3]，臨床上低、中危NMIBC患者常選用經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)進行治療，資料顯示：有10%～67%患者在手術后的1年內復發(fā)[4]，50%～70%的NMIBC患者在術后2年內復發(fā)[5]。其中TURBT術后5年內膀胱癌復發(fā)率達到24%～84%，所以在術后24 h內行膀胱灌注化療和維持膀胱灌注化療，以此預防膀胱癌術后復發(fā)則在膀胱腫瘤的治療中顯得尤為重要[6]。

1膀胱灌注化療的機制

膀胱灌注化療是一種主要借助導管將化療藥物直接灌注進膀胱，以此殺滅或促使不同分裂周期的癌細胞及潛在病變黏膜細胞凋亡，以防止膀胱癌復發(fā)和組織癌細胞清潤周圍正常組織，從而起到治療和預防膀胱癌的一種治療方法。由于膀胱灌注可以消除手術后殘存的腫瘤細胞，防止腫瘤復發(fā)并向深層浸潤肌層組織或發(fā)生局部淋巴結轉移，因此TURBT 術后輔以膀胱灌注化療或免疫治療等綜合治療方案已成為預防膀胱癌術后復發(fā)和進展的主要治療方案。在2011版中華醫(yī)學會泌尿外科學分會的泌尿外科臨床診治指南中明確指出所有NMIBC均應進行輔助性膀胱灌注治療。即便如此，行常規(guī)術后對膀胱進行灌注處理，膀胱癌平均復發(fā)率仍可以達60%，進展率則達到20%[7]。臨床上影響膀胱黏膜吸收化療藥物的主要影響因素有藥物成分分子量大小，選用低毒高效的理想灌注化療藥物應以膀胱黏膜吸收的最小藥物量為原則。采用高濃度的膀胱灌注抗癌藥物不僅可以長時間、直接高效的殺傷膀胱內腫瘤還可以用來直接治療膀胱原位癌，防止腫瘤細胞的復發(fā)和增殖轉移，明顯提高膀胱癌患者的預后和生活質量[8]。吉西他濱聯(lián)合藥物灌注治療淺表性膀胱癌具有獨特的優(yōu)越性，吉西他濱是具有細胞周期特異性的抗腫瘤及免疫調節(jié)劑藥物，越來越多的證據(jù)表明吉西他濱作為抗腫瘤藥物與其他藥物比具有抗瘤譜廣、毒性反應低、和其他化療藥物無交叉耐藥且毒性反應無疊加等諸多優(yōu)點。其治療膀胱癌的主要機制是吉西他濱具有一定的細胞毒活性，作用于 DNA 合成期的S期細胞，將細胞增殖阻斷在S 期和G1 期，而對細胞增殖的 G2 和 M 期無作用[9，10]。

2吉西他濱聯(lián)合免疫藥物灌注治療淺表性膀胱癌

1976年Morlles首次將卡介苗用于臨床，卡介苗(BCG)膀胱灌注屬于一種生物治療，目前在臨床上作為膀胱癌灌注的首選藥物，可以降低膀胱癌復發(fā)和延緩進展，是最有效的膀胱灌注藥物之一。膀胱灌注免疫治療藥物主要通過刺激機體產生細胞因子，誘導機體免疫反應產生，發(fā)揮抗癌作用[11]。BCG作為經典的藥物刺激膀胱黏膜產生細胞因子，活化CTL、TC、 NK、LAK 及 TIL 等細胞而發(fā)揮直接細胞毒和特異性炎癥反應的抗癌效應，這種局部灌注治療主要是通過機體免疫反應對癌細胞的殺傷作用[12,13]。臨床上目前較常用的是BCG對復發(fā)和進展期的膀胱癌進行灌注治療，而對復發(fā)難治和對BCG不耐受的膀胱癌則缺少有效的治療藥物。新的灌注藥物吉西他濱雖處于研究階段，但已逐步進入臨床并用于治療BCG灌注治療失敗和沒有進行BCG治療的患者[14,15]。對BCG灌注失敗的高危非浸潤性膀胱癌，吉西他濱相對于BCG是更佳的選擇。有研究對80名術后NMIBC患者分為2組連續(xù)9周分別采用吉西他濱與BCG灌注方案進行治療，對兩者療效進行對比，吉西他濱和BCG術后復發(fā)率分別為52.5%和87.5%；首次復發(fā)時間兩者無顯著差異(P=0.09)；2年無復發(fā)生存率，分別為19%和3%，不良反應無差異(P<0.008)，2組均可耐受[16]。

