原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后射頻消融聯(lián)合生物治療對免疫功能及血管內(nèi)皮生長因子的影響研究

馬英　孫韜　李玉苓　孔麗

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·論著·

原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后射頻消融聯(lián)合生物治療對免疫功能及血管內(nèi)皮生長因子的影響研究

馬英孫韜李玉苓孔麗

061000河北省滄州市傳染病醫(yī)院肝病三科(馬英、孫韜、李玉苓)；河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肝病科(孔麗)

【摘要】目的探討原發(fā)性肝癌動脈化療栓塞(TACE)術(shù)后中藥射頻消融聯(lián)合生物治療對免疫功能及血管內(nèi)皮生長因子的影響。方法選取2012年1月至2014年6月接受治療的中晚期原發(fā)性肝癌患者167例，隨機數(shù)字表法分為2組。對照組70例患者行肝癌動脈化療栓塞，治療組97例術(shù)后聯(lián)合射頻消融、生物治療，所有患者于治療后檢查外周血T淋巴細胞亞群和NK水平及VEGF，評價近期療效及生活質(zhì)量，統(tǒng)計1年生存率及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。結(jié)果治療組T淋巴細胞亞群指標及NK水平較對照組顯著改善(P<0.05)，VEGF水平降低(P<0.05)，生活質(zhì)量各評分提高(P<0.05)，1年生存率提高(P<0.05)，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率降低(P<0.05)。結(jié)論原發(fā)性肝癌TACE后射頻消融聯(lián)合生物治療，能通過提高機體免疫功能，抑制VEGF高表達提高治療效果，降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；動脈化療栓塞術(shù)；射頻消融；生物治療；免疫功能；血管內(nèi)皮生長因子;免疫系統(tǒng)

