普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀在急性腦梗死患者中的應(yīng)用效果

張淑艷 趙倩 孫蜀寧 劉立嬌

[摘要] 目的 觀察急性腦梗死患者應(yīng)用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀的療效及復發(fā)情況。 方法 收集2010年1月～2012年11月于遼寧省金秋醫(yī)院入院的初次患前循環(huán)急性腦梗死且經(jīng)頸動脈超聲檢查存在頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊患者120例，將其隨機分為觀察組及對照組。觀察組給予普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療；對照組給予單純阿托伐他汀治療。觀察兩組患者治療后血脂水平、頸動脈斑塊檢出率、斑塊積分情況及腦梗死復發(fā)情況。 結(jié)果 兩組治療后血脂水平（TG、CHOL、LDL-C）下降，較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組治療后1年與2年的TG、CHOL、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組治療后頸動脈不穩(wěn)定斑塊檢出率降低，不穩(wěn)定斑塊積分降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后2年觀察組腦梗死復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 急性腦梗死患者如存在頸動脈不穩(wěn)定性斑塊，長期應(yīng)用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療有利于轉(zhuǎn)歸不穩(wěn)定斑塊、降低腦梗死復發(fā)率。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；普羅布考；阿托伐他??；不穩(wěn)定斑塊

[中圖分類號] R972+.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（a）-0135-04

Effect of atorvastatin combined with atorvastatin in patients with acute cerebral infarction

ZHANG Shu-yan ZHAO Qian SUN Shu-ning LIU Li-jiao

Department of Internal Medicine-Neurology，Jinqiu Hospital of Liaoning Province，Shenyang 110016，China

[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect and recurrence with combined therapy of probucol with atorvastatin for patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2010 to November 2012，120 patients admitted in the Jinqiu Hospital of Liaoning Province by reason of acute anterior circulation infarction with vulnerable plaque by carotid ultrasound at the first time were randomly assigned to observation group and control group.The observation group was treated with probucol combined with atorvastatin.At the same time the control group was only treated with atorvastatin.The serum level of lipid，detection rates of carotid plaque，scores of plaque and recurrence of cerebral infarction were observed. Results After treatment，the levels of TG，CHOL and LDL-C between two groups was significantly decreased respectively，with statistical difference（P<0.05）.Compared with the control group，there was no significant differences for the levels of TG，CHOL，LDL-C and HDL-C after treatment for one year and two years（P>0.05）.After treatment both detection rates and scores of carotid vulnerable plaque for the observation group was significantly decreased than that of the control group respectively，with statistical difference（P<0.05）.The recurrence of cerebral infarction was decreased after treatment for two years compared with the control group，with statistical difference（P<0.05）. Conclusion For those patients with acute cerebral infarction who are detected with carotid vulnerable plaque，long-term therapy of probucol combined with atorvastatinis contribute to reverse vulnerable plaque and reduce recurrence of cerebral infarction.

[Key words] Acute cerebral infarction；Probucol；Atorvastatin；Vulnerable plaque

目前我國腦血管病發(fā)病率逐年呈上升趨勢，且發(fā)病年齡逐漸呈年輕化，致死率及致殘率高，給患者及其家庭帶來極大的痛苦及經(jīng)濟負擔，而腦梗死作為常見的腦血管病之一，積極預防及治療是非常必要的。頸動脈粥樣硬化為缺血性腦卒中的危險因素，粥樣硬化斑塊的破裂可形成栓子易導致血管阻塞，但多數(shù)腦梗死患者發(fā)病前未能及時發(fā)現(xiàn)及預防治療，最終造成不可逆的嚴重后果。因此發(fā)病后如發(fā)現(xiàn)存在頸動脈粥樣硬化斑塊，應(yīng)進行積極治療以預防腦梗死復發(fā)。

