肥大細胞在疾病發(fā)生發(fā)展預后中的作用

黃韜，伊丹丹，桑劍鋒

(南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 甲乳外科，江蘇 南京　210008)

肥大細胞在疾病發(fā)生發(fā)展預后中的作用

黃韜，伊丹丹，桑劍鋒

(南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 甲乳外科，江蘇 南京210008)

[摘要]自肥大細胞發(fā)現(xiàn)于1878年以來一直被認為是過敏反應的重要影響因子，先前的研究一直集中于過敏反應相關(guān)的各種疾病，直到近20年來肥大細胞與惡性腫瘤，尤其是乳腺癌的關(guān)系才逐漸受到人們的重視，同時也存在著很大的爭議。作者綜述了肥大細胞在疾病發(fā)生發(fā)展中所起的作用，而肥大細胞浸潤究竟提示疾病預后良好還是不良仍然眾說紛紜，有待進一步研究。

[關(guān)鍵詞]肥大細胞； 類胰蛋白酶； 惡性腫瘤； 乳腺癌； 綜述

肥大細胞由Paul Ehrlich于1878年發(fā)現(xiàn)，距今已超過100年[1]。肥大細胞直徑為25～30 μm，在不同組織中形態(tài)不一，以細胞質(zhì)富含異染性顆?？杀患妆桨匪{深染為其細胞學特征[2]。肥大細胞一直被認為介導過敏反應尤其是與急性期密切相關(guān)，其活化后可經(jīng)細胞膜分泌多種炎癥介質(zhì)如TNF- α等細胞因子及白三烯、5- 羥色胺、多巴胺、糜酶、類胰蛋白酶等，其顆粒中亦含有大量組胺、肝素等血管活性物質(zhì)。因此肥大細胞能夠很快適應組織環(huán)境，并可在不同的組織中發(fā)揮不同的作用[3- 4]。近些年的研究顯示，肥大細胞由骨髓中的CD34+細胞群中的一種多能干細胞在IL- 3的作用下分化而來，已分化的肥大細胞前體胞質(zhì)中已充滿異染顆粒，由特異性IgE覆蓋，經(jīng)血液循環(huán)遷移至皮下組織并在此成熟，最終進入結(jié)締組織中。肥大細胞在全身各處均有分布，以皮膚、呼吸系統(tǒng)、結(jié)締組織及血管中較多[2]。

1肥大細胞參與過敏、炎癥、免疫反應

眾所周知，肥大細胞在人體的免疫系統(tǒng)中是非常重要的一員，能夠發(fā)揮多種獨特的功能。在體液免疫過程中，漿細胞首次接觸抗原后對其進行識別，并產(chǎn)生相應的單克隆抗體，當抗原再次進入人體后已產(chǎn)生相應抗體的漿細胞大量合成并分泌IgE抗體，與肥大細胞細胞膜表面的高親和性IgE受體FcεRI結(jié)合激活后者參與體液免疫[5]。活化后的肥大細胞逐漸脫顆粒并將儲存在顆粒中的生物活性物質(zhì)釋放出來，招募炎癥細胞聚集，誘導炎癥反應發(fā)生。脫顆粒主要有異步性脫粒及過敏性脫粒兩種形式，前者釋放速度較快，但范圍較局限，后者則范圍廣泛，甚至可能導致Ⅰ型超敏反應[6]。

除公認的過敏反應外，肥大細胞一直被認為與介導過敏反應有關(guān)，然而最近的研究顯示，肥大細胞與炎癥后期的炎癥細胞持續(xù)浸潤、組織重構(gòu)及纖維化密切相關(guān)，因此肥大細胞在慢性炎癥中的作用也同樣不容忽視[7]。近年的研究熱點主要集中于肥大細胞的胞吐功能上[8]，在外傷、過敏導致局部炎癥發(fā)生時，肥大細胞可分泌出預先儲存在胞內(nèi)的化學誘導物如TNF- α，誘導中性粒細胞聚集。與胞吐功能相比，肥大細胞的胞吞功能相對較弱，但仍能夠在IgG、IgE、補體受體等的介導下吞噬部分物質(zhì)甚至細胞[9]。由于肥大細胞在誘導炎癥反應發(fā)揮免疫效應方面作用太過突出，目前肥大細胞在活體內(nèi)吞噬功能及其細節(jié)仍然是一團迷霧[10]。

肥大細胞同樣與某些特定細菌感染、非特異性炎癥反應如傷口愈合、毛細血管化、纖維化、自身免疫性疾病等相關(guān)[11- 12]，其中最引起研究者廣泛關(guān)注的當屬自身免疫性疾病。當人體免疫系統(tǒng)不能識別一種自身成分時，固有免疫系統(tǒng)便會激活反應性淋巴細胞“攻擊”自身組織而引起自身免疫反應，其中肥大細胞能夠在炎癥各個階段增強其反應強度的觀點得到廣泛認同。研究者認為：肥大細胞能夠刺激自身反應性T淋巴細胞的成熟，并募集其他的免疫細胞至病變處參與炎癥反應；同時富含肥大細胞的炎癥環(huán)境能夠誘導T細胞的激活，從而引起組織損傷而致病[13]。