原發(fā)性肝癌是我國常見的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有高發(fā)病率、高死亡率的特點。據(jù)統(tǒng)計，在世界范圍內(nèi)原發(fā)性肝癌發(fā)病率居第六位，病死率居第三位，而我國的肝癌人數(shù)約占全球比例的45%，是世界上原發(fā)性肝癌患者最多的國家[1-3]，腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二[4]。手術(shù)是治療原發(fā)性肝癌的首選，也是最為有效的方法。但其發(fā)病隱匿，前期一般無明顯的臨床癥狀，因此多數(shù)患者在就診時已發(fā)展至中晚期，錯失了手術(shù)治療的最佳時期[2]。此時，動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)成為其非手術(shù)治療的首選方案，能有效緩解患者臨床癥狀，并延長生存期，除完全門靜脈癌拴阻塞和嚴重肝硬化門靜脈高禁忌外，多數(shù)患者都可適用，適應(yīng)證較廣，且作為一種微創(chuàng)治療手段創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，費用低，被醫(yī)患廣為接受[5]。但由于大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者腫瘤病灶多發(fā)，或瘤負荷過大，或腫瘤侵及門靜脈，因此單純TACE治療效果較差，容易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或需多次治療，引起諸多的并發(fā)癥，如有腹痛、發(fā)熱、白細胞升高等膽管炎，以及肝膿腫、膽汁瘤，損害對人體免疫系統(tǒng)等，導(dǎo)致疾病進展死亡。因此，原發(fā)性肝癌治療研究的重點是如何抑制復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，降低并發(fā)癥，提高機體的免疫功能，這就需要規(guī)范化的綜合治療。射頻消融術(shù)繼TACE后出現(xiàn)的一種靶向定位治療原發(fā)性肝癌的物理消融方法，對3～5 cm的腫瘤具有根治率高，且所需治療次數(shù)少，遠期生存率高[6]。而生物治療可以改善原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量,提高抗腫瘤療效,其中適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽能提高機體的免疫功能，輔助抗病毒，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。基于以上觀點和認識，本研究采用TACE術(shù)后聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融、以及胸腺肽輔助治療中晚期原發(fā)性肝癌，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取自2012年1月至2014年6月在滄州市傳染病醫(yī)院和河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院接受TACE的原發(fā)性肝癌患者167例，隨機數(shù)字表法分為2組。治療組97例，男62例，女35例；年齡33～65歲，平均(53.33±14.26)歲；Child-Pugh肝功能分級A級47例，B級50例；TNM分期為Ⅱ期58例,Ⅲ期39例；腫瘤直徑3.1～11.2 cm,平均徑(7.34±2.17)cm；腫瘤為巨塊型61例，結(jié)節(jié)型36例；腫瘤；單發(fā)66例，多發(fā)31例； AFP>400 μg/L 76例；KPS評分(69.17±11.23)分；伴門靜脈側(cè)枝癌栓40例，肝硬化54例； HBsAg陽性患者77例，HCV感染6例，酒精性肝病2例。對照組70例，男41例，女29例；年齡31～65歲，平均(54.57±13.23)歲；Child-Pugh肝功能分級A級42例，B級28例；TNM分期為Ⅱ期47例,Ⅲ期23例；腫瘤直徑3.6～10.8 cm,平均徑(7.52±2.39)cm；腫瘤為巨塊型44例，結(jié)節(jié)型26例；腫瘤單發(fā)51例，多發(fā)19例； AFP>400 μg/L 57例；KPS評分(68.45±10.41)分；伴門靜脈側(cè)枝癌栓31例，肝硬化36例； HBsAg陽性患者52例，HCV感染3例，酒精性肝病3例。2組患者的性別比、年齡、臨床分期、腫瘤大小等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準:所有患者依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部2011年印發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》，并結(jié)合臨床表現(xiàn)，行肝穿刺活檢、病理組織學(xué)確診、影像學(xué)(B超+CT、肝動脈造影、MRI)、配合腫瘤標記物(如AFP、CEA)測定等確診為原發(fā)性肝癌，臨床分期標準采用TNM分期標準為Ⅱ、Ⅲ期，無TACE禁忌證，KPS評分≥60分，體力狀況ECOG評分≤1分，預(yù)計生存期>3個月；腫瘤直徑>3 cm；無肝腫瘤、膽管結(jié)石和其他疾病所致的膽管擴張；無黃疸、惡液質(zhì)或腦轉(zhuǎn)移等表現(xiàn)；未合并有嚴重的心、肝、腎等重要臟器功能損害；營養(yǎng)風(fēng)險篩查顯示無營養(yǎng)不良風(fēng)險；無下腔靜脈或門靜脈癌形成；Child-Pugh肝功能分級為A、B級；均初次行介入治療；無明顯肝動、靜脈瘺形成；自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.2.2排除標準:不符合納入標準；轉(zhuǎn)移性肝癌患；存在TACE禁忌證；合并嚴重心、肝、腎等嚴重功能不全；伴嚴重感染、重度黃疸、肝膿腫、大量腹水、嚴重門靜脈高壓者；腫瘤占全肝的70%以上者；全身廣泛轉(zhuǎn)移；治療區(qū)域有活動性出血，或動、靜脈血管閉塞、金屬植入物、電子設(shè)備等；凝血功能障礙和明顯的血象異常及出血傾向者；治療依從性差，不能完成治療者；3周內(nèi)有手術(shù)史者；治療前1 個月內(nèi)有食管胃底靜脈曲張破裂出血；過敏體質(zhì)或者有嚴重過敏史者；精神障礙患者；孕期或哺乳期患者。

1.3治療方法2組患者均進行肝TACE。

1.3.1對照組:采用Seldinger穿刺法，取右側(cè)腹股溝韌帶中點下方1～2 cm為穿刺點穿刺股動脈成功后，送入5F鞘管及5F螺旋導(dǎo)管，在數(shù)字減影血管造影(DSA)透視下將導(dǎo)管依次經(jīng)股動脈、腹主動脈、肝總動脈超選擇至肝固有動脈、左右肝動脈造影，明確腫瘤位置、大小、數(shù)量、供應(yīng)腫瘤血管以及血管變異情況等，確認后超選擇插管至腫瘤供血動脈，固定導(dǎo)管頭端，予以局部灌注由生理鹽水稀釋的化療藥物。注入藥物有5-Fu 750～1 000 mg、5-DDP 80～100 mg、表阿霉素 50 mg，導(dǎo)入時間應(yīng)>15 min。再用超乳化碘化油10～20 ml行肝內(nèi)動脈栓塞，所用劑量視腫瘤大小及供血情況而定，必要時加用明膠海綿細條輔助栓塞。術(shù)后常規(guī)補液、營養(yǎng)支持及對癥治療。根據(jù)患者的情況，4～6周后繼續(xù)行上述治療，直至碘油完全沉淀于病灶，一般治療2次。