他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用非常廣泛的降脂類藥物，近年來一些國外雜志的權(quán)威指南提出他汀類藥物可以通過強化降脂、抗動脈硬化作用降低缺血性卒中的風險，而普羅布考具有降脂、抗氧化、抗動脈硬化的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考聯(lián)合他汀類藥物治療較單一用藥在抗動脈硬化方面取得的效果更好。本研究旨在觀察急性腦梗死患者如發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化斑塊時應(yīng)用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療效果及對復發(fā)率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年11月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院的初次患急性前循環(huán)腦梗死且經(jīng)頸動脈超聲檢查存在頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊患者120例，年齡50～80歲，將其隨機分為觀察組和對照組?；颊甙l(fā)病均在3 d內(nèi)，經(jīng)顱腦CT或MRI證實，均符合1995年全國第四屆腦血管病學術(shù)會議制定的診斷標準，且排除出血性疾病、惡性腫瘤、炎癥感染、創(chuàng)傷、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能不全、消化道疾病影響口服藥物吸收者及最近2周內(nèi)服用過調(diào)脂藥物和抗氧化劑的患者。入院時收集患者基本資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂、吸煙情況和入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分等，兩組患者上述資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者除常規(guī)給予抑制血小板聚集、改善腦供血、清除自由基、營養(yǎng)腦神經(jīng)及降壓、降糖等對癥治療外，觀察組給予普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀藥物治療；對照組僅予阿托伐他汀藥物治療。服藥方法：普羅布考（之樂，齊魯制藥有限公司，國藥準字H10980054）0.25 g，2次/d，口服；阿托伐他汀鈣（立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408）20 mg，1次/d，睡前服。治療過程中注意觀察患者的不良反應(yīng)。

1.2.2 檢測方法 實驗室檢測方法：患者入院后夜間空腹，于第2天清晨采靜脈血化驗，三酰甘油（TG）、總膽固醇（CHOL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），詳細記錄各項數(shù)據(jù)。我院各項指標正常參考范圍：TG 0.34～1.58 mmol/L，CHOL 3.10～5.20 mmol/L，HDL-C 1.15～1.94 mmol/L，LDL-C 2.06～3.10 mmol/L。頸動脈超聲的檢測：采用GEVivid7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為8～10 MHz，受檢者取仰臥位，頸后部墊枕，頭部偏向檢查對側(cè)，充分暴露頸部，依次檢查雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處及頸內(nèi)動脈，IMT≤0.9 mm為正常，1.0～1.2 mm為增厚，如IMT>1.2 mm即定義為粥樣硬化斑塊，根據(jù)超聲聲像特點，將動脈粥樣硬化斑塊分為高回聲、等回聲、混合回聲、低回聲斑塊，其中低回聲及混合回聲斑塊屬于不穩(wěn)定性斑塊，運用斑塊積分法，即將兩側(cè)各孤立的動脈粥樣硬化斑塊的最大厚度相加得到該患者的斑塊總積分，計算穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性斑塊的平均積分。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者用藥前，用藥1個月、1年及2年后血脂，頸動脈粥樣硬化斑塊變化及腦梗死復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以平均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平的比較

兩組患者治療前血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后1個月、1年及2年，兩組患者TG、CHOL、LDL-C水平均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后1個月HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后1年及2年較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后1年與治療后2年的TG、CHOL、HDL-C及LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

觀察組治療后1個月、1年及2年的TG、CHOL、HDL-C、LDL-C水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血脂水平的比較（mmol/L，x±s）

與同組治療前比較，*P<0.05；與同組治療后1個月比較，△P<0.05；與對照組比較，#P>0.05

2.2 兩組患者治療前后頸動脈粥樣硬化斑塊檢出率及斑塊積分情況的比較

兩組患者治療前頸動脈粥樣硬化斑塊檢出率比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后1年及2年不穩(wěn)定性斑塊檢出率均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組治療后2年較1年相比不穩(wěn)定性斑塊檢出率降低。兩組患者治療前頸動脈均未存在穩(wěn)定性斑塊，但治療后1年及2年均檢出穩(wěn)定性斑塊，兩組穩(wěn)定性斑塊的檢出率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后頸動脈斑塊檢出率的比較[n（%）]

與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

兩組患者治療前不穩(wěn)定性斑塊積分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后1年及2年不穩(wěn)定性斑塊積分均明顯降低，兩組較治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組治療后2年較治療后1年不穩(wěn)定斑塊積分減低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療治療后1年及2年穩(wěn)定性斑塊積分升高，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。

2.3 兩組患者治療后腦梗死復發(fā)率的比較

治療后1年兩組腦梗死復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但治療后2年兩組腦梗死復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療后腦梗死復發(fā)率的比較[n（%）]

與對照組比較，△P>0.05，*P<0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況

觀察組2例、對照組3例患者在服藥2周左右化驗肝功示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及堿性磷酸酶輕度升高，后復查時正常，未發(fā)現(xiàn)肌酶升高病例，觀察組2例、對照組1例患者服藥期間出現(xiàn)消化道反應(yīng)，對癥治療后緩解，無嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

