肥胖與脂肪組織慢性炎性反應

李耀輝 侯沃霖 劉芳

基礎研究

·綜述·

肥胖與脂肪組織慢性炎性反應

李耀輝 侯沃霖 劉芳

肥胖已成為世界范圍內流行性疾病，可導致糖尿病、非酒精性脂肪性肝病及冠心病等相關疾病發(fā)生率大大提高。肥胖狀態(tài)下，脂肪細胞肥大、缺氧狀態(tài)、內質網應激及脂毒性等會導致脂肪細胞因子功能失調，血管通透性增加，促進免疫細胞浸潤到脂肪組織中，釋放更多的炎性因子，形成炎性反應的惡性循環(huán)，導致慢性炎性狀態(tài)的持續(xù)存在。

脂肪組織；慢性炎癥；肥胖

WHO肥胖和超重實況報道(第311號)指出，每年至少有340萬名成人死于超重或肥胖相關的并發(fā)癥[1]。據估計，截止到2013年，全世界范圍內，成年男女的肥胖患病率分別已達36.9%(95%CI: 36.3%～37.4%)及38.0%(95%CI: 37.5%～38.5%)[2]。可見肥胖已經成為世界范圍內的流行性疾病，肥胖同時伴隨著糖尿病、心血管疾病等并發(fā)癥，嚴重危害人類的身體健康。

20世紀90年代以前，人們普遍認為脂肪主要的作用是能量調節(jié)。但是在1993年Hotamisligil等[3]發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠脂肪組織可以分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。這是人類首次發(fā)現(xiàn)肥胖與炎性反應之間存在分子水平上的關聯(lián)。隨著研究的深入，有更多的細胞因子及化學因子如白細胞介素(IL)-6、抵抗素(resistin)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)等被發(fā)現(xiàn)，于是提出了“脂肪組織慢性炎性反應”的觀點。脂肪組織慢性炎性反應雖然也有TNF-α、IL-6、ICAM-1等炎性因子及介質的參與和免疫細胞的浸潤，但是其表現(xiàn)為“慢性的”或者是“低度的”炎性反應，也被稱為“代謝炎性反應”。而這種長期的、低度的、慢性的炎性反應，往往是不利的[4]。

1 脂肪細胞及炎性相關分子功能失調

TNF-α、瘦素、抵抗素等脂肪細胞因子作為炎性相關因子參與了脂肪組織慢性炎性反應的過程。它們的功能失調會激活后續(xù)炎性反應通路，是炎性反應啟動的重要因素。綜合近些年的研究結果，導致脂肪細胞及炎性相關分子功能失調的原因可能有以下幾種。

1.1 脂肪細胞肥大 脂肪細胞的大小與脂肪細胞因子合成與分泌的失調息息相關，肥大的脂肪細胞內的免疫調節(jié)將趨向于產生更多的炎性分子。這些分泌失調的脂肪細胞因子將會導致巨噬細胞的浸潤，這一過程被認為是炎性反應啟動的“鑰匙”[5]。與此同時，脂肪細胞的肥大也會影響到細胞內的信號轉導，比如核因子-κB活性的提高，核因子-κB可以啟動炎性相關因子基因的表達而在炎性反應與代謝疾病中扮演重要角色[6]。通常情況下，核因子-κB在細胞質內通過與核因子-κB抑制蛋白(IκB)α結合而掩蓋自身核定位序列，從而保持在無活性狀態(tài)。在肥胖的機體中，由于細胞因子、脂多糖、游離脂肪酸(FFA)的刺激，核因子-κB抑制蛋白激酶(IKK)復合體被激活，其亞基IKKβ使IκBα32位和36位的絲氨酸殘基磷酸化而失活，導致核因子-κB的核定位序列暴露并使核因子-κB易位至核內，啟動炎性相關基因的表達，參與炎性反應的發(fā)生、發(fā)展[7]。需要特別指出的是，核因子-κB通路的超活化將會導致脂肪細胞對TNF-α等炎性因子的高反應性，而這也會導致促炎因子的過度釋放[8]。小鼠實驗表明，通過飲食干預等手段減輕機體脂肪質量可以降低炎性相關基因的表達及分子水平[9]。人體試驗也表明，通過飲食控制降低腹部及肌肉組織內脂肪組織含量，可以提升胰島素敏感性并改善糖代謝[10-11]。因而在臨床上，減重是減少脂肪組織慢性炎性反應及其相關病理生理改變的有效手段。