1.3.2治療組:治療組患者在行肝TACE后當(dāng)天應(yīng)用胸腺肽α1 1.6 mg，1次/d，連續(xù)12 d。術(shù)后2周行射頻消融術(shù)。術(shù)前要全面充分地評估患者的病情、全身狀況、影像學(xué)檢查情況，并結(jié)合腫瘤的大小制定出完整的治療方案，保證治療的安全性，并盡可能獲得一次性完全消融治療。采用美國RITAR瑞達TM射頻消融腫瘤治療系統(tǒng)，采用硬膜外麻醉后B超定位引導(dǎo)，將射頻電極經(jīng)皮穿刺進入腫瘤組織并呈傘狀展開9根細電極，初始功率10 W，每分鐘增加10 W，直至阻抗急劇上升，消融范圍超過腫瘤直徑1 cm，病灶較大者遵循“由內(nèi)到外、由深至淺”的原則，行多方位布針、多點多針多角度多次反復(fù)穿刺消融，以最大限度滅活病灶。術(shù)后定期觀察病灶壞死的情況，如有病灶殘留，積極進行二次射頻消融治療。

1.4療效評價

1.4.1實驗室指標檢測：所有患者于術(shù)后前3個月每月復(fù)查，行腹部CT 增強掃描及生化全項、血常規(guī)、AFP檢查。采用美國Nexcelom Bioscience公司流式細胞儀檢測治療前及治療后3個月外周血T淋巴細胞亞群和NK水平，用美國貝克曼庫爾特UniCel DxI800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測AFP水平。采用上海繼錦化學(xué)科技有限公司試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附試驗檢血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。

1.4.2近期療效及標準：近期總體療效判定參考歐洲肝病協(xié)會推薦標準[7]，以患者治療前后瘤體大小變化為依據(jù)，腫瘤原發(fā)病灶滅活，肝內(nèi)未見任何腫瘤性強化表現(xiàn)，不少于4周為完全緩解(CR)；腫瘤性強化范圍縮小>50%，持續(xù)4周及以上，且無新病灶，為部分緩解(PR)；腫瘤性強化范圍>治療前的25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶為疾病進展(PD)，PR與PD之間為疾病穩(wěn)定(SD)。

1.4.3生活質(zhì)量：所有患者采用萬崇華等[8]編制的肝癌特異性生命質(zhì)量評定量表評定生活質(zhì)量，該量表包括生理、心理、癥狀及社會4個維度共22個條目，采用0～10分的計分方法，評分越高，說明生活質(zhì)量越好。

1.4.4隨訪：隨訪1年，統(tǒng)計生存率。

2結(jié)果

2.1治療及隨訪情況2組患者治療過程中無嚴重毒副作用，經(jīng)對癥支持治療后均減輕，甚至消失，均按照療程完成治療，治療后3個月無死亡病例，均完成相關(guān)檢查完成檢查。隨訪1年，治療組有2例、對照組1例失訪。

2.22組患者生活質(zhì)量比較對2組患者的生活質(zhì)量評定結(jié)果顯示，治療組治療后的軀體功能、癥狀/不良作用及社會功能均優(yōu)于對照組(P<0.05)，總分亦與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

2.32組T淋巴細胞亞群及NK指標比較2組T淋巴細胞亞群及NK指標檢查果顯示，治療后3個月對照組T淋巴細胞亞群指標與治療前比較無明顯變化，而治療組CD3、CD4、CD4/CD8及NK升高，CD8降低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表2。

2.42組治療前后VEGF及ADP水平分析2組VEGF及AFP水平指標檢查果顯示，治療后3個月2組VEGF及AFP水平均顯著下降(P<0.05)，組間比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表3。

2.52組患者近期綜合療效評定通過Ridit分析,治療組近期臨床效果優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.62組患者1年生存率及轉(zhuǎn)移情況比較治療組隨訪95例，存活88例 ，存活率90.72%；其中轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)18例，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率為20.45%。對照組隨訪69例，存活50例，存活率72.46%，其中復(fù)發(fā)26例，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率52%。治療組存活率明顯高于對照組，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.05)。見表5。