頸動脈粥樣硬化作為缺血性腦卒中的獨立危險因素，兩種原因易導致腦梗死：①粥樣硬化斑塊可逐漸增大導致管腔狹窄甚至閉塞；②不穩(wěn)定性斑塊易破裂形成栓子。王普清等[1]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者多以不穩(wěn)定斑塊形成為主，而韓新生等[2]以80例前循環(huán)缺血性腦卒中患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊主要分布在顱外段血管中，因此對于頸動脈存在不穩(wěn)定斑塊的患者進行及時干預措施是非常必要的。

普羅布考作為具有抗氧化作用的降脂藥物，主要降低CHOL及LDL-C水平，還有穩(wěn)定和消退動脈粥樣硬化斑塊的作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊中存在大量基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），以MMP-2和MMP-9亞型為主，有活性的MMP-9因其敏感度及特異度可作為評估動脈硬化斑塊發(fā)生破裂風險性的早期標記物[4]，而普羅布考可以減少MMP-2和MMP-9產(chǎn)生和活性，進而增加粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[5]。陳海萍等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可顯著降低急性冠脈綜合征患者的氧化LDL-C、MMP-9及超敏C反應(yīng)蛋白水平，提示其具有較強的抗炎、抗氧化和抗動脈粥樣硬化作用。

阿托伐他汀為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的降脂藥物之一，除了降低CHOL及LDL-C水平，還可以降低TG及升高HDL-C。近年來研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀還可改善血管內(nèi)皮細胞功能、減少血管平滑肌細胞的凋亡、抑制炎癥細胞產(chǎn)生MMPs，從而達到穩(wěn)定、消退斑塊的作用[7]，以延緩動脈硬化進展。

血脂代謝異常為動脈粥樣硬化斑塊形成的主要危險因素，又為腦卒中的高危因素，本研究觀察普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀組及阿托伐他汀組對于急性腦梗死患者血脂水平的影響，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后1個月、1年及2年的TG、CHOL和LDL-C水平均較治療前顯著下降，治療后1年及2年的HDL-C水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但治療后1個月、1年及2年的TG、CHOL、HDL-C、LDL-C水平，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。多項研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考亦可以降低HDL-C水平，可能是由于重整了HDL的功能[8]，但兩組治療后并未發(fā)現(xiàn)HDL-C水平下降，且較治療前有升高，可能由于阿托伐升高HDL-C水平所致，部分研究已證實，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀能提高HDL-C亞組分型HDL3的水平，有助于增加心血管的保護作用[9]。Kasai等[10]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用普羅布考治療能明顯降低PCI或心臟搭橋手術(shù)患者10年的全因死亡率。

研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀及普羅布考都具有穩(wěn)定及消退粥樣硬化斑塊作用，易損性斑塊又容易破裂導致腦梗死。本研究以急性腦梗死患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后1年及2年不穩(wěn)定性斑塊檢出率及不穩(wěn)定性斑塊積分均明顯降低，且觀察組低于對照組，治療后1年及2年均檢出穩(wěn)定性斑塊，觀察組檢出率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀組在逆轉(zhuǎn)及消退不穩(wěn)定性斑塊方面優(yōu)于單純阿托伐他汀組，考慮兩者可能通過協(xié)同降脂、抗氧化、抗炎等作用來加強逆轉(zhuǎn)及消退不穩(wěn)定性斑塊，同李強等[11]的研究相一致，但兩組均未發(fā)現(xiàn)粥樣硬化斑塊消失者。

研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能降低缺血性腦卒中再發(fā)風險[12]。本研究隨訪結(jié)果顯示，兩組患者治療后1年腦梗死復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但治療后2年觀察組腦梗死復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀較單純阿托伐他汀在降低腦梗死復發(fā)方面有優(yōu)勢。兩組患者治療過程中無嚴重不良反應(yīng)，提示普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好。

目前普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀及阿司匹林證實有抗動脈硬化作用，研究還發(fā)現(xiàn)普羅布考聯(lián)合西洛他唑能夠減少高膽固醇血癥導致的小鼠腦缺血模型的缺血面積，改善神經(jīng)及運動功能[13]。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀用藥可逆轉(zhuǎn)及消退頸動脈不穩(wěn)定性斑塊，堅持長時間應(yīng)用進而能預防腦梗死的復發(fā)，值得臨床推廣應(yīng)用，但多數(shù)患者由于經(jīng)濟原因或各種人為等因素難以堅持長期服用，需要臨床醫(yī)生的耐心指導及長期隨訪建議。

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（收稿日期：2015-10-30 本文編輯：王紅雙）