補(bǔ)腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證40例

王琬茹　孔維萍　徐愿　陶慶文　閻小萍

100029　北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院[王琬茹(碩士研究生)]；中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科(王琬茹、孔維萍、徐愿、陶慶文、閻小萍)

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·臨床報(bào)道·

補(bǔ)腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證40例

王琬茹孔維萍徐愿陶慶文閻小萍

100029北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院[王琬茹(碩士研究生)]；中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科(王琬茹、孔維萍、徐愿、陶慶文、閻小萍)

【摘要】目的對(duì)補(bǔ)腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證的療效進(jìn)行臨床觀察。方法將80例干燥綜合征患者隨機(jī)分為治療組40例和對(duì)照組40例，治療組給予中藥補(bǔ)腎清熱育陰湯口服，對(duì)照組給予硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate tablets,HCQ)口服，采用Pearson χ2檢驗(yàn)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)等方法觀察兩組患者治療前后臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況。結(jié)果治療12周后治療組患者總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(EULAR Sj?gren’s syndrome disease activity index，ESSDAI)、中醫(yī)證候積分均較前顯著降低(P<0.01),口干、眼干癥狀顯著改善(P<0.01)；且治療組患者在血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulinM，IgM)等方面較治療前均有明顯改善(P<0.05或P<0.01)，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論補(bǔ)腎清熱育陰湯治療可有效改善腎虛氣陰兩虛型患者口眼干癥狀，并可抑制免疫炎癥。

【關(guān)鍵詞】補(bǔ)腎清熱育陰湯；干燥綜合征；氣陰兩虛證；臨床研究

干燥綜合征(sjügren’s syndrome，SS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細(xì)胞,臨床除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中存在多種自身抗體和高免疫球蛋白。中年女性多見，男女比例約為1∶9~1∶20，中國(guó)人群干燥綜合征的患病率為0.29%~0.77%[1]?？?、眼干燥為其常見的癥狀，但也可伴有內(nèi)臟損害并出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。西醫(yī)認(rèn)為SS的發(fā)病可能與遺傳、免疫、病毒感染等因素有關(guān)，針對(duì)該病的治療多以對(duì)癥處理、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及外用替代療法為主，療效欠佳且副作用較多，患者依從性差。閻小萍教授以中藥治療干燥綜合征在改善患者生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)免疫，降低復(fù)發(fā)率，避免不良反應(yīng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

1對(duì)象與方法

1.1一般資料

選取2012年1月至2014年6月中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科門診及住院治療的SS患者80例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各40例。治療組男性3例,女性37例,年齡29~70歲，平均(52.47±11.54)歲,病程1~204月,平均(53.25±58.76)月；對(duì)照組男性1例,女性22例,年齡21~70歲,平均(46.83±13.92)歲,病程8~240個(gè)月,平均(74.51±62.15)月。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病程分布差異均無顯著性(P>0.05)。

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷符合2002年SS國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，中醫(yī)診斷參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[3]，選取符合氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)，即主癥：口干，眼干，或見咽干，干咳少痰，吞咽干澀。次癥：頭暈耳鳴，五心煩熱，腰膝酸軟，夜尿頻數(shù)，或見神疲乏力，心悸氣短，食少納呆，大便溏泄。舌淡少苔，或舌紅少苔或裂紋，脈細(xì)數(shù)或細(xì)弱。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)有嚴(yán)重血液、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)損害、肺纖維化等病變者；懷孕、哺乳期婦女；對(duì)本研究藥物成分過敏者；眼底檢查視網(wǎng)膜病變者。

1.3治療方法

1.3.1治療組給予補(bǔ)腎清熱育陰湯，基本藥物組成：生地黃10 g、山茱萸12 g、生山藥15 g、茯苓20 g、牡丹皮10 g、澤蘭15 g、澤瀉15 g、生甘草10 g、淡竹葉10 g、元參10 g、天麥冬各12 g、天花粉15 g、青風(fēng)藤20 g、砂仁10 g。加減：伴見低熱、五心煩熱、口眼干燥甚等，偏于虛熱者，加知母15 g、黃柏10 g、連翹20 g、生石膏先煎25 g；伴見腰膝酸軟、關(guān)節(jié)疼痛、汗出惡風(fēng)等，偏于虛寒者，加骨碎補(bǔ)20 g、補(bǔ)骨脂12 g、川斷20 g、桑寄生20 g、桂枝10 g、白芍10 g；口干、眼干、咽干、皮膚干燥甚，偏于陰虛液少者，加百合20 g、蘆根20 g、石斛12 g。每日一劑，早晚兩次分服。連續(xù)服用12周，于治療后進(jìn)行指標(biāo)監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)。

