2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化

蔣曉真 奚峰 陳蕊華 鄒宇峰 顧哲 周斌

·論著·

2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化

蔣曉真 奚峰 陳蕊華 鄒宇峰 顧哲 周斌

目的探討2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者與單純2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的差異，及其與OSAHS嚴重程度的關(guān)系。方法2013年9月至12月連續(xù)入組75例2型糖尿病住院患者，行身高、體重、腰圍、臀圍、血壓、血糖、血脂、空腹胰島素測定，以及頸動脈彩色多普勒超聲檢查和夜間多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測(PSG)。將入組對象根據(jù)PSG結(jié)果分為糖尿病合并OSAHS組(OD組，n=42)和單純糖尿病組(DM組，n=33)，比較兩組間各參數(shù)差異，并分析頸動脈IMT與其他臨床參數(shù)之間的關(guān)系。結(jié)果OD組的體重、腰圍、空腹胰島素(FINS)、穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、頸總動脈IMT、頸總動脈阻力指數(shù)(C-RI)、Epworth嗜睡評分(ESS評分)、氧減指數(shù)和呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)顯著高于DM組(t=1.87～8.43，P均lt;0.05)，睡眠最低氧飽和度(LSaO2)低于DM組(t=7.38，Plt;0.05)。單因素相關(guān)性分析顯示，頸總動脈IMT與AHI、體重、體重指數(shù)、腰圍、lgFINS、lgHOMA-IR、C-RI、氧減指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.24～0.70，P均lt;0.05)，與LSaO2呈負相關(guān)(r=-0.44，Plt;0.01)。多元線性逐步回歸分析顯示，校正了性別和年齡后，C-RI(β=0.35，Plt;0.01)、AHI (β=0.28，P=0.01)和lgFINS (β=0.21，P=0.04)是頸總動脈IMT的獨立相關(guān)因素。結(jié)論2型糖尿病合并OSAHS患者的頸總動脈IMT顯著高于單純2型糖尿病患者。OSAHS的嚴重程度與頸總動脈IMT的增厚密切相關(guān)。

2型糖尿??；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；頸動脈內(nèi)膜中層厚度

糖尿病患者大多伴有肥胖和代謝綜合征，這類人群的代謝特點多與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)人群相重疊。而OSAHS人群發(fā)生糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險亦顯著升高[1-2]。頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)是早期動脈粥樣硬化的評價指標，在糖尿病患者中大多呈增高趨勢，而在OSAHS人群中也會顯著升高[3]。

本研究的目的是為了了解在同時存在糖尿病和OSAHS的患者中，頸總動脈IMT的變化情況，及其與OSAHS嚴重程度的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2013年9月至2013年12月上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科病房連續(xù)入組75例2型糖尿病患者，年齡35～75歲，入選標準：均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。排除標準：(1)1型糖尿病或妊娠合并糖尿病。(2)正在服用或長期服用(gt;3個月)糖皮質(zhì)激素等影響糖代謝的藥物或胰島素。(3)存在臨床心、腦、腎及周圍血管病變等慢性并發(fā)癥。(4)近3個月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥(包括酮癥酸中毒、高糖高滲性昏迷、低血糖性昏迷等)。(5)各種腫瘤、結(jié)締組織病，近期重大外傷史，急、慢性感染，血液系統(tǒng)疾病，嚴重肝、腎疾病，甲狀腺功能亢進癥、皮質(zhì)醇增多癥、肢端肥大癥等內(nèi)分泌疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查人員對研究對象進行調(diào)查，內(nèi)容包括：問卷調(diào)查性別、年齡、身高、體重，測量腰圍、臀圍，計算體重指數(shù)，并測定收縮壓、舒張壓。采用愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale, ESS)評估患者的嗜睡情況，超過9分為OSAHS高危人群。