1.2 內質網應激 肥胖狀態(tài)下，脂肪細胞對內質網合成能力的需求提高，并且過多的脂肪會限制內質網的擴大，進而對內質網的功能產生不利影響，并誘導內質網應激的發(fā)生。在這種情況下，內質網會啟動未折疊蛋白反應來保護其功能的完整性。參與未折疊蛋白反應3個重要分支調節(jié)的分子有：肌醇需求酶1、PKR樣內質網激酶、轉錄激活因子6。c-Jun氨基末端激酶(JNK)-激活蛋白-1及IKK-核因子-κB這兩條重要的炎性反應通路與肌醇需求酶1、PKR樣內質網激酶的激活有關，IKK-核因子-κB通路已如前文所述。而JNK參與機體細胞增殖、凋亡、DNA修復等多種活動。它可以被包括TNF-α、脂多糖、FFA在內的多種理化因素所激活，激活的JNK可以磷酸化c-Jun的63和73位絲氨酸殘基的氨基末端，促進炎性反應的發(fā)生、發(fā)展[12]。在JNK1、JNK2基因缺失的LysM-Cre大鼠的實驗中，表現(xiàn)出炎性反應的抑制，即脂肪組織浸潤的巨噬細胞數量下降和炎性反應相關基因表達的下調[13]。除此之外，內質網應激是活性氧簇的重要來源，后者也是炎性反應的重要參與者[14]。值得注意的是，內質網應激與炎性反應應答并非簡單的單向聯(lián)系，炎性反應應答通路的激活將反過來作為應激因素，對內質網產生負面的影響，并導致系統(tǒng)性的應激反應。故內質網應激在肥胖介導的慢性炎性反應中扮演重要角色，有研究發(fā)現(xiàn)，應用抗氧化劑膽紅素可以通過抑制內質網應激而改善飲食誘導的肥胖小鼠的胰島素敏感性，膽紅素或一些可以提高膽紅素的藥物可能具有治療肥胖患者2型糖尿病的臨床潛能[15]。

1.3 缺氧 研究表明，脂肪組織的缺氧是局部的而非源于全身的缺氧[16]。一個可能的原因是由于脂肪迅速增長而導致的血流相對灌注不足。而相對灌注不足更可能是由于血管中白細胞、血小板聚集和內皮細胞激活導致的血流量減少，而非單純的脂肪細胞肥大所引起[10]。脂肪細胞體外實驗中發(fā)現(xiàn)，缺氧可以導致抑炎物質脂聯(lián)素的mRNA表達水平減低，同時也可以使一些促炎基因IL-1、TNF-α等表達水平提高，從而促進炎性反應的發(fā)生[10]。

1.4 代謝性內毒素血癥 Toll樣受體(TLR)屬于模式識別受體家族，對固有免疫應答具有重要意義，它們與病原體相關分子模式相互結合并識別是啟動固有免疫應答的關鍵。其中，TLR-4是最具特點的TLR，它不僅可以與脂肪酸結合，也可以與革蘭陰性菌內毒素主要成分脂多糖結合而被激活。在肥胖患者中，血漿FFA的濃度增加。FFA可以與TLR-4結合，進而上調細胞內的炎性通路的活性。與此同時，高脂飲食會導致腸道脂多糖菌群的增加，這些死亡的革蘭陰性菌釋放的脂多糖會被吸收進入小腸的毛細血管，隨后通過肝-腸軸被轉運至全身，導致血漿內毒素濃度的緩慢提高，此即為代謝性內毒素血癥，被吸收入血的脂多糖也可以通過TLR-4途徑來上調炎性通路的活性[17]。對小鼠進行脂多糖注射可以顯著增加脂肪組織的重量及體重，同時也促進了胰島素抵抗的發(fā)生并上調脂肪組織慢性炎性反應分子基因的表達[18]。將來自肥胖成年女性腸道內的菌群經一定培養(yǎng)后喂食無菌小鼠，可導致小鼠肥胖的發(fā)生及代謝的改變，而喂食了來自體重正常成年女性腸道菌群的小鼠則不發(fā)生肥胖,這為肥胖及其并發(fā)癥的治療提供了新思路[19]。

2 脂肪組織血管功能改變與脂肪組織慢性炎性反應

炎性反應中的免疫細胞浸潤依賴于血管功能的改變，脂肪組織血管在慢性炎性過程中的變化對慢性炎性反應的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

2.1 內皮細胞激活 血管通透性的增加是炎性滲出與炎性細胞浸潤的重要環(huán)節(jié)，其主要是由血管內皮激活所引起。肥胖患者體內存在高瘦素血癥及低脂聯(lián)素血癥，瘦素可能對內皮激活有促進作用，而脂聯(lián)素則反之，某些炎性反應因子如IL-6、IL-1、TNF-α則是強大的內皮激活因子[14]。內皮細胞的激活會激活細胞內的一些轉導通路，釋放趨化因子、黏附因子、胞外酶等，介導血細胞的滲出與趨附。

2.2 新生血管形成 眾所周知，慢性炎性反應往往伴隨著血管、纖維結締組織等的增生。在脂肪組織慢性炎性反應中，缺氧是導致血管增生的一個重要原因：缺氧時脂肪細胞會釋放更多促血管生成因子；巨噬細胞釋放的生長因子、趨化因子、細胞因子等也可以作為促血管生成因子來促進血管的新生；此外，脂肪組織的增長本身也伴隨著新生血管的形成[5]。新生血管構成更多的毛細血管網，有助于增加白細胞與血管內皮的作用面積，促進白細胞的浸潤。

