青春期多囊卵巢綜合征的診治進(jìn)展

黃愛潔 周瑩 符金香 龔穎蕓 付真真 楊盼盼 葉正芹 胡文 周紅文

·綜述·

青春期多囊卵巢綜合征的診治進(jìn)展

黃愛潔 周瑩 符金香 龔穎蕓 付真真 楊盼盼 葉正芹 胡文 周紅文

青春期女性機(jī)體迅速生長發(fā)育，內(nèi)分泌系統(tǒng)逐漸發(fā)育成熟，毛發(fā)生長、月經(jīng)來潮等生理改變?nèi)菀着c多囊卵巢綜合征(PCOS)的臨床表現(xiàn)重疊，影響PCOS的診斷。目前關(guān)于青春期PCOS尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)專家建議把高雄激素血癥和月經(jīng)紊亂(初潮建立后2年)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前尚無規(guī)范的治療管理，抗雄激素治療、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期是主要的治療，對于肥胖的患者需要給予減重治療，伴隨相關(guān)合并癥者給予對癥治療。

青春期；多囊卵巢綜合征；診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的內(nèi)分泌紊亂異質(zhì)性疾病，在育齡期婦女多見，病因尚不清楚。其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或停止排卵，高雄激素血癥(多毛、痤瘡、脫發(fā)及黑棘皮等)，B超顯示雙側(cè)卵巢多囊樣改變，同時與肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征相關(guān)[1-2]。然而，青春期正常生理改變往往和PCOS的臨床表現(xiàn)存在交叉性，使青春期PCOS的診斷和治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。早期診斷和及時干預(yù)，能夠降低肥胖、糖尿病和脂代謝異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后，提高青春期女性的近期甚至遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。本文將對青春期PCOS診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 PCOS的三大診斷標(biāo)準(zhǔn) 自1990年以來，已有3種不同的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。1990 年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)在馬里蘭制定了診斷共識，即符合雄激素過多的臨床和(或)生化表現(xiàn)，月經(jīng)不規(guī)則(長期不排卵或月經(jīng)稀發(fā))，并且排除其他病因[3]。2003年歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(ESHRE)和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)在鹿特丹制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下3條中的2條，并排除其他疾病導(dǎo)致的類似臨床表現(xiàn)，即可診斷PCOS：(1)稀發(fā)排卵或無排卵。(2)雄激素過多的臨床和(或)生化表現(xiàn)，如多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、血清總睪酮或游離睪酮水平升高。(3)卵巢多囊樣改變，即雙側(cè)卵巢內(nèi)有超過12個直徑2～9 mm卵泡，和(或)單側(cè)卵巢體積增大超過10 ml(排除囊腫及優(yōu)勢卵泡)[4]。2006年雄激素過多學(xué)會(AES)制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，即雄激素過多的臨床和(或)生化表現(xiàn)伴有稀發(fā)排卵或無排卵和(或)多囊卵巢，見表1[5]。2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會PCOS診療指南推薦參考鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1 3種不同的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)

注：NIH：美國國立衛(wèi)生研究院；ESHRE：歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會；ASRM：美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會；AES：雄激素過多學(xué)會；其中，ESHRE/ASRM的標(biāo)準(zhǔn)要求符合1、3、4中的2項(xiàng)及第5項(xiàng)；AES的標(biāo)準(zhǔn)要求必須符合第1、5項(xiàng)，3、4中符合1項(xiàng)；PCOS：多囊卵巢綜合征

1.2 青春期PCOS的診斷 青春期少女初潮之后的兩年內(nèi)月經(jīng)周期尚未建立，雄激素過多、卵巢多囊樣等屬于正常的青春期生理改變[6]。一旦被誤診為PCOS，便會導(dǎo)致過度診斷和不當(dāng)治療。

關(guān)于青春期月經(jīng)紊亂的定義，Merino等[7]認(rèn)為90 d以上未來月經(jīng)或月經(jīng)周期超過45 d可以考慮排卵障礙。Rosenfield[8]稱月經(jīng)異常1年以上或者伴隨其他癥狀和體征的可以考慮月經(jīng)不規(guī)律。Ibnez等[9]將多毛、高雄激素血癥和月經(jīng)紊亂(初潮后gt;2年)作為青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2012年ESHRE/ASRM共識研討組建議青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包含高雄激素[血清高雄激素水平和(或)多毛改變]、持續(xù)的月經(jīng)稀發(fā)(gt;2年)、多囊卵巢(腹部B超顯示卵巢體積大于10 ml)[10]。2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會建議青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括雄激素過多的臨床和(或)生化表現(xiàn)(排除其他疾病)和長期的月經(jīng)稀發(fā)，但是沒有明確說明月經(jīng)稀發(fā)的定義[11]。