1.2.2 檢測指標和方法 所有研究對象經(jīng)空腹8 h以上后，在入院第2天抽取空腹靜脈血測定空腹血糖、空腹胰島素(FINS)、HbA1c、 血脂 [甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)]。血糖檢測采用GOD-POD測定法，F(xiàn)INS采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏公司，Cobas 6000分析儀e601模塊化免疫分析系統(tǒng)及配套試劑)，HDL-C、LDL-C采用均相酶比色法，甘油三酯、總膽固醇采用酶試劑測定法(羅氏公司，Cobas 8000 C701 C502全自動生化儀及配套試劑)。HbA1c檢測采用離子交換高速液體色層分析法 (TOSOH株式會社， HLC-723G7糖化分析儀及配套試劑)。穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.2.3 頸動脈彩色超聲檢測 患者取臥位，頸部側(cè)伸45°，用美國西門子公司Sequoia全身彩色超聲儀4～6 MHz高分辨率探頭，由同一檢查者進行操作，測定雙側(cè)頸動脈起始部至頸總動脈分叉1 cm處最大的 IMT。取雙側(cè) IMT的平均值為平均IMT。通過頸動脈的血流波形，測出收縮期峰速和舒張末期血流速度，頸動脈血流阻力指數(shù)(C-RI)=收縮期峰速-舒張末期血流速度/收縮期峰速。

1.2.4 多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測(PSG) 使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(ALICELE, USA)進行一整夜睡眠評估，明確糖尿病患者是否存在睡眠呼吸暫停。OSAHS診斷標準：根據(jù)病史、體征和睡眠呼吸監(jiān)測結(jié)果，臨床上有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、ESS評分≥9分等癥狀，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI) gt;5次/h；對于日間嗜睡不明顯(ESS評分小于9分)者，AHI≥10次/h或AHI≥5次/h，存在認知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病和失眠等1項或1項以上OSAHS合并癥。

1.2.5 分組 75例患者根據(jù)PSG結(jié)果和OSAHS的診斷標準，分為糖尿病合并OSAHS組(OD組，n=42)與單純糖尿病組(DM組，n=33)，OD組平均AHI(23.4±14.1)/h，輕度OSAHS (AHI≤15次/h)12例(28.6%)，中度OSAHS(AHI 16～30次/h)17例(40.5%)，重度OSAHS(AHIgt;30次/h)13例(30.9%)，其中26例患者的ESS評分低于9分。所有患者均使用口服降糖藥物控制血糖，未使用胰島素。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床參數(shù)和生化指標比較 OD組和DM組的性別、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、酗酒史、吸煙史、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、HbA1c和血脂無顯著差異。OD組的體重、腰圍、FINS、HOMA-IR、頸總動脈IMT、C-RI、ESS評分、AHI、氧減指數(shù)顯著高于DM組(Plt;0.01)，睡眠最低氧飽和度(LSaO2)低于DM組(Plt;0.01)， 見表1～3。

2.2 相關(guān)性分析 在OD組中，單因素相關(guān)分析顯示，頸總動脈IMT與AHI、體重、體重指數(shù)、腰圍、lgFINS、lgHOMA-IR、C-RI、氧減指數(shù)呈正相關(guān)(Plt;0.05)，與LSaO2呈負相關(guān)(Plt;0.01)。而C-RI與AHI(r=0.45，Plt;0.01)、氧減指數(shù)(r=0.24，P=0.03)呈顯著正相關(guān)(表4)。

2.3 多元線性逐步回歸分析 校正了性別和年齡后，以IMT作為因變量，以AHI、LSaO2、體重、體重指數(shù)、腰圍、lgFINS、lgHOMA-IR、C-RI為自變量進行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示：C-RI、AHI、和lgFINS是頸總動脈IMT的獨立相關(guān)因素 (表5)。

3 討論

OSAHS是指在整晚睡眠過程中出現(xiàn)反復(fù)的氣道部分梗阻(低通氣)或完全梗阻(呼吸暫停)，并可伴有嗜睡等臨床癥狀的一類臨床綜合征，這類患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險顯著升高。目前對于同時存在糖尿病和OSAHS人群的頸總動脈IMT變化的研究和認識較少。

