• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響因素研究

    2016-03-02 01:35:57陸敏秋白硯霞左杏果吳夢青
    中國全科醫(yī)學(xué) 2016年6期
    關(guān)鍵詞:多發(fā)性骨髓瘤影響因素分析

    陸敏秋,褚 彬,白硯霞,左杏果,吳夢青,

    石 磊,付麗娜,高 珊,房立娟,項秋晴

    ?

    ·論著·

    多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響因素研究

    陸敏秋,褚 彬,白硯霞,左杏果,吳夢青,

    石 磊,付麗娜,高 珊,房立娟,項秋晴

    【摘要】目的探討臨床特征、實驗室指標(biāo)、治療方案對多發(fā)性骨髓瘤(MM)預(yù)后的意義。方法選取2000年1月—2012年3月北京積水潭醫(yī)院血液科確診的初治MM并行化療、有完整隨訪資料的患者202例為研究對象,均采用化療,42例合并放療。記錄患者的性別、年齡、分型、有無重度貧血、血β2微球蛋白水平、C反應(yīng)蛋白水平、有無低蛋白血癥、血鈣水平、乳酸脫氫酶水平、骨髓漿細(xì)胞比例、骨病分級(MBD分級)、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分(ECOG評分)、有無復(fù)雜核型(G顯帶核型分析)、有無淀粉樣變、有無腎損傷、有無截癱及是否達到完全緩解(CR)、有無沙利度胺維持治療(治療≥6個月)。隨訪至2015年3月,隨訪時間1.0~180.0個月。采用多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析各因素及采用生存曲線分析DS分期、ISS分期與MM患者總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)的相關(guān)性;19例患者在確診后6個月內(nèi)死亡,采用多因素Logistic回歸分析早期死亡的影響因素;根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對患者進行危險因素分層,分為高危組、中危組、低危組,分析不同危險因素分層患者的預(yù)后。結(jié)果202例MM患者中53例(26.2%)達到CR,96例(47.5%)達到非常好的部分緩解(VGPR),29例(14.4%)達到部分緩解(PR),總有效率為88.1%。截至隨訪時間死亡120例。1、3、5、10年生存率分別為80.7%、70.6%、36.1%、7.6%。OS為1.0~180.0個月,中位OS為51.0個月;PFS為1.0~91.0個月,中位PFS為38.0個月。多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果顯示,年齡、重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱、沙利度胺維持治療與OS有回歸關(guān)系(P<0.05);年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱、沙利度胺維持治療與PFS有回歸關(guān)系(P<0.05)。不同DS分期患者OS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.710,P>0.05)。不同DS分期患者PFS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.222,P<0.05)。不同ISS分期患者OS、PFS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為15.037及32.222,P<0.05)。單因素分析結(jié)果顯示,有無重度貧血〔32%(8/25)與6.2%(11/177),χ2=0.512,P=0.039〕、有無淀粉樣變〔66.7%(4/6)與7.7%(15/196),χ2=11.460,P=0.007〕患者早期死亡率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,淀粉樣變是早期死亡的獨立影響因素〔β=2.178,SE=0.915,Wald χ2=5.669,P=0.017,OR=8.826,95%CI(1.470,53.002)〕。不同危險因素分層患者OS、PFS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。結(jié)論MM患者預(yù)后影響因素復(fù)雜多樣,高齡、合并重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱的患者預(yù)后較差,沙利度胺維持治療的患者可獲得更長的生存期,ISS分期較DS分期更有預(yù)測預(yù)后的意義,合并淀粉樣變患者早期死亡風(fēng)險大。根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對患者進行危險因素分層對預(yù)測患者預(yù)后有意義。

    多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。由于血液中的漿細(xì)胞克隆性增生,導(dǎo)致體內(nèi)多器官損傷,患者最終出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全、高鈣血癥及易感染等[1]。近年來,隨著硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺等靶向新藥的應(yīng)用,MM患者總生存期(overall survival,OS)和無進展生存期(progression free survival,PFS)較前延長[2]。隨著療效及生存期的不斷延長,需要重新評估MM的預(yù)后分層體系以及療效評判體系以指導(dǎo)治療。因此,了解新藥應(yīng)用情況下MM預(yù)后影響因素具有重要意義。本研究回顧性分析202例MM患者的臨床資料,統(tǒng)計OS和PFS,探討影響患者預(yù)后的主要因素。

    1資料與方法

    1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合國際骨髓瘤工作組[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)的初治MM患者。(2)有完整隨訪資料。