3 免疫細胞與脂肪組織慢性炎性反應

免疫細胞的浸潤是炎性反應的重要表現(xiàn)之一，其中巨噬細胞是首先被確認的，也是慢性炎性反應中主要的炎性細胞，在慢性炎性反應中扮演了至關重要的角色。

3.1 巨噬細胞浸潤 肥大的脂肪細胞分泌的某些脂肪因子如單核細胞趨化蛋白-1會介導巨噬細胞的浸潤。浸潤的巨噬細胞形成“冠狀結構”，環(huán)繞并吞噬死亡脂肪細胞的碎片[6]。在脂肪組織中，脂肪細胞與浸潤的巨噬細胞之間存在著旁分泌途徑，形成了一種惡性循環(huán)，將會導致炎性反應應答的持續(xù)演進與惡化。參與旁分泌途徑的主要有TNF-α及FFAs。肥大的脂肪細胞釋放過量的脂肪酸，通過TLR-4途徑來使巨噬細胞分泌促炎因子——TNF-α，后者與TNF受體-1結合后激活后續(xù)炎性通路，并且導致更多的脂肪酸釋放。

3.2 巨噬細胞表型改變 巨噬細胞的浸潤同時伴隨有巨噬細胞表型的轉變，參與其中的主要有2種類型的巨噬細胞：招募的巨噬細胞M1或稱為“經典活化巨噬細胞”可以產生誘導型一氧化氮合酶及大量的促炎因子TNF-α、IL-1和IL-6等；原位的巨噬細胞M2或稱為“選擇性活化巨噬細胞”可以產生抗炎因子IL-10等。飲食誘導的動物肥胖導致巨噬細胞的表型從M2向M1轉變，這一轉變與單核細胞從循環(huán)中遷移至浸潤的巨噬細胞周圍有關，并促進M1巨噬細胞浸潤至脂肪組織[20]。M1巨噬細胞浸潤到脂肪組織后，會分泌TNF-α等促炎因子，這些促炎因子會誘導更多的巨噬細胞浸潤，導致一個惡性循環(huán)，放大炎性反應，并與糖尿病等代謝綜合征及胰島素抵抗相關。Akash等[21]在小鼠及人體中使用IL-1受體拮抗劑及IL-1β抗體，均取得了良好的效果，該研究的試驗組人群每日1次皮下應用IL-1受體拮抗劑anakinra，對照組則應用安慰劑，用藥13周后，試驗組人群的糖化血紅蛋白低于對照組人群0.46%，C肽分泌則明顯提高，同時試驗組人群的胰島素原/胰島素比值、IL-6、C反應蛋白等均較對照組低。

本文以一般炎性反應的特征為線索，介紹了脂肪組織慢性炎性反應的發(fā)生與發(fā)展：肥胖所致的脂肪細胞肥大、脂肪組織缺氧、FFA增加、內質網應激等可作為促炎因素并持續(xù)存在，導致脂肪細胞因子合成分泌失調，誘導血管內皮細胞的激活和免疫細胞尤其是巨噬細胞的浸潤，浸潤的免疫細胞反過來也會通過上調促炎因子表達分泌、激活血管內皮等途徑促進炎性反應的發(fā)生、發(fā)展，形成炎性反應的惡性循環(huán)。

對脂肪組織慢性炎性反應發(fā)生、發(fā)展機制的研究，有望為包括肥胖、糖尿病、高脂血癥等在內的代謝綜合征提供新的治療方案。現(xiàn)在，諸如IKKβ抑制劑水楊酸鈉、JNK基因敲除、IL-1β抗體治療等均已在動物實驗或者臨床上開展，并取得了可喜的結果[13, 21]。隨著研究的深入，相信在不久的將來，會開發(fā)出越來越多的基于慢性炎性反應調控的肥胖治療方案，從而造福人類。

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Obesityandchronicinflammationinadiposetissue

LiYaohui,HouWolin,LiuFang.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople′sHospital,ShanghaiClinicalCenterofDiabetes,ShanghaiInstituteforDiabetes,ShanghaiKeyLaboratoryofDiabetes,Shanghai200233,China

Correspondingauthor：LiuFang,Email:f-liu@sjtu.edu.cn

Obesity is becoming a prevalent disease in the world, leading to a dramatic increasion of its related disorders including diabetes mellitus, non-alcoholic fatty liver disease as well as cardiovascular disease.The adipocyte hypertrophy, hypoxia, endoplasmic reticulum stress and lipotoxicity are involved in the dysregulation of adipocytokines and increase of vessel permeability. These factors further facilitate immune cells infiltration to adipose tissues and inflammatory cytokines release.All pathophysiological changes above establish a vicious circle of chronic inflammation in fat tissue, leading to persistent chronic inflammatory state.

Adipose tissue; Chronic inflammation; Obesity

國家自然科學基金資助項目(81270397);上海市科委醫(yī)學和農業(yè)領域科技支撐項目(西醫(yī)重點，15411953100)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.15

200233 上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內分泌代謝科，上海市糖尿病臨床醫(yī)學中心，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病重點實驗室

劉芳，Email：f-liu@sjtu.edu.cn

FundprogramNational Natural Science Foundation of China(81270397); Shanghai Science amp; Technology Pillar Program in the Field of Medicine and Agriculture (15411953100)

2015-07-03)