表1　中醫(yī)證候積分表

1.3.2對(duì)照組給予硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H19990263)，每日口服2次，每次200 mg。12周為1個(gè)療程，于治療后進(jìn)行指標(biāo)監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)。

1.4療效性觀測(cè)

比較患者治療前后中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)、干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(EULAR Sj?gren’s Syndrome Disease Activity Index，ESSDAI)[4]、口眼干燥分?jǐn)?shù)[10 cm 水平視力目測(cè)標(biāo)尺法自我評(píng)分(visual analogue scale，VAS)]：無為0分，嚴(yán)重為10分、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白G(immunoglobin G，IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobin A，IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobin M，IgM)等指標(biāo)。

1.5中醫(yī)療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.6中醫(yī)證候積分表

主癥：口干、眼干，均采用VAS評(píng)分，分為0～10分，0分為無口干、眼干感覺，10分為最嚴(yán)重的口干、眼干；

次癥：主要觀察患者納呆、發(fā)熱、發(fā)頤、干咳、胸悶憋氣、手足心熱、乏力等癥，分為1～3分，具體見表1。

1.7安全性觀測(cè)

血、尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，觀測(cè)、記錄與治療藥物可能有關(guān)的不良反應(yīng)。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1治療前后2組中醫(yī)療效比較

治療12周后，治療組達(dá)到顯效、有效、無效者分別為3例(7.5%)、32例(80.0%)、5例(12.5%)，總有效率為87.5%；對(duì)照組達(dá)到顯效、有效、無效者分別為1例(2.5%)、21例(52.5%)、18例(4.5%)，總有效率為55.0%。兩組總有效率之間比較有極顯著差異(P<0.01)。具體見表2。

表2　2組SS患者臨床療效比較[n(%) ]

注： 與對(duì)照組比較，aP<0.01

2.2治療前后ESSDAI、中醫(yī)證候積分改善情況比較

治療12周后2組ESSDAI、中醫(yī)證候積分均有所下降，與治療前比較，有顯著差異(P<0.05)；且治療組的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。具體見表3。

表3　治療前后ESSDAI、中醫(yī)證候積分比較,分)

注： 與治療前比較，aP<0.01，與對(duì)照組比較，bP<0.05

2.3治療前后癥狀改善情況比較

治療12周后2組口、眼干較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療組的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。具體見表4。

表4　治療前后口眼干癥狀VAS評(píng)分比較±s,分)

注： 與對(duì)照組比較，aP<0.01, 與對(duì)照組同期比較，bP<0.05。

2.4治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療12周后治療組CRP、ESR、IgM較治療前明顯下降，差異有顯著性(P<0.05)，IgG、IgA有降低趨勢(shì)，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組有降低IgG、IgA、IgM、ESR、CRP的趨勢(shì)，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見表5。

表5　治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較±s)

注： 與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01，與對(duì)照組比較，cP<0.05

2.5安全性檢測(cè)

所有入組患者全部進(jìn)行安全性檢測(cè)，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，治療過程中兩組均未出現(xiàn)不良事件。

3討論

干燥綜合征是一種發(fā)病率相對(duì)較高的風(fēng)濕免疫病，且近年來本病發(fā)病率有逐漸上升趨勢(shì)，對(duì)本病的研究有較為重要的臨床和社會(huì)意義。在西醫(yī)治療方面，目前針對(duì)該病的治療爭(zhēng)議較大，多以對(duì)癥處理為主，臨床上常予外用激素滴眼藥、環(huán)孢A滴眼藥、口服毛果蕓香堿緩解眼干癥狀，茴三硫片緩解口干癥狀，短期部分患者可獲良效，長(zhǎng)期應(yīng)用效果不明確，甚至可加重口眼干，患者的耐受性、依從性較差。目前尚有文獻(xiàn)報(bào)道過一單中心小樣本的羥氯喹前瞻性治療干燥綜合征的報(bào)道，認(rèn)為羥氯喹可部分緩解干燥綜合征患者的口眼干癥狀、降低紅細(xì)胞沉降率和免疫球蛋白等。