針對自身免疫性疾病與肥大細胞關(guān)系的研究開始于多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis， MS)，MS是一種病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥，以血- 腦屏障損傷引起的白質(zhì)單核細胞浸潤及神經(jīng)元脫髓鞘為其病理特征。其實驗模型為過敏性腦炎(allergic encephalitis， EAE)，已有眾多研究證實肥大細胞參與了MS及EAE的發(fā)生發(fā)展[14- 19]。Brenner等[20]在對EAE小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)腦脊液中肥大細胞的脫顆?，F(xiàn)象異常增多，Rozniecki等[21]則發(fā)現(xiàn)在MS患者的腦脊液中類胰蛋白酶的含量明顯升高。在早先的研究中，實驗者已證實肥大細胞穩(wěn)定劑如色甘酸二鈉的應用能夠明顯減輕EAE的嚴重程度[22]。以上發(fā)現(xiàn)均提示在疾病發(fā)生發(fā)展過程中存在著肥大細胞的激活。而類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)作為自身免疫性疾病的典型代表，同樣離不開肥大細胞的參與，其發(fā)生發(fā)展與葡萄糖- 6- 磷酸異構(gòu)酶(glucose- 6- phosphate isomerase，GPI)有著千絲萬縷的聯(lián)系[23]。而K/BχN小鼠的特征性基因表達產(chǎn)物正是GPI的抗體，兩者結(jié)合形成的免疫復合物能夠啟動信號通路的級聯(lián)反應，吸引大量中性粒細胞及肥大細胞聚集，從而導致嚴重的炎癥反應[24]。Lee等[25]在對RA患者進行研究時發(fā)現(xiàn)，在抗原抗體結(jié)合后不久，RA患者的關(guān)節(jié)滑液中即出現(xiàn)了大量的肥大細胞及其分泌的炎癥介質(zhì)，提示肥大細胞可能介導了關(guān)節(jié)腔內(nèi)的炎癥反應。因此，動物模型及體內(nèi)觀察均證實肥大細胞在RA的疾病進程中起到了重要的作用。其他目前已知可能與肥大細胞相關(guān)的自身免疫性疾病包括：1型糖尿病、吉蘭- 巴雷綜合征、大皰性類天皰瘡、干燥綜合征、慢性特發(fā)性蕁麻疹等[16，26- 30]。

2肥大細胞與惡性腫瘤的關(guān)系

近年來肥大細胞與惡性腫瘤的關(guān)系越來越受到研究者的重視。眾多研究顯示，肥大細胞聚集在多種惡性腫瘤的病程中與預后不良、遠隔轉(zhuǎn)移等不良轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、食管癌、慢性淋巴細胞性白血病等[31- 37]。腫瘤細胞能夠分泌炎癥介質(zhì)和促血管生成因子的前體，包括干細胞因子(stem cell factor，SCF)，而SCF則是分化抗原117(cluster of differentiation 117，CD117)的配體，同時也是在肥大細胞中高表達的酪氨酸激酶KIT受體[38- 39]，因此腫瘤組織的周圍富含SCF的環(huán)境是非常適合肥大細胞成熟的，于是肥大細胞在腫瘤組織周邊聚集并分泌促血管生成因子、蛋白酶及生長因子反而促進腫瘤的生長[40]。相關(guān)研究表明，肥大細胞聚集于CD31+細胞及新生毛細血管周邊[33，41]，Norrby等[42]亦證實在活體中肥大細胞分泌的成纖維細胞生長因子- 2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF- 2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能夠迅速促進血管生成。肥大細胞所分泌的蛋白酶同樣能夠影響腫瘤周圍環(huán)境，其中最重要的當屬類胰蛋白酶，其約占肥大細胞中蛋白質(zhì)總量的50%[43]，它能夠激活潛藏的金屬蛋白酶引起細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)及成分改變、毛細血管生成及血管活性物質(zhì)的激活，從而起到促進腫瘤血管新生和遠處轉(zhuǎn)移的作用[44- 45]，其中刺激腫瘤血管增生很可能是肥大細胞促進腫瘤生長的最主要因素[46]。另一方面，肥大細胞能夠參與應激反應誘導的炎癥反應，其分泌的多種炎癥反應介質(zhì)和血管生長介質(zhì)如緩激肽、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、前列腺素D2、神經(jīng)降壓肽、P物質(zhì)、纖維蛋白溶酶、白細胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)、白細胞介素- 8(interleukin- 8，IL- 8)、血管活性腸肽、VEGF等可以破壞血腦屏障，從而導致腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生[47]。