本研究中，糖尿病合并OSAHS患者的IMT較單純糖尿病患者更高，且頸總動脈IMT與AHI和氧減指數(shù)呈正相關(guān)，與LSaO2呈負相關(guān)。提示頸總動脈IMT與OSAHS的嚴重程度存在密切聯(lián)系，OSAHS越嚴重，則IMT越高。 C-RI是反映頸動脈血管阻力狀況的指標，數(shù)值越高，表明血流阻力越大。既往研究顯示，C-RI與動脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[4]。本研究中，C-RI與AHI及氧減指數(shù)呈正相關(guān)，從另一方面提示，糖尿病合并OSAHS患者睡眠呼吸紊亂的嚴重程度與大血管的血管阻力和動脈硬化都存在密切聯(lián)系。

表1 兩組患者臨床參數(shù)比較

注：OD組：糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組；DM組：單純糖尿病組；BMI: 體重指數(shù)；SBP:收縮壓；DBP：舒張壓；1 mmHg=0.133 kPa

表2 兩組患者生化指標比較

注：OD組：糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組；DM組：單純糖尿病組；FPG:空腹血糖; FINS：空腹胰島素; HOMA-IR:穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù); TC: 總膽固醇; TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白-膽固醇; LDL-C:低密度脂蛋白-膽固醇

表3 兩組患者PSG與頸動脈超聲結(jié)果比較

注：OD組：糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組；DM組：單純糖尿病組；PSG：多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測；ESS:愛潑沃斯嗜睡量表; AHI:呼吸暫停低通氣指數(shù)；ODI:氧減指數(shù); LSaO2:最低氧飽和度; C-RI:頸動脈阻力指數(shù); C-IMT:頸動脈內(nèi)膜中層厚度

表4 OD組C-IMT與其他臨床參數(shù)的直線相關(guān)分析

注：BMI:體重指數(shù)； AHI:呼吸暫停低通氣指數(shù); ODI:氧減指數(shù); LSaO2:最低氧飽和度; C-RI:頸動脈阻力指數(shù); C-IMT:頸總動脈內(nèi)膜中層厚度；lgFINS：空腹胰島素的對數(shù)值; lgHOMA-IR:穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)的對數(shù)值；OD組：糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組

表5 C-IMT獨立相關(guān)因素的多元線性回歸分析

注：C-IMT:頸動脈內(nèi)膜中層厚度；C-RI:頸動脈阻力指數(shù); BMI:體重指數(shù)；AHI:呼吸暫停低通氣指數(shù); lgFINS：空腹胰島素的對數(shù)值; lgHOMA-IR:穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)的對數(shù)值；LSaO2:最低氧飽和度

糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，而OSAHS患者通常伴有顯著的腹型肥胖，體現(xiàn)為體重和腰圍較一般人群顯著增加，這也增加了這些患者發(fā)生空腹高胰島素血癥和胰島素抵抗的風(fēng)險[5]。在糖尿病合并OSAHS患者中，高胰島素血癥加重了糖尿病患者原有的胰島素抵抗，可能進一步導(dǎo)致血糖升高。但Priou 等[6]對53例糖尿病患者的調(diào)查顯示，在初診糖尿病人群中，OSAHS患者較單純糖尿病患者的血糖水平更高，而在已診斷糖尿病的患者中，伴和不伴OSAHS的患者血糖水平無顯著差異，提示OSAHS可能對新診斷和未經(jīng)治療的2型糖尿病患者血糖影響更大。本研究中，OD組的FINS水平和胰島素抵抗情況顯著高于DM組，但兩組患者的血糖水平無顯著差異。這可能是由于入組對象為住院患者，血糖都在較高水平，另外也可能由于患者均已明確診斷為糖尿病并經(jīng)過降糖治療所致。而高胰島素血癥本身也可刺激內(nèi)皮細胞的增生，這是這類患者IMT增厚的重要原因[7]。另外有研究顯示，OSAHS患者會發(fā)生一些諸如低氧血癥、高碳酸血癥、交感神經(jīng)過興奮、氧化應(yīng)激反應(yīng)和高凝狀態(tài)的病理生理性改變，這些都可能是患者IMT增厚的病理生理機制[8]。