近年來研究顯示吉西他濱聯(lián)合免疫灌注藥物治療膀胱癌術后的復發(fā)率明顯低于單用免疫調節(jié)增強劑灌注，有學者對85例術后NMIBC患者分為2組研究NMIBC術后采用吉西他濱與BCG聯(lián)合灌注與單灌注膀胱癌復發(fā)情況，吉西他濱聯(lián)合BCG灌注組(39例)和單純BCG灌注組(46 例)分別持續(xù)灌注2年，隨訪發(fā)現(xiàn)2組復發(fā)率分別達到10.5%和24.2%，差異顯著有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[17]；對吉西他濱、α-干擾素聯(lián)合膀胱灌注化療和單用吉西他濱灌注治療NMIBC臨床效果進行研究，對210例術后NMIBC患者分為2組，持續(xù)2年，一組為吉西他濱聯(lián)合α-干擾素灌注組(150例)，另一組為單用吉西他濱灌注組(60例)，隨訪發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合α-干擾素灌注組和單用吉西他濱灌注組復發(fā)率分別為11.3%和23.3%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[18]。

臨床上限制 BCG 應用的主要是與劑量相關的副作用，患者灌注后可出現(xiàn)1～3 d的膀胱刺激癥狀，部分患者出現(xiàn)血尿和“流感樣”癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、膀胱攣縮、附睪炎[19,20]。盡管如此，膀胱癌采用生物治療方法仍是繼手術、放療、化療之后腫瘤治療先進的技術模式，是以后膀胱癌治療學研究的重點方向[21]。

3吉西他濱聯(lián)合化療藥物灌注治療淺表性膀胱癌

吉西他濱聯(lián)合化療藥物灌注治療淺表性膀胱癌也是目前臨床上的一個新的方向。臨床上NMIBC治療首選TURBT加膀胱灌注治療，對于低危的NMIBC，術后可只進行單劑即刻膀胱灌注化療，而無需維持膀胱灌注治療；對于中、高危的非肌層浸潤膀胱癌，術后單劑即刻膀胱灌注化療后，應進行后續(xù)化療藥物或BCG維持灌注治療。常用淺表性膀胱癌灌注治療藥物可分為兩類，第一類是免疫調節(jié)增強劑如卡介苗(BCG)和干擾素；第二類是包括絲裂霉素(MMC)、多柔比星(ADM)、表柔比星(EPI)、吡柔比星(THP)以及羥基喜樹堿(HCPT)等化療藥物。臨床對照研究顯示，不同的膀胱灌注藥物在膀胱癌治療的療效上相差不大[22-24]，但顯示不同藥物化療后腫瘤復發(fā)率存在著顯著差異[25]，本文就吉西他濱對中高危復發(fā)組的NMIBC膀胱灌注化療進行研究。

研究對80例NMIBC患者隨機分為2組分別進行吉西他濱和絲裂霉素膀胱灌注治療，持續(xù)灌注2年，觀察評估兩組腫瘤復發(fā)率、復發(fā)時間、腫瘤進展率及不良反應，結果顯示腫瘤復發(fā)率分別達到35.9%(14/39)和 60%(23/38)，結果差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.68，P=0.031)；腫瘤復發(fā)進展率則分別到達15.4%(6/39)與 28.9%(11/38)，比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.06，P=0.152)；2 年腫瘤無復發(fā)生存率前者明顯高于后者[(64%±8%) vs. (33%±8%)，χ2=5.17，P=0.023]；吉西他濱出現(xiàn)不良反應總數(shù)47.4%(18/38)明顯低于絲裂霉素，且差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.92，P=0.048)。對于NMIBC采用TURBT術后行輔助性吉西他濱膀胱灌注治療可以顯著提高患者耐受性和治療的有效性，降低高危 NMIBC 膀胱腫瘤復發(fā)率，但對膀胱腫瘤進展無明顯預防作用[26]。