    1.2臨床資料根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選取2000年1月—2012年3月北京積水潭醫(yī)院血液科MM患者202例為研究對象,其中男127例,女75例;年齡29~84歲,中位年齡57歲;IgG型133例(65.8%),IgA型28例(13.9%),

    本研究創(chuàng)新點:

    隨著我國步入老齡化社會,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈明顯上升趨勢。近年來,多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后分層對治療的指導(dǎo)作用越來越受到重視。本研究的創(chuàng)新點在于:(1)對202例多發(fā)性骨髓瘤患者進行長達15年的追蹤隨訪,完善臨床特征及實驗室指標(biāo),根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)特征并結(jié)合靶向新藥應(yīng)用來評估多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后和早期死亡的影響因素。(2)根據(jù)總生存期和無進展生存期的共同影響因素及ISS分期對患者進行危險因素分層,有效區(qū)分預(yù)后,指導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療,并指出以硼替佐米為主的化療方案可延長高危組患者的無進展生存期。(3)將沙利度胺維持治療納入到預(yù)后的相關(guān)性分析中,明確沙利度胺維持治療可有效改善生存期。此外,還對早期死亡患者的影響因素加以分析。本研究數(shù)據(jù)分析較為完整,全面深入地對多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后因素進行了評估,具有指導(dǎo)治療的價值。

    IgD型9例(4.5%),κ輕鏈型13例(6.4%),λ輕鏈型19例(9.4%)。

    1.3治療方法均采用化療,其中42例合并放療。誘導(dǎo)化療方案:44例接受靶向藥物硼替佐米為主的PD化療方案(具體方案:硼替佐米1.3 mg/m2,第1、4、8、11天;地塞米松20 mg/d,第1、2、4、5、8、9、11、12天);158例患者接受傳統(tǒng)化療方案,包括70例接受改良M2方案(具體方案:馬法蘭10 mg/d,第1~7天;洛莫司汀40 mg/d,第1天;長春地辛4 mg/d,第1天;環(huán)磷酰胺600 mg/d,第2、4天;潑尼松60 mg/d,第1~7天),48例接受VAD方案(具體方案:長春地辛1 mg/d,第1~4天;吡柔比星15 mg/d,第1~4天;地塞米松20 mg/d,第1~4、9~12、17~20天),40例接受MP方案(具體方案:馬法蘭10 mg/d,第1~7天;潑尼松60 mg/d,第1~7天)?;颊呓邮芑?~12個療程。119例患者采用沙利度胺100~150 mg/d維持治療,24例患者采用干擾素300萬U,1次/d,維持治療,14例患者采用雷利度胺15~20 mg/d維持治療,45例患者未采用維持治療。維持治療直至患者疾病進展或復(fù)發(fā)。

    1.4觀察指標(biāo)記錄患者的性別、年齡、分型、有無重度貧血〔血紅蛋白(Hb)<60 g/L〕、血β2微球蛋白水平、C反應(yīng)蛋白水平、有無低蛋白血癥、血鈣水平、乳酸脫氫酶水平、骨髓漿細(xì)胞比例、骨病分級(MBD分級)[4]——根據(jù)全身骨骼X線片檢查結(jié)果分級、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分(ECOG評分)[5]、有無復(fù)雜核型(G顯帶核型分析)、有無淀粉樣變、有無腎損傷、有無截癱及是否達到完全緩解(CR)、有無沙利度胺維持治療(治療≥6個月)等。療效判斷參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6],分為嚴(yán)格完全緩解(SCR)、CR、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)、CR后復(fù)發(fā)??傆行?(SCR+CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。

    1.5隨訪所有患者隨訪至2015年3月,隨訪時間1.0~180.0個月,中位隨訪時間51.0個月。OS為患者確診至死亡或最后隨訪時間。PFS為患者開始治療至PD或死亡時間。早期死亡為患者確診后6個月內(nèi)死亡。

    2結(jié)果

    2.1療效及患者生存情況202例患者中53例(26.2%)達到CR,96例(47.5%)達到VGPR,29例(14.4%)達到PR,總有效率為88.1%。截至隨訪時間死亡120例。1、3、5、10年生存率分別為80.7%、70.6%、36.1%、7.6%。OS為1.0~180.0個月,中位OS為51.0個月;PFS為1.0~91.0個月,中位PFS為38.0個月。

    2.2預(yù)后分析

    2.2.1OS的影響因素分析單因素分析結(jié)果顯示,不同性別、是否輕鏈型、不同C反應(yīng)蛋白水平、不同血鈣水平、不同乳酸脫氫酶水平、不同MBD分級、不同ECOG評分患者OS比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同年齡、有無重度貧血、不同血β2微球蛋白水平、有無低蛋白血癥、不同骨髓漿細(xì)胞比例、有無復(fù)雜核型、有無淀粉樣變、有無腎損傷、有無截癱、是否達到CR、有無沙利度胺維持治療患者OS比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