在筆者的臨床診斷中，雄激素過多[臨床表現(xiàn)和(或)生化表現(xiàn)]作為診斷青春期PCOS的必要標(biāo)準(zhǔn)之一，初潮建立2年后的月經(jīng)紊亂作為另一診斷標(biāo)準(zhǔn)。PCOS的診斷是排他性的診斷，需排除非經(jīng)典的21-羥化酶缺陷、雄激素分泌性腫瘤、高催乳素血癥及甲狀腺功能異常等[12]。建立統(tǒng)一的青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，將青春期PCOS診療流程規(guī)范化，是目前亟需解決的問題。

對于診斷為PCOS的青春期少女，不管是否合并肥胖，都應(yīng)該篩查胰島素抵抗、脂代謝異常等。耶魯青春期PCOS綜合治療計(jì)劃指出體重正常的青春期PCOS患者中超過10%存在糖耐量減低(IGT)，因此青春期PCOS患者均應(yīng)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，明確是否有糖代謝異常[12]。此外還需檢測低密度脂蛋白-膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇及甘油三酯等指標(biāo)。

2 治療

2.1 生活方式干預(yù) 青春期PCOS患者多數(shù)合并超重或者肥胖，肥胖的發(fā)生可加劇PCOS的進(jìn)展，引起胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等合并癥。目前生活方式干預(yù)仍是超重或肥胖PCOS患者的首選治療，且生活方式干預(yù)得越早，受益越多[11, 13-14]。每周3 h中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動并且持續(xù)12周后，不但能夠減輕體重，減少脂肪含量，而且能夠降低甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白-膽固醇水平[15]。

此外，體重的減輕有益于恢復(fù)規(guī)律的月經(jīng)周期[16]。Ornstein等[17]經(jīng)過12周的研究發(fā)現(xiàn)，50%的青春期PCOS肥胖少女通過飲食干預(yù)體重減輕了6.5%，并且恢復(fù)了規(guī)律月經(jīng)。Lass等[14]的一項(xiàng)長達(dá)1年的研究發(fā)現(xiàn)，通過營養(yǎng)教育、體育鍛煉和行為治療等生活方式干預(yù)，青春期PCOS患者的體重指數(shù)平均減少3.9 kg/m2，月經(jīng)稀發(fā)的發(fā)生率降低19%，閉經(jīng)的發(fā)生率降低42%。

體重的減輕不但能恢復(fù)月經(jīng)周期，而且能減少雄激素的分泌。Hoeger等[18]研究表明，通過生活方式干預(yù)減重的青春期PCOS患者，游離睪酮指數(shù)顯著降低，而性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平明顯升高。由此可見，減重給合并肥胖的青春期PCOS患者帶來諸多益處。

2.2 藥物治療

2.2.1 口服避孕藥 不管是瘦的PCOS少女還是經(jīng)過生活方式干預(yù)無效的肥胖患者，激素治療都能有效地調(diào)整月經(jīng)周期。單用口服避孕藥既不會導(dǎo)致青春期PCOS患者體重增加，也不會影響生活方式干預(yù)的減重效果。微?；型?200 mg或醋酸甲羥孕酮10 mg每4周服用 7～10 d，能夠引起撤退性出血，該方案可以作為未確診青春期 PCOS 的初始治療[19]。

口服避孕藥仍是治療高雄激素血癥的一線治療方案，但是僅限于卵巢功能障礙導(dǎo)致的高雄激素血癥[9]。乙炔雌二醇能夠減少卵巢雄激素分泌，提高SHBG水平，降低游離睪酮水平[20]。青春期PCOS患者口服含乙炔雌二醇和孕酮的復(fù)方避孕藥3個月后SHBG水平升高，6個月后多毛癥狀開始改善[19]。研究顯示，含有≥30 μg乙炔雌二醇的復(fù)方口服避孕藥才具有改善多毛癥狀的作用[21-22]。

2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會PCOS診療指南指出對于初潮前期具有高雄激素血癥臨床和生化表現(xiàn)的女性，建議開始激素類避孕藥治療[11]。當(dāng)多毛癥狀嚴(yán)重的少女口服復(fù)方避孕藥治療效果不滿意時，可以聯(lián)合安體舒通等抗雄激素藥物治療。長期口服避孕藥可加重胰島素抵抗，脂代謝異常，引起深靜脈血栓等，臨床醫(yī)師在選擇口服避孕藥治療PCOS時需謹(jǐn)慎考慮其用藥周期。

2.2.2 抗雄激素藥物 安體舒通是常見的抗雄激素藥物，有研究表明安體舒通改善多毛癥狀的有效劑量是100 mg/d[23]。非甾體類抗雄激素藥物氟他胺具有類似的改善多毛癥狀的作用，但是其有肝毒性[24]。5α-還原酶競爭性抑制劑非那雄胺具有治療多毛的作用，但目前并未被廣泛應(yīng)用，其有效性和安全性還有待研究證實(shí)。