臨床治療發(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)合治療方案對改變膀胱癌復發(fā)率效果顯著且優(yōu)于單用吉西他濱灌注。對表柔比星和吉西他濱膀胱灌注治療NMIBC進行研究，將118例NMIBC患者行TURBT手術后分成3組隨訪2年，觀察膀胱癌的復發(fā)進展和不良情況，其中采用表柔比星聯(lián)合吉西他濱灌注組(42例)膀胱癌復發(fā)率低于單用表柔比星灌注組(40 例)和吉西他濱灌注組(36例)(P<0．05) ，單純的表柔比西與吉西他濱灌注組復發(fā)率和進展率沒有明顯差異(P> 0.05)[27]。表柔比星聯(lián)合吉西他濱灌注機制是兩種細胞周期非特異性藥物都可通過與DNA結合抑制DNA復制轉錄，表柔比星和吉西他濱分別在S、G2期和S期有強大的細胞毒性效應，抑制腫瘤細胞在G期、S 期的合成，促使細胞凋亡降低膀胱癌的復發(fā)率[28]。

膀胱癌術后采用吉西他濱灌注化療明顯優(yōu)于其他化療藥物，對90例NMIBC患者經TURBT術后隨機分為2組，分別進行吉西他濱和吡柔比星灌注，觀察吉西他濱對NMIBC的治療效果，吉西他濱和吡柔比星灌注后膀胱癌總復發(fā)率分別達到15.5%和35.5%，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0. 05)，而2組不良反應相差不大[29]。吉西他濱膀胱灌注相比于常規(guī)膀胱灌注化療雖然可以降低NMIBC的復發(fā)率，但對膀胱腫瘤進展無明顯預防作用，且不同劑量間的療效未見明顯差異。有研究對48 例經過常規(guī)膀胱灌注化療 1 年后復發(fā)的NMIBC患者隨機分為3組，分別給予1 000 mg吉西他濱灌注，2 000 mg吉西他濱灌注和常規(guī)灌注化療；2 年后常規(guī)膀胱灌注組復發(fā)率(81.25%)明顯高于1 000 mg(31.25%)和2 000 mg(25.00%)吉西他濱灌注組，3組比較差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，但兩種不同劑量的吉西他濱灌注組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.246，P=0.620)；3組患者2 年腫瘤復發(fā)進展差異不大(χ2=0.253，P=0.881)[6]。

4膀胱灌注療效影響因素的研究進展及對策

雖然目前膀胱灌注療法方案種類繁多，但是臨床療效卻受到多種因素制約而不理想，其中一個重要影響因素是多藥耐受(MDR)的出現(xiàn)。MDR在腫瘤細胞中普遍存在，是指腫瘤細胞對結構、作用機制不同的化療藥物產生交叉耐受的現(xiàn)象。為避免MDR的出現(xiàn)，對膀胱癌患者用藥前進行藥物敏感篩查并采用聯(lián)合灌注治療來提高患者耐受性和減少復發(fā)，發(fā)現(xiàn)療效明顯好于單灌注療法。膀胱癌MDR產生的具體機制仍處于研究階段，如何逆轉MDR是提高藥物療效的一個研究內容[30]。

吉西他濱膀胱灌注可以明顯降低NMIBC術后復發(fā)，但由于對膀胱癌進展并無明顯預防作用，因此并不能完全替代其他化療和免疫治療藥物對 TURBT 術后膀胱灌注化療。采用吉西他濱聯(lián)合藥物膀胱灌注治療NMIBC的治療方式效果較單用吉西他濱臨床效果要好，但是目前吉西他濱作為化療藥物應用于臨床仍處于研究推廣階段，尚需要進行大規(guī)模的臨床研究來探索膀胱癌灌注后的復發(fā)率和進展預防的變化。吉西他濱藥代動力學中的半衰期變化范圍較大、適應癥中未具體闡述與膀胱癌等腫瘤的關系及用藥后出現(xiàn)的血液系統(tǒng)，消化系統(tǒng)等的不良反應都是限制其臨床應用的主要原因，相信隨著臨床研究的逐步深入、用藥過程中對不良反應的密切監(jiān)測并尋找恰當有效的防治措施[31,32]，膀胱癌術后個體化灌注吉西他濱應用將會越來越廣。

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【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)12-1883-04

(收稿日期：2016-03-11)