    以單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量,以O(shè)S為因變量,代入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型,結(jié)果顯示,年齡、重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱、沙利度胺維持治療與OS有回歸關(guān)系(P<0.05,見表2)。

    2.2.2PFS的影響因素分析單因素分析結(jié)果顯示,不同性別、是否輕鏈型、不同血β2微球蛋白水平、不同C反應(yīng)蛋白水平、不同血鈣水平、不同乳酸脫氫酶水平、不同MBD分級、不同ECOG評分患者PFS比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不同年齡、有無重度貧血、有無低蛋白血癥、不同骨髓漿細(xì)胞比例、有無復(fù)雜核型、有無淀粉樣變、有無腎損傷、有無截癱、是否達到CR、有無沙利度胺維持治療患者PFS比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表3)。

    以單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量,以PFS為因變量,代入多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型,結(jié)果顯示,年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱、沙利度胺維持治療與PFS有回歸關(guān)系(P<0.05,見表4)。

    2.2.3臨床分期與預(yù)后的相關(guān)性202例患者中DS分期Ⅰ期7例、Ⅱ期9例、Ⅲ期186例,中位OS分別為(114.0±54.0)月、(81.0±36.8)月、(72.0±5.2)月,3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.710,P>0.05,見圖1)。中位PFS分別為(91.0±30.5)月、(30.0±7.5)月、(28.0±3.2)月,3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.222,P<0.05);其中Ⅰ期與Ⅱ期患者中位PFS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012);Ⅰ期與Ⅲ期患者中位PFS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036);Ⅱ期與Ⅲ期患者中位PFS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.417,見圖1)。

    202例患者中ISS分期Ⅰ期75例、Ⅱ期84例、Ⅲ期43例,中位OS分別為(106.0±14.0)月、(72.0±11.6)月、(49.0±7.0)月,3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.037,P<0.05);其中Ⅰ期與Ⅱ期患者中位OS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001);Ⅰ期與Ⅲ期患者中位OS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);Ⅱ期與Ⅲ期患者中位OS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.486,見圖2)。中位PFS分別為(48.0±7.1)月、(26.0±2.9)月、(16.0±3.8)月,3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=32.222,P<0.05);其中Ⅰ期與Ⅱ期患者中位PFS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);Ⅰ期與Ⅲ期患者中位PFS比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);Ⅱ期與Ⅲ期患者中位PFS比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.099,見圖2)。

    2.2.4早期死亡的影響因素分析19例患者早期死亡。單因素分析結(jié)果顯示,有無重度貧血〔32%(8/25)與6.2%(11/177),χ2=0.512,P=0.039〕、有無淀粉樣變〔66.7%(4/6)與7.7%(15/196),χ2=11.460,P=0.007〕患者早期死亡率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以有無重度貧血(有=1,無=0)、有無淀粉樣變(有=1,無=0)為自變量,以是否早期死亡(是=1,否=0)為因變量,代入多因素Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,淀粉樣變是早期死亡的獨立影響因素〔β=2.178,SE=0.915,Wald χ2=5.669,P=0.017,OR=8.826,95%CI(1.470,53.002)〕。

    2.2.5不同危險因素分層患者的預(yù)后根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對患者進行危險因素分層:(1)ISS分期Ⅱ期及以上合并高齡(≥60歲)、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱等因素之一的患者為高危組;(2)ISS分期Ⅱ期及以上不合并上述因素的患者為中危組;(3)ISS分期Ⅰ期不合并上述因素的患者為低危組。202例患者中高危組76例(37.6%)、中危組80例(39.6%)、低危組46例(22.8%),中位OS分別為(44.0±4.1)月、(79.0±3.9)月、(114.0±12.8)月,3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=25.360,P<0.001);其中中危組、低危組患者中位OS較高危組延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);低危組患者中位OS較中危組延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,見圖3)。中位PFS分別為(15.0±1.2)月、(36.0±4.4)月、(58.0±14.5)月,3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=33.933,P<0.001);其中中危組、低危組患者中位PFS較高危組延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);低危組患者中位PFS較中危組延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,見圖3)。

    ±s,月)

    注:Hb=血紅蛋白,MBD分級=骨病分級,ECOG分級=美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分,CR=完全緩解,OS=總生存期

    表2MM患者OS影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析

    Table 2Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors for OS MM patients