注：與治療組比較，*P<0.05

3討論

原發(fā)性肝癌進展迅速，病情兇險，有統(tǒng)計顯示，未經(jīng)治療的原發(fā)性肝癌其中位生存期僅為2～6個月[9]，但由于此病早期診斷率低，確診時多為中晚期，多數(shù)患者同時合并肝硬化, 或因腫瘤巨大、多發(fā)等原因而無法行肝切除術(shù)，或者手術(shù)也只能切除部分腫瘤細胞，難以根治。因此，在中晚期不能完全消除肝癌腫瘤的情況下，提高患者生活質(zhì)量，延緩腫瘤進展，延長患者生存期成為治療的主要目標。在這種情況下，介入姑息治療多作為非手術(shù)治療的首選方法。TACE是一種通過介入手段將化療藥物注入腫瘤供血動脈，同時以碘油乳劑完全填充腫瘤組織，在有效阻斷肝癌動脈供血的同時，能夠持續(xù)釋放高濃度的化療藥物，達到抑制腫瘤生長、促進腫瘤壞死縮小的目的，對正常的肝組織影響較小。循證醫(yī)學(xué)顯示，TACE是中晚期不能手術(shù)切除的肝癌最有效的治療方法，有效率為18%～63%，5年生存率為8%～43%[10]。但單一使用TACE治療仍有許多弊端，如遠期效果差，多于巨塊型腫瘤需要多次治療，肝功能受損，導(dǎo)致效果降低；由于栓塞不徹底或腫瘤側(cè)支血管等，使得腫瘤灶的血液供應(yīng)難以完全阻斷，導(dǎo)致腫瘤不能達到病理上的完全壞死，從而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高等；化療藥物的副作用導(dǎo)致生活質(zhì)量的提高不明顯等。因此，對肝癌的治療要采用多種方法序貫綜合治療，以彌補單一療法的不足。

射頻消融是近些年治療原發(fā)性肝癌的另一手段，是微創(chuàng)治療肝癌的代表性方式。肝腫瘤組織一般供血豐富，耐熱能力差，39℃～40℃時即可停止分裂,41℃～42℃時可被殺死。射頻消融治療就是利用這個特點，在醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對腫瘤靶向定位，射頻消融針布針，發(fā)出頻率波，激發(fā)組織細胞產(chǎn)生離子震蕩、摩擦而發(fā)熱，可使局部溫度達到60℃～120℃，從而迅速有效地使腫瘤細胞脫水凝固壞死, 同時可使腫瘤組織與周圍正常組織間形成5～10 mm的凝固帶，切斷腫瘤血供，防止其轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[11]。該方法操作簡單，微創(chuàng)，對直徑3～5 cm的腫瘤根治率高及遠期生存率高，遠期療效可與肝移植及肝切除相媲美。但其缺點是對于直徑>5 cm的病灶，不易整體滅活，易遺漏小衛(wèi)星灶；對鄰近大血管的腫瘤安全范圍不足，風(fēng)險較大;侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失，容易造成腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。而動脈栓塞與射頻消融兩者聯(lián)合治療，可取長補短。本研究所選病例腫瘤直徑在5 cm以上者，先行肝動脈栓塞治療，使腫瘤縮小后，再行射頻消融，提高了較大腫瘤的壞死率，有效彌補了二者對巨型腫瘤效果差的缺點；碘油栓塞能控制腫瘤病灶的血供，減少了射頻消融治療時的熱量散失，有利于腫瘤滅活。因此，RFA 和TACE聯(lián)合應(yīng)用充分發(fā)揮了微創(chuàng)技術(shù)的優(yōu)勢，是治療大肝癌的有效方法[12]。

此外，有研究表明肝癌患者本身細胞免疫功能即受到嚴重的抑制，外周血T淋巴細胞亞群中CD3、CD4、CD4/CD8均低于正常人，CD8 增加，NK細胞水平也處于低水平狀態(tài)[13,14]。機體的抗腫瘤免疫包括細胞免疫及體液免疫，兩者共同發(fā)揮作用，而抗腫瘤免疫反應(yīng)的核心是激活患者的T淋巴細胞，提高患者的細胞免疫水平[15]。而大劑量或常規(guī)劑量應(yīng)用化療藥物的TACE術(shù)可進一步破壞肝癌患者的細胞免疫功能，加重肝癌局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移[16,17]。外周血T細胞亞群是經(jīng)典細胞免疫指標，CD3淋巴細胞代表成熟的T淋巴細胞，是T細胞群中反應(yīng)敏感的細胞主要活性細胞，為可分為CD4和CD8 兩個T細胞亞群。CD4具有協(xié)助體液免疫及細胞免疫的功能，而CD8對機體的免疫功能有負調(diào)節(jié)作用。腫瘤的發(fā)生是惡性細胞逃避免疫監(jiān)視的結(jié)果。正常情況下，CD4、CD8相互作用，相互拮抗，二者以相對穩(wěn)定平衡的狀態(tài)維持機體免疫功能，二者的比值是細胞免疫狀態(tài)的中心環(huán)節(jié)。但在TACE術(shù)患者機體免疫功能進一步下降，CD4升高，CD8、CD4/CD8細胞比值下降，甚至倒置，表現(xiàn)為免疫監(jiān)視功能降低，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。NK細胞在清除循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細胞，防止血行播散中有著重要作用。因此免疫治療對提高TACE術(shù)的效果具有重要的作用。而射頻消融術(shù)對機體免疫功能具有正向作用以被臨廣泛證實[18]。射頻消融提高肝癌患者免疫狀態(tài)的機制是：(1)經(jīng)射頻消融治療后腫瘤組織缺血壞死，其分泌釋放的腫瘤因子減少，促進Th1型細胞因子分泌，解除或減輕了腫瘤對機體的免疫抑制狀態(tài)，從而改善了機體的免疫功能；(2)壞死的腫瘤細胞留于體內(nèi)形成“疫苗”，誘導(dǎo)細胞毒性T細胞產(chǎn)生，增強細胞免疫功能；(3)腫瘤的熱療原位滅活，刺激周圍正常肝組織產(chǎn)生熱休克蛋白，其在細胞內(nèi)形成復(fù)合物,參與腫瘤抗原呈遞給T淋巴細胞，激發(fā)細胞免疫；(4)熱量可作為一種物理損傷，導(dǎo)致局部非特異性炎性反應(yīng)，刺激機體免疫反應(yīng)增強[19-21]。