目前公認LDL-C的升高是動脈粥樣硬化最重要的危險因素[9]。糖尿病與OSAHS患者均會出現(xiàn)不同程度的血脂升高。其中，慢性間歇性缺氧引起的硬脂酰輔酶A去飽和酶的生成，脂質(zhì)過氧化及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙可能是OSAHS患者發(fā)生脂代謝紊亂的重要機制[10]。但在本研究中，兩組患者的血脂水平無顯著差異，這可能是由于糖尿病患者本身就存在脂代謝紊亂所致。從側(cè)面提示了兩種疾病并存的患者C-IMT增加的主要原因并非由血脂異常引起。

綜上所述，本研究顯示了2型糖尿病人群中，合并OSAHS的患者C-IMT更高。2型糖尿病合并OSAHS患者中，睡眠呼吸暫停的嚴重程度、FINS水平和C-RI與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

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Changesofcarotidintima-mediathicknessintype2diabeticpatientswithobstructivesleepapnea-hypopneasyndrome

JiangXiaozhen*,XiFeng,ChenRuihua,ZouYufeng,GuZhe,ZhouBin.

*DepartmentofEndocrinology,PudongNewAreaPeople′sHospital,Shanghai201299,China

Correspondingauthor:ChenRuihua，Email:mizuno@yeah.net

ObjectiveTo investigate the difference of carotid intima-media thickness (IMT) between type 2 diabetic patients with or without obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS), and the correlations between IMT and severity of OSAHS.MethodsSeventy five inpatients with type 2 diabetes were consecutively enrolled from September to December, 2013. Height, weight, waist circumference, hip circumference, blood pressure, blood glucose, blood lipids and fasting insulin were measured. Moreover, all patients undertook the carotid ultrasonography and polysomnography test (PSG), and were divided into two groups: 42 patients with OSAHS (OD group), and 33 patients without OSAHS (DM group), according to the results of PSG. The differences of parameters between two groups were compared, and the correlations between IMT and other clinical characteristics were assessed.ResultsBody weight, waist circumference, fasting insulin(FINS), homeostasis model of assessment for insulin resistence index(HOMA-IR), carotid IMT, carotid resistance index (C-RI), Epworth sleepiness scale (ESS), oxygen reduction index(ODI), and apnea/hypopnea index (AHI) were higher(t=1.87-8.43，allPlt;0.05), while lowest oxygen saturation (LSaO2,t=7.38，Plt;0.05)was lower in OD group compared with those in DM group. Univariate analysis showed that carotid IMT was positively associated with AHI, body weight, body mass index, waist circumference, lgFINS, lgHOMA-IR,C-RI, and ODI (r=0.24-0.70，allPlt;0.05), and negatively correlated with LSaO2(r=-0.44,Plt;0.01). Results of multiple regression analysis indicated that C-RI(β=0.35，Plt;0.01)，AHI (β=0.28，P=0.01) and lgFINS (β=0.21，P=0.04) were independent predictors of carotid IMT, after adjusting for sex and age.ConclusionsCarotid IMT is increased in patients with both type 2 diabetes and OSAHS compared with patients with diabetes alone. The severity of OSAHS is associated with the increase of carotid IMT.

Tye 2 diabetes mellitus; Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; Carotid intima-media thickness

上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金創(chuàng)新基金(PKJ2013-Y28)；上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院重點學(xué)科群基金(PRxkq2013-01)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.02

201299 上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(蔣曉真，陳蕊華，鄒宇峰，顧哲，周斌)，呼吸內(nèi)科(奚峰)

陳蕊華，Email: mizuno@yeah.net

FundprogramInnovation fund of Shanghai Pudong New Area Science and Technology Development Commission(PKJ2013-Y28); Fund of Shanghai Pudong New Area People′s Hospital′s Group of Key Disciplines(PRxkq2013-01)

2015-11-14)