    變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI年齡-0.4680.2075.1070.0240.627(0.418,0.940)重度貧血-1.0030.28012.816<0.0010.367(0.212,0.635)低蛋白血癥-0.4900.2204.9750.0260.613(0.398,0.942)復(fù)雜核型-0.9070.3606.3390.0120.404(0.199,0.818)淀粉樣變-1.4570.4918.8050.0030.233(0.089,0.610)截癱-1.1140.3549.8870.0020.328(0.164,0.657)沙利度胺維持治療1.1380.22226.322<0.0013.120(2.020,4.818)

    表4MM患者PFS影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析

    Table 4Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors for PFS MM patients

    變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI年齡-0.4600.2094.8190.0280.632(0.419,0.952)重度貧血-0.9150.27311.2160.0010.400(0.234,0.684)復(fù)雜核型-0.9780.3448.0860.0040.376(0.192,0.738)截癱-1.2030.35411.5390.0010.300(0.150,0.601)沙利度胺維持治療1.0280.22421.146<0.0012.797(1.804,4.335)

    注:OS=總生存期,PFS=無進展生存期

    圖1不同DS分期MM患者OS和PFS生存曲線

    Figure 1Survival curves of OS and PFS of MM patients of different DS stages system

    圖2 不同ISS分期MM患者OS和PFS生存曲線

    Figure 2Survival curves of OS and PFS of MM patients of different ISS stages system

    本組患者自2008年開始使用以硼替佐米為主的PD化療方案,將2008年以后的患者(104例)進行分析:高危組患者采用PD化療方案19例、未采用PD化療方案17例,中位PFS分別為(32.0±4.7)月、(18.0±2.1)月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.896,P=0.015);中危組患者采用PD化療方案17例、未采用PD化療方案19例,中位PFS分別為(33.0±10.3)月、(29.0±4.5)月,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.965,P=0.323);低危組患者采用PD化療方案8例、未采用PD化療方案24例,中位PFS分別為(39.6±5.7)月、(41.1±3.6)月,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.563,P=0.437)。

    ±s,月)

    注:PFS=無進展生存期

    圖3 不同危險因素分層MM患者OS和PFS生存曲線

    Figure 3Survival curves of OS and PFS of MM patients with different risk gradings

    3討論

    MM是增殖活性相對較低但不可治愈的漿細(xì)胞惡性腫瘤,患者的生存期差異很大,影響該病預(yù)后的因素很多,國內(nèi)外報道不一致[7-8],目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)的分層體系。而沙利度胺、雷利度胺、硼替佐米等新藥的應(yīng)用使一些常見的不良預(yù)后因素發(fā)生改變[9-10]。故在新的治療環(huán)境下如何進行預(yù)后分層以指導(dǎo)治療,是目前研究的方向。本研究從臨床特點及實驗室指標(biāo),包括腫瘤負(fù)荷、遺傳學(xué)改變、疾病分期,并結(jié)合靶向新藥應(yīng)用來評估MM患者的預(yù)后。

    本研究結(jié)果顯示,202例MM患者中88.1%的患者化療有效,其中26.2%達到CR。1、3、5、10年生存率分別為80.7%、70.6%、36.1%、7.6%,5年生存率與陶中飛等[8]的數(shù)據(jù)接近。單因素分析結(jié)果顯示,在腫瘤負(fù)荷和患者自身相關(guān)因素方面,年齡、重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱與OS、PFS相關(guān),其中年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱為OS和PFS的共同獨立影響因素,與國內(nèi)外的報道相似[7-8],表明腫瘤負(fù)荷大小是決定生存期的重要因素。除常見的與腫瘤負(fù)荷相關(guān)的因素外,截癱也是患者OS、PFS縮短的獨立影響因素之一,本組14例患者因椎體破壞及椎旁腫物壓迫脊髓導(dǎo)致截癱,其中6例化療后肌力未能恢復(fù),中位OS僅(14.0±6.9)個月,可見截癱后即使MM得到較好的控制,患者的生存質(zhì)量仍不可避免地下降。腎損傷被認(rèn)為是MM預(yù)后不良的獨立預(yù)后因素[11],本組資料雖顯示,腎損傷患者有更短的OS,但不是預(yù)后不良的獨立影響因素,目前研究認(rèn)為,這與硼替佐米及新一代的蛋白酶體抑制劑可克服腎損傷有關(guān)[12-13],故在蛋白酶體抑制劑的新治療時代,腎損傷可能不再是獨立預(yù)后因素。