胸腺肽也具有調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的功能的作用，它是胸腺產(chǎn)生的一種多肽類物質(zhì)用，其保留了胸腺生成素的主要活性部位，能作用于T細胞的成熟部位胸腺，促進T淋巴細胞生成，產(chǎn)生CD3、CD4等，并調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群構(gòu)成，同時誘導(dǎo)T細胞分化，加強T淋巴細胞對抗原的應(yīng)答；促進前NK細胞的分化及成熟，增強NK細胞的殺傷作用，從而全面改善細胞免疫功能，在肝癌淋巴轉(zhuǎn)移上起到較好的抑制作用。有研究表明，胸腺肽有利于提高肝癌患者機體抗腫瘤免疫效應(yīng)，降低腫瘤轉(zhuǎn)移率。因此，生物治療為已被認為是繼手術(shù)、化療及射頻消融治療的另一種治療方式。本研究結(jié)果顯示，采用射頻消融聯(lián)合胸腺肽治療后患者的免疫功能較單純動脈栓塞治療組明顯提高，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

TACE術(shù)后由于腫瘤組織缺血和缺氧，殘存腫瘤的缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)水平升高，從而刺激VEGF高表達。VEGF是體內(nèi)最強、特異性最高的一種血管生長因子，它能作用于血管內(nèi)皮細胞，促進腫瘤血管新生，導(dǎo)致腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。因此，TACE術(shù)后肝癌細胞易發(fā)生肝內(nèi)播散和血行轉(zhuǎn)移的特點，與VEGF的高表達有關(guān)。文獻報道，TACE治療后，血清VEGF水平會出現(xiàn)在短期升高—逐步降低—升高的曲線的變化[22]。抑制血管生成及VEGF的高表達成為原發(fā)性肝癌治療的主要靶點,VEGF可作為判斷PLC侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的指標。本研究結(jié)果顯示，在聯(lián)合射頻消融及胸腺肽治療后，患者的VEGF水平顯著降低?？赡艿淖饔脵C制為，聯(lián)合射頻消融治療能有效的破壞腫瘤微血管，抑制腫瘤血管形成，從而減少腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機會[23]。也有研究認為，在射頻消融治療1周后，VEGF下降明顯，1個月后上升[24]，管清龍研究與此結(jié)果一致，但其研究結(jié)果顯示1個月后升高的VEGF水平仍低于治療前[25]。1個月后出現(xiàn)這種變化可能為殘留癌的邊緣供血至腫瘤復(fù)發(fā)或為反饋性增長，有待進一步研究。

綜上所述，TACE后聯(lián)合射頻消融及生物治療中晚期肝癌，效果較單獨TACE治療效果更佳，三者聯(lián)合發(fā)揮優(yōu)勢，能夠明顯改善中晚期肝癌患者的免疫功能，降低VEGF的高表達，從而有效縮小腫瘤體積，降低轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率，提高患者1年生存率及生存質(zhì)量，且在嚴格掌握適應(yīng)證的情況下患者耐受性好，無明顯不良反應(yīng)。對患者5年生存率及平均生存時間、具體的作用機制，有待進一步長期研究發(fā)掘。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.12.019

【中圖分類號】R 735.7

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)12-1828-05

(收稿日期：2016-01-19)

項目來源：河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展支撐計劃項目(編號：1213124zd)