與此同時，研究者們同樣發(fā)現(xiàn)肥大細胞存在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。肥大細胞分泌的組胺能夠刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生前列環(huán)素，能夠與肥大細胞自身分泌的TNF- α、IL- 1、IL- 6共同介導腫瘤細胞壞死并抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[46]。Oldford等[48]觀察到肥大細胞所分泌的IL- 6能夠激活Toll樣受體- 2(toll- like receptor，TLR- 2)，從而在體內(nèi)及體外均能夠產(chǎn)生抑制腫瘤的作用。Maltby等[49]亦發(fā)現(xiàn)肥大細胞分泌的類胰蛋白酶及IL- 5能夠促進嗜酸粒細胞募集和活化，從而抑制腫瘤生長。

值得注意的是，肥大細胞在腫瘤中究竟是起促進還是抑制作用很可能與其聚集的位置有關(guān)，Nonomura等[34]與Fleischmann等[50]發(fā)現(xiàn)癌腫內(nèi)部肥大細胞聚集程度與前列腺癌預后呈正相關(guān)，Johansson等[51]的研究結(jié)果不僅證實了上述結(jié)論，更顯示癌腫周邊肥大細胞聚集高度提示預后不良。而在結(jié)直腸癌中，研究者發(fā)現(xiàn)癌周肥大細胞數(shù)量增多的程度明顯高于癌內(nèi)，而癌內(nèi)肥大細胞中所含的顆粒數(shù)量要少于癌周肥大細胞，提示癌腫內(nèi)部的肥大細胞可能分泌作用更強[52- 53]。Carlini等[54]在非小細胞肺癌中亦觀察到相同現(xiàn)象。因此如同肥大細胞既可以招募抑制腫瘤生長的M1型巨噬細胞，也可以招募促進腫瘤發(fā)展的M2型巨噬細胞一樣，癌周肥大細胞與癌內(nèi)肥大細胞的生物學特性很可能截然相反。