    近年來的研究發(fā)現(xiàn),染色體異常在MM患者和骨髓瘤細(xì)胞株中有極高的發(fā)生率,且這些染色體的改變與MM的發(fā)病、分期、預(yù)后及耐藥之間有著密切聯(lián)系[14]。本研究結(jié)果顯示,復(fù)雜核型是獨立預(yù)后因素,本組患者共19例染色體為復(fù)雜核型,涉及多條染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常,其中8例患者涉及1號染色體異常,5例患者涉及17號染色體異常,OS明顯低于其他患者。國外近年來通過熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測也顯示不良核型,如涉及1號及17號等染色體異位及相關(guān)基因表達的患者預(yù)后差,對化療不敏感,病情易進展[15]。為了進一步區(qū)別高?;颊叩念A(yù)后和治療,梅奧診所(Mayo Clinic)依據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)提出了骨髓瘤分層及根據(jù)危險程度的治療策略,將患者進一步分為標(biāo)危組和高危組,予以不同的治療,于2014年再次更新[16]。故對高危遺傳學(xué)的患者給予強化鞏固化療,如予硼替佐米及自體造血干細(xì)胞聯(lián)合治療以改善預(yù)后。

    本研究對藥物治療對MM的預(yù)后影響進行了研究,通過長達15年的資料分析顯示,靶向藥物沙利度胺維持治療患者的中位OS達(108.0±14.1)個月,中位PFS達(42.0±6.1)個月,OS及PFS均顯著延長,影響MM患者預(yù)后。沙利度胺已被證實具有抗血管增生和免疫調(diào)節(jié)作用,不僅作用于骨髓瘤細(xì)胞,而且作用于骨髓造血微環(huán)境,已廣泛應(yīng)用于骨髓瘤的治療[17]。MM患者化療后予以沙利度胺維持治療有助于控制PD,與干擾素維持治療相比,患者使用更簡單,易于被患者接受。此外,另一個重要的靶向藥物硼替佐米提高療效和CR率國內(nèi)外均有報道[18-19],但其對長期生存影響的報道也相對較少。目前認(rèn)為,硼替佐米的應(yīng)用可克服一些細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后不良因素,延長生存期[20]。有研究認(rèn)為,在加入硼替佐米的不同治療體系下,預(yù)后分層可能會發(fā)生改變[21]。本研究對患者進行危險因素分層后顯示,硼替佐米治療可改善高危組的PFS,表明硼替佐米可克服預(yù)后不良的因素,延長PFS。本研究從療效上分析顯示,深度緩解有助于改善患者生存,達到CR的患者獲得更長的OS和PFS,但達到CR并非獨立預(yù)后因素,這可能表明,達到深度緩解后的長期維持治療對預(yù)后更為重要。

    本研究結(jié)果顯示,ISS分期與預(yù)后關(guān)系更密切,與Ⅱ期、Ⅲ期患者相比,Ⅰ期患者具有更長的OS和PFS。而對于DS分期,Ⅰ期患者中位生存期雖長達(114.0±54.0)個月,但與Ⅱ期、Ⅲ期患者并無差異,僅在PFS上與Ⅱ期、Ⅲ期患者有差異。表明在新藥治療時代DS分期對于評估預(yù)后的價值已明顯減小,但可用來評估腫瘤負(fù)荷,ISS分期對于評估預(yù)后更有意義。目前認(rèn)為,ISS分期的β2微球蛋白水平與患者腎功能有關(guān)[22],腎損傷患者ISS分期晚,但由于蛋白酶體抑制劑在克服腎功能損害上具有優(yōu)勢,故在硼替佐米以及蛋白酶體抑制劑為主的治療方案中,ISS分期的預(yù)后分層意義未來可能會減弱。

    本研究結(jié)果顯示,9.4%(19/202)患者早期死亡,略低于Beksac等[23]的報道。單因素分析顯示,淀粉樣變、重度貧血與早期死亡相關(guān),多因素Logistic回歸分析顯示,只有淀粉樣變是早期死亡的唯一獨立危險因素。MM合并淀粉樣變患者預(yù)后較差,尤其是淀粉樣變心臟受累,治療未緩解患者的中位OS僅為6個月[24]。有進展性腎臟疾病及心臟淀粉樣變的患者,在血液學(xué)緩解后6個月器官病變才緩解[25]。有報道認(rèn)為,血β2微球蛋白水平是預(yù)測早期死亡的獨立危險因素[26],血β2微球蛋白水平越高,早期死亡的可能性越大。一些染色體或遺傳學(xué)的異常,包括p53基因缺失等,也被認(rèn)為是MM早期死亡的危險因素[27]。但在本研究中,并未得出這些結(jié)論,可能還要通過FISH檢測進一步研究。