干燥綜合征在中醫(yī)文獻(xiàn)中無相應(yīng)的病名記載，多根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于“燥證”“痹癥”“燥毒”等范疇，近年全國(guó)中醫(yī)痹病委員會(huì)提出“燥痹”病名，將干燥綜合征歸屬其內(nèi)較為貼切，可指導(dǎo)臨床實(shí)踐[5]。本病多發(fā)于40～50歲女性，《內(nèi)經(jīng)》中云：“六七，三陽(yáng)脈衰于上……天癸竭，地道不通?！薄端貑枴ば魑鍤狻吩疲骸拔迮K化液，心為汗、肺為涕、肝為淚、脾為涎、腎為唾?！笨梢姡静≈饕愿文I之陰虧虛為主，或因先天稟賦不足，或因后天失養(yǎng)，肝腎陰虛而發(fā)病。陰液虧虛，陰虛津虧，則燥熱內(nèi)生，陰虛之體，更易感受燥邪。《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》說：“燥勝則干。”劉河間《素問病機(jī)氣宜保命集·病機(jī)論》云：“諸澀枯涸，干勁皺揭，皆屬于燥?！彼裕静】凇⒀?、皮膚、鼻、咽等一派干燥的臨床表現(xiàn)符合燥邪致病的特點(diǎn)。因此，本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為肝腎陰精不足為本病之本，陰虛化熱，燥熱內(nèi)生，燥邪等外襲為標(biāo)，故擬補(bǔ)腎清熱育陰湯，本方為六味地黃丸化裁而成，方中以生地黃、麥冬、天冬滋補(bǔ)腎陰為君，臣藥選用山萸肉補(bǔ)肝養(yǎng)腎而澀精，山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固腎，佐以澤瀉利水滲濕，泄腎濁，丹皮清泄虛熱，涼肝而瀉陰中伏火，并制山萸肉之溫澀，茯苓滲脾濕，既助山藥補(bǔ)脾，又與澤瀉共瀉腎濁，助真陰得復(fù)其位，并配麥冬以潤(rùn)肺清熱，金水相生，元參以滋腎降火，天花粉清熱瀉火，生津止渴，以砂仁為使，防滋膩礙脾，并引藥入腎。諸藥合用，滋而不寒，溫而不燥，滋補(bǔ)而不留邪，降泄而不傷正，共奏滋陰清熱之效，使燥去津存，燥痹得緩。且有現(xiàn)代研究表明，六味地黃丸具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤及抗突變、抗衰老、降血脂、抗缺氧、抗疲勞、保肝及改善腎功能、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、調(diào)整性激素水平等藥理作用[6-9]，且有研究表明六味地黃丸可以增加SS模型小鼠的唾液流量及頜下腺指數(shù)，并顯著降低SS模型小鼠血清的IFN-γ及IL-6水平，從而提示六味地黃丸可能間接地抑制了Th細(xì)胞的分化增殖，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善T細(xì)胞亞群水平，即通過免疫調(diào)節(jié)來達(dá)到治療SS的目的[10]。

干燥綜合征是疑難疾病，目前中西醫(yī)均缺乏治療本病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究方法，評(píng)估補(bǔ)腎清熱育陰法治療本病的臨床療效和安全性，研究結(jié)果預(yù)期提高中醫(yī)藥治療本病的循證醫(yī)學(xué)等級(jí)，具有創(chuàng)新性。且在國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目中，經(jīng)過30余全國(guó)風(fēng)濕病協(xié)作單位的集體討論，確定原發(fā)性干燥綜合征的治療難點(diǎn)為口干、眼干癥狀的改善，但是目前尚未組織難點(diǎn)攻關(guān)工作。本研究采用病證結(jié)合的方法，對(duì)本病治療難點(diǎn)進(jìn)行攻關(guān)，尋找有效的改善藥物和配伍，具有創(chuàng)新性。

本研究證實(shí)以補(bǔ)腎清熱育陰法治療干燥綜合征氣陰兩虛證療效顯著，經(jīng)過12周的治療后患者口干、眼干分?jǐn)?shù)以及ESSDAI較前有顯著改善，且總有效率明顯優(yōu)于羥氯喹對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，治療組ESR、CRP、IgG均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IgA、IgM較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與觀察時(shí)限較短有關(guān)，可設(shè)定一定的隨訪時(shí)間窗，探討補(bǔ)腎清熱育陰湯治療干燥綜合征氣陰兩虛證的遠(yuǎn)期療效情況。并可在下一步的研究中，開展動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步探討補(bǔ)腎清熱育陰方治療干燥綜合征的機(jī)制。

綜上，補(bǔ)腎清熱育陰法治療干燥綜合征氣陰兩虛證在中醫(yī)證候改善以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面均明顯優(yōu)于羥氯喹組，說明本方在提高患者生活質(zhì)量、改善癥狀、抑制免疫炎癥方面療效確切，且無毒副作用，患者依從性好，并為中醫(yī)藥規(guī)范化治療該病提供了一定指導(dǎo)依據(jù)。

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(本文編輯： 禹佳)

(收稿日期：2015-03-02)

【中圖分類號(hào)】R275

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.02.037

作者簡(jiǎn)介：王琬茹(1988- )，女，2012級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)。E-mail:wangwr2318@163.com通訊作者： 閻小萍(1945- )，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)。E-mail:yanxiaoping1688@126.com

基金項(xiàng)目：北京市中醫(yī)藥科技提升項(xiàng)目(KJTS2011-18)