2.2.3 二甲雙胍 2010年ESHRE/ASRM提出二甲雙胍只能在PCOS合并IGT時使用[25]。2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會PCOS診療指南對于合并IGT或代謝綜合征且單純生活方式調(diào)整無效的青春期PCOS患者，建議加用二甲雙胍。但是二甲雙胍的治療劑量尚未定論[11]。

二甲雙胍對于減重是否有效仍存在爭議，Hoeger等[18]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍聯(lián)合生活方式及口服避孕藥治療，能夠改善腹型肥胖和胰島素抵抗，但是沒有減重效果。而Glintborg等[26]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和口服避孕藥聯(lián)合治療與體重減輕有關(guān)，建議使用口服避孕治療時可以聯(lián)用二甲雙胍避免體重的增加。

目前并不推薦單用二甲雙胍調(diào)節(jié)青春期PCOS患者的月經(jīng)周期[19]。研究顯示，二甲雙胍無論單用還是聯(lián)合其他治療都沒有改善多毛癥狀的作用[27]。Ganie等[28]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍(1 000 mg/d)聯(lián)合安體舒通(50 mg/d)比單藥治療更能有效改善高胰島素血癥、高雄激素血癥和月經(jīng)紊亂。在合并高胰島素血癥的瘦的青春期PCOS患者中，二甲雙胍(1 275 mg/d)單用或聯(lián)用氟他胺(250 mg/d)能夠調(diào)節(jié)血脂[29]。目前尚無二甲雙胍單藥治療或聯(lián)合其他治療改善糖耐量正常的青春期PCOS患者的脂代謝的證據(jù)[18]。關(guān)于二甲雙胍在青春期PCOS治療中的作用還有待進(jìn)一步研究。

2.3 外科手術(shù)治療 對于合并肥胖的青春期少女，尤其重度肥胖者，減重手術(shù)的治療效果最確切、最持久。研究顯示，減重手術(shù)能顯著減輕體重、胰島素抵抗和降低血清雄激素水平，恢復(fù)PCOS女性排卵[30-31]。青春期PCOS患者接受減重手術(shù)后不僅體重明顯減輕，其他癥狀也明顯改善。目前對于合并肥胖的青春期PCOS患者減重手術(shù)的適應(yīng)證尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，其遠(yuǎn)期效益還需要更多深入的前瞻性研究。

2.4 其他 青春期PCOS患者因?yàn)槎嗝?、痤瘡、肥胖等因素承受較大的心理壓力，可產(chǎn)生焦慮、憂郁等負(fù)面情緒，嚴(yán)重者可能會影響到生活質(zhì)量，因此需要篩查其抑郁或焦慮病史并及時治療[11]。心理治療可以幫助其正確地認(rèn)識和面對疾病，積極地對待生活，重拾自尊心和自信心，利于疾病的轉(zhuǎn)歸。

3 總結(jié)與展望

目前尚無統(tǒng)一的青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南，青春期PCOS存在過度診斷和不當(dāng)治療等問題。隨著肥胖發(fā)生率不斷增加，PCOS的發(fā)生也有增加，常合并胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常，成為2型糖尿病、心腦血管疾病的高危因素。青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南的制定顯得尤為迫切。早期規(guī)范管理青春期PCOS患者，實(shí)施個體化治療，能使其獲益較大，不僅可有效治療高雄激素血癥，幫助其建立規(guī)律的月經(jīng)周期，而且可減輕或延緩伴隨而來的代謝異常，提高生活質(zhì)量。

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Diagnosisandtreatmentofpolycysticovarysyndromeinadolescence

HuangAijie,ZhouYing,FuJinxiang,GongYingyun,FuZhenzhen,YangPanpan,YeZhengqin,HuWen,ZhouHongwen.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Correspondingauthor:ZhouHongwen,Email:drhongwenzhou@njmu.edu.cn

Adolescence is a period of rapid growth and development, in which the endocrine system is gradually mature. The physiologic changes of puberty including hair growth and menses could overlap with the manifestations of polycystic ovary syndrome(PCOS), which make it difficult to diagnose PCOS. Nevertheless, there is no uniform diagnostic criteria for PCOS in adolescence, most experts agreed that the criteria should include hyperandrogenaemia and oligoamenorrhea (menstruationgt;2 years). Moreover, there are no standard management and treatment for this group, the major treatments are regarding hyperandrogenaemia and oligoamenorrhea. Obese adolescents with PCOS may be motivated to lose weight. Complication should be addressed as well.

Adolescence；Polycystic ovary syndrome；Diagnostic criteria；Treatment

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170747)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.14

210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

周紅文,Email: drhongwenzhou@njmu.edu.cn

FundprogramNational Natural Sciences Foundation of China (81170747)

2015-09-27)