    預(yù)后分層是為了使患者在規(guī)范化基礎(chǔ)上進行個體化治療,以提高整體療效。隨著自體造血干細(xì)胞移植、硼替佐米、沙利度胺等靶向藥物的應(yīng)用,患者生存期得到延長,從一定程度上可克服預(yù)后不良因素。這需要更多的數(shù)據(jù)去支持骨髓瘤的預(yù)后分層。

    綜上所述,本研究從臨床特征和實驗室檢查中顯示出,年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱為OS和PFS的獨立預(yù)后因素,達到深度緩解有助于改善預(yù)后,沙利度胺維持治療可明顯延長OS和PFS;分期上ISS分期較DS分期評估預(yù)后更準(zhǔn)確;淀粉樣變是早期死亡的獨立危險因素;根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對患者進行危險因素分層,以硼替佐米為主的PD化療方案可延長高危組的PFS。但本研究樣本例數(shù)較少,還需擴大樣本量進一步證實。以細(xì)胞和分子遺傳學(xué)為主的預(yù)后分層模式日益受到重視,本組資料僅有部分患者進行FISH檢測,未來還需完善FISH檢測后進一步總結(jié)并納入到分層體系中。

    作者貢獻:陸敏秋進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé);禇彬、左杏果、吳夢青、石磊、付麗娜、高珊、房立娟、項秋晴進行試驗實施、評估、資料收集;白硯霞進行質(zhì)量控制及審校。

    本文無利益沖突。

    參考文獻

    [1]陳世倫,武永吉.多發(fā)性骨髓瘤[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:1.

    [2]Sonneveld P,Schmidt-Wolf IG,van der Holt B,et al.Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma:results of the randomized phase Ⅲ HOVON-65/GMMG-HD4 trial[J].J Clin Oncol,2012,30(24):2946-2955.

    [3]Rajkumar SV,Dimopoulos MA,Palumbo A,et al.International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma[J].Lancet Oncol,2014,15(12):e538-548.

    [4]Smith DB,Scarffe JH,Eddleston B.The prognostic significance of X-ray changes at presentation and reassessment in patients with multiple myeloma[J].Hematol Oncol,1988,6(1):1-6.

    [5]Oken M,Creech R,Tormey DC,et al.Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group[J].Am J Clin Oncol,1982,5(6):649-655.

    [6]Durie BG,Harousseau JL,Miguel JS,et al.International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia,2006,20(9):1467-1473.

    [7]Hose D,Rème T,Hielscher T,et al.Proliferation is a central independent prognostic factor and target for personalized and risk-adapted treatment in multiple myeloma[J].Haematologica,2011,96(1):87-95.

    [8]Tao ZF,Fu WJ,Chen YB,et al.Prognostic analysis and assessmenton the clinical staging systems——a report of 206 cases[J].Chinese Journal of Cancer,2006,25(4):461-464.(in Chinese)

    陶中飛,傅衛(wèi)軍,陳玉寶,等.206例多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后因素分析及分期評價[J].癌癥,2006,25(4):461-464.

    [9]Kumar S,Flinn I,Richardson PG,et al.Randomized,multicenter,phase 2 study(EVOLUTION) of combinations of bortezomib,dexamethasone,cyclophosphamide,and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma[J].Blood,2012,119(19):4375-4382.

    [10]Kouroukis TC,Baldassarre FG,Haynes AE,et al.Bortezomib in multiple myeloma:systematic review and clinical considerations[J].Curr Oncol,2014,21(4):e573-603.

    [11]Kyler A,Gertzm A,Witzig TE.Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma[J].Mayo Clin Proc,2003,78(1):21-23.

    [12]Yang G,Chen W,Wu Y.Bortezomib,dexamethasone plus thalidomide for treatment of newly diagnosed multiple myeloma patients with or without renal impairment[J].Chin J Cancer Res,2013,25(2):155-160.

    [13]Xu Y,An G,Deng SH,et al.Clinical feature and efficacy of patients with multiple myeloma and renal impairment treated with bortezomib based chemotherapy[J].Chinese Journal of Hematology,2013,34(4):304-308.(in Chinese)

    徐燕,安剛,鄧書會,等.以硼替佐米為基礎(chǔ)方案治療56例伴腎功能損害的多發(fā)性骨髓瘤患者療效分析[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(4):304-308.

    [14]Biran N,Jagannath S,Chari A.Risk stratification in multiple myeloma,part 2:the significance of genetic risk factors in the era of currently available therapies[J].Clin Adv Hematol Oncol,2013,11(9):578-583.