3肥大細胞與乳腺癌的關(guān)系

乳腺癌的發(fā)病率逐年增高，已成為現(xiàn)代女性健康的主要威脅之一，除手術(shù)、化療、放療等造成的身體創(chuàng)傷外，由于女性性征的缺失導致的心理創(chuàng)傷同樣值得我們關(guān)注[55]。然而肥大細胞與乳腺癌的關(guān)系目前尚不明確，相關(guān)研究結(jié)果大相徑庭[56- 61]，Aaltomaa等[59]研究顯示乳腺癌肥大細胞浸潤程度與預后呈正相關(guān)，但Hartveit等[60]研究結(jié)果則與之恰好相反，F(xiàn)isher等[61]的研究結(jié)果則認為兩者無明顯相關(guān)性。一項針對乳腺分葉狀腫瘤的研究顯示，CD117過表達是一個獨立的提示預后不良的影響因素[62]，而CD117正是肥大細胞的重要分子標記。Ashish等[63]對4 444例浸潤性乳腺癌患者的研究顯示，腫瘤組織基質(zhì)中見肥大細胞浸潤是一個獨立的、提示預后良好的指標。張友元等[64]在檢測乳腺癌肥大細胞密度及微血管密度時發(fā)現(xiàn)，肥大細胞密度與微血管密度呈正相關(guān)，且兩者密度低者5年生存率較高。龍峰等[65]則發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中肥大細胞數(shù)量與腫瘤相關(guān)巨噬細胞數(shù)量呈正相關(guān)，且ER陰性、腫塊最大徑≥2 cm、組織學分級Ⅲ級、有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的肥大細胞及腫瘤相關(guān)巨噬細胞數(shù)量較ER陽性、腫塊最大徑<2 cm、組織學分級Ⅰ級、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者為多。李淮崗等[66]在將乳腺癌與囊腫病、小葉增生型腺病及纖維腺瘤等良性疾病病灶內(nèi)的肥大細胞密度進行對比時則發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病灶內(nèi)并無明顯肥大細胞增生現(xiàn)象。但另有研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性乳腺癌中的肥大細胞密度要高于乳腺纖維腺瘤組織，同時分化較差、預后不良的乳腺硬癌與分化較好、預后良好的管狀癌和乳頭狀癌相比，前者的肥大細胞密度較后兩者顯著增多[67]，雌孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌組織中肥大細胞數(shù)量較雌孕激素受體陰性者明顯增多[68]，提示肥大細胞數(shù)量可能與乳腺癌的組織類型及激素受體情況相關(guān)。趙峰[69]在對40例乳腺癌及45例正常及良性乳腺疾病中肥大細胞表達進行研究時發(fā)現(xiàn)，良性病變中肥大細胞數(shù)量明顯高于乳腺癌組織，且癌組織周邊肥大細胞計數(shù)高于癌組織內(nèi)部，值得注意的是乳腺癌有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的肥大細胞數(shù)量明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。黎晴等[70]的研究則發(fā)現(xiàn)良性病變中肥大細胞數(shù)量明顯低于浸潤性導管癌，且肥大細胞數(shù)量隨腫瘤分級上升而增多，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面則支持上述結(jié)論。Naik等[71]對乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)的研究則顯示，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多者組織內(nèi)肥大細胞數(shù)量反而較少。然而最近的研究顯示，若乳腺癌組織中肥大細胞內(nèi)的KIR2DL4(killer- cell Ig- like receptor 2DL4，即CD158d)表達升高，其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率亦相應升高[72]，提示肥大細胞與乳腺癌的關(guān)系可能并非簡單的浸潤密度關(guān)系，這一點值得研究者關(guān)注并進一步深入研究。另一方面，一些研究者針對類胰蛋白酶進行研究，顧漪萍等[73]在對乳腺癌細胞系MDA- MB- 435進行研究時發(fā)現(xiàn)，類胰蛋白酶能夠促進其在體外的跨膜侵襲。Xiang等[74]研究顯示，乳腺癌組織級別越高、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，類胰蛋白酶濃度越高，提示肥大細胞分泌的類胰蛋白酶能夠促進乳腺癌細胞的增殖、侵襲及遷移。寧艷霞等[75]亦發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中類胰蛋白酶活性隨腫瘤惡性程度和轉(zhuǎn)移性的增加而明顯增強，其中惡性程度較高的浸潤性小葉癌、浸潤性導管癌與惡性程度較低的黏液腺癌、髓樣癌及良性的纖維腺瘤相比，類胰蛋白酶活性呈遞減趨勢。其他研究[76- 77]亦表明，類胰蛋白酶通過促進乳腺癌組織血管生成及影響細胞外基質(zhì)的成分促進乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展。Kankkunen等[78]將乳腺癌組織與乳腺纖維腺瘤組織進行比較，結(jié)果顯示乳腺癌組織中肥大細胞密度較乳腺纖維腺瘤組織中明顯增多，且聚集的肥大細胞中僅含類胰蛋白酶的肥大細胞增加2～3倍，而既含類胰蛋白酶又含糜蛋白酶的肥大細胞則無明顯差異。因此，肥大細胞在乳腺惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著怎樣的作用仍然有待進一步研究。值得關(guān)注的是，Rovere等[79]觀察到肥大細胞經(jīng)過血液循環(huán)接近乳腺癌細胞后伸出偽足包裹并吞噬之，癌細胞被肥大細胞釋放出細胞毒性物質(zhì)溶解，逐漸喪失其內(nèi)穩(wěn)態(tài)并最終完全壞死，而吞噬完成的肥大細胞繼續(xù)吞噬其他癌細胞直至飽和。這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)或許能為揭開肥大細胞與乳腺癌的相關(guān)性提供新的研究方向。

4總結(jié)

肥大細胞發(fā)現(xiàn)于19世紀，一直以參與過敏、炎癥、免疫反應的作用為人熟知。早先針對其與疾病關(guān)系的研究一直集中在炎癥相關(guān)疾病、自身免疫性疾病等，近年來肥大細胞在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程中的作用越來越受到人們的重視，相關(guān)研究結(jié)果不盡相同。多數(shù)研究者認為，肥大細胞所分泌的炎癥介質(zhì)及促血管生成因子前體等細胞活性物質(zhì)促進了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤組織內(nèi)的肥大細胞聚集高度提示預后不良。然而另一批研究者則認為,肥大細胞亦可分泌腫瘤壞死因子、白細胞介素等或募集、活化其他抗腫瘤細胞而起到抑制惡性腫瘤的作用。而肥大細胞與乳腺癌的關(guān)系更為復雜，甚至同一類型的研究結(jié)果截然相反。除了肥大細胞究竟是起促進還是抑制作用的持續(xù)爭議之外，另有研究發(fā)現(xiàn)肥大細胞亦可不斷吞噬并消化乳腺癌細胞直至飽和，這一現(xiàn)象同樣值得進一步關(guān)注及探索。

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[收稿日期]2015- 12- 18[修回日期] 2016- 02- 04

[作者簡介]黃韜(1990-)，男，江蘇連云港人，在讀碩士研究生。E- mail:lyghuangtao@163.com

[通信作者]桑劍鋒E- mail:drsangjianfeng@163.com

[中圖分類號]R73； R737.9; R392.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0443- 06

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．034

[引文格式] 黃韜,伊丹丹,桑劍鋒.肥大細胞在疾病發(fā)生發(fā)展預后中的作用[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2016,35(3):443- 448.

·綜述·