    [15]Biran N,Malhotra J,Bagiella E,et al.Patients with newly diagnosed multiple myeloma and chromosome 1 amplification have poor outcomes despite the use of novel triplet regimens[J].Am J Hematol,2014,89(6):616-620.

    [16]Vincent Rajkumar S.Multiple myeloma:2014 update on diagnosis,risk‐stratification,and management[J].Am J Hematol,2014,89(10):999-1009.

    [17]De Keersmaecker B,Fostier K,Corthals J,et al.Immunomodulatory drugs improve the immune environment for dendritic cell-based immunotherapy in multiple myeloma patients after autologous stem cell transplantation[J].Cancer Immunol Immunother,2014,63(10):1023-1036.

    [18]Li J,Zeng LJ,Zhao Y,et al.Combination of bortezomib and dexamethasone for newly diagnosed multiple myeloma[J].Chinese Journal of Hematology,2009,8(8):543-547.(in Chinese)

    李娟,曾麗金,趙瑩,等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初治多發(fā)性骨髓瘤[J].中華血液學(xué)雜志,2009,8(8):543-547.

    [19]Ludwig H,Viterbo L,Greil R,et al.Randomized phase Ⅱ study of bortezomib,thalidomide,and dexamethasone with or without cyclophosphamide as induction therapy in previously untreated multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2013,31(2):247-255.

    [20]Usmani SZ,Crowley J,Hoering A,et al.Improvement in long-term outcomes with successive total therapy trials for multiple myeloma:are patients now being cured?[J].Leukemia,2013,27(1):226-232.

    [21]Avet-Loiseau H,Durie BG,Cavo M,et al.Combining fluorescent in situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma:an International Myeloma Working Group collaborative project[J].Leukemia,2013,27(3):711-717.

    [22]Park S,Han B,Kim K,et al.Renal Insufficiency in newly-diagnosed multiple myeloma:analysis according to International Myeloma Working Group consensus statement[J].Anticancer Res,2014,34(8):4299-4306.

    [23]Beksac M,Haznedar R,Firatli-Tuglular T,et al.Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation:results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group[J].Eur J Haematol,2011,86(1):16-22.

    [24]Ohashi T,Kikuchi N,Yamamoto T.Unusual milia amyloidosis as initial signs of multiple myeloma associated systemic amyloidosis[J].Int J Dermatol,2013,52(8):981-982.

    [25]Sanchorawala V,Seldin DC,Magnani B,et al.Serum free light-chain responses after high-dose intravenous melphalan autologous stem cell transplantation for AL(primary) amyloidosis[J].Bone Marrow Transplant,2005,36(7):597-600.

    [26]Li J,Xu Y,Shen T,et al.Predicting factors for early death in multiple myeloma patients[J].Beijing Medical Journal,2006,28(3):132-134.(in Chinese)

    李劍,許瑩,沈悌,等.多發(fā)性骨髓瘤早期死亡的臨床危險因素分析[J].北京醫(yī)學(xué),2006,28(3):132-134.

    [27]Li JT,Zhao YQ,Chang NB,et al.Investigation of correlation between chromosome 13,p53 gene deletion and clinical profile in patients with multiple myeloma[J].Journal of Leukemia & Lymphoma,2009,18(9):548-550.(in Chinese)

    李江濤,趙永強,常乃柏,等.13號染色體、p53基因缺失與多發(fā)性骨髓瘤的相關(guān)性研究[J].白血病·淋巴瘤,2009,18(9):548-550.

    (本文編輯:陳素芳)

    【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤;預(yù)后;影響因素分析

    陸敏秋,褚彬,白硯霞,等.多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2016,19(6):658-665.[www.chinagp.net]

    Lu MQ,Chu B,Bai YX,et al.Influencing factors for the prognosis of multiple myeloma[J].Chinese General Practice,2016,19(6):658-665.

    Influencing Factors for the Prognosis of Multiple MyelomaLUMin-qiu,CHUBin,BAIYan-xia,etal.DepartmentofHematology,BeijingJishuitanHospital,theFourthMedicalCollegeofPekingUniversity,Beijing100035,China

    【Abstract】ObjectiveTo investigate the significance of clinical features,laboratory indexes and treatment regimen on the prognosis of multiple myeloma(MM).MethodsEnrolled 202 patients who were newly diagnosed with MM and had complete follow-up data in the Department of Hematology of Beijing Jishuitan Hospital From January 2000 to March 2012.All the patients underwent chemotherapy.Among them,42 patients underwent chemoradiotherapy.The observed indexes included gender,age,typing,having severe anemia or not,blood level of β2-microglobulin,C-reactive protein level,having hypoalbuminemia or not,blood calcium level,lactic dehydrogenase level,proportion of bone marrow plasma cells,bone disease grading(MBD grading),ECOG score,complex karyotype(G banding karyotype analysis),amyloidosis,renal injury,paraplegia,whether treatment achieved complete remission(CR) and whether thalidomide maintenance therapy was conducted or not(treatment duration≥6 months).Follow-up ended in March 2015,lasting for 1.0-180.0 months.Multivariate Cox proportionnal hazards regression analysis and survival curves analysis were conducted on the correlation of DS staging,ISS staging and other factors with the overall survival(OS) and progression free survival(PFS)of MM patients.A total of 19 patients died 6 months after diagnosis,and multivariate Logistic regression analysis was employed to investigate influencing factors for early death.According to common influencing factors for OS and PFS and ISS staging,the patients were divided into three groups:high risk group,average risk group and low risk group.The prognosis of the three groups was analyzed.ResultsAmong 202 MM patients,53(26.2%)patients had CR;96(47.5%)had very good partial response(VGPR);29 (14.4%) patients had partial remission(PR);the overall effective rate was 88.1%.By the end of follow-up,120 patients died.One-year,three-year,five-year and ten-year survival rates were 80.7%,70.6%,36.1% and 7.6% respectively.OS was 1.0-180.0 months,and median OS was 51.0 months;PFS was 1.0-91.0 months,and median PFS was 38.0 months.Multivariate Cox proportional hazards regression analysis showed that age,severe anemia,hypoalbuminemia,complex karyotype,amyloidosis,paraplegia and thalidomide maintenance treatment had regression relation with OS (P<0.05);age,severe anemia,complex karyotype,paraplegia and thalidomide maintenance treatment had regression relation with PFS (P<0.05).Patients with different DS stages were not significantly different in OS (χ2=1.710,P>0.05).Patients with different DS stages were significantly different in PFS (χ2=12.222,P<0.05).Patients with different ISS stages were significantly different in OS and PFS (χ2values were 15.037 and 32.222,P<0.05).Univariate analysis showed that patients with severe anemia 〔32%(8/25) vs.6.2%(11/177),χ2=0.512,P=0.039〕 and amyloidosis 〔66.7%(4/6) vs.7.7%(15/196),χ2=11.460,P=0.007〕 were significantly different from patients without them.Multivariate Logistic regression analysis showed that amyloidosis was an independent influencing factor for early death 〔β=2.178,SE=0.915,Wald χ2=5.669,P=0.017,OR=8.826,95%CI(1.470,53.002)〕.Patients with different risk gradings were significantly different in OS and PFS (P<0.001).ConclusionInfluencing factors for the prognosis of MM patients are complex and diverse,including advanced age,combined severe anemia,hypoproteinemia,complex karyotype,amyloidosis and paraplegia.Patients receiving thalidomide maintenance treatment have longer survival time.ISS staging has greater significance than DS staging in the prognosis.Patients combined with amyloidosis have higher risk for early death.Risk grading by common influencing factors for OS and PFS and ISS staging are of significance in the prognosis of patients.

    【Key words】Multiple myeloma;Prognosis;Influence factor analysis

    (收稿日期:2015-09-06;修回日期:2015-12-20)

    【中圖分類號】R 733.3

    【文獻標(biāo)識碼】A

    doi:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.008

    通信作者:白硯霞,100035 北京市,北京積水潭醫(yī)院血液科北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院;E-mail:bzz0205@sina.com

    基金項目:北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項經(jīng)費資助(XMLX201502)
    作者單位:100035 北京市,北京積水潭醫(yī)院血液科北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院

    猜你喜歡
    多發(fā)性骨髓瘤影響因素分析
    集群背景下服務(wù)業(yè)FDI技術(shù)溢出效應(yīng)影響因素分析
    自擬補腎化瘀方聯(lián)合PD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察
    風(fēng)電場工程建設(shè)全過程造價影響因素分析
    沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后因素分析
    薪酬激勵對員工滿意度影響問題的研究
    商(2016年33期)2016-11-24 18:59:01
    低劑量沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察
    環(huán)磷酰胺聯(lián)合 VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤療效評估
    DCEP方案治療復(fù)發(fā)或難治老年多發(fā)性骨髓瘤療效觀察
    水稻生產(chǎn)中的要素投入粗放型及影響因素分析
    黑龍江省煤炭物流發(fā)展與動態(tài)聯(lián)盟構(gòu)建的影響因素分析
    日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲在久久综合| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲av一区综合| 国产 一区精品| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产精品一区二区在线观看99 | 精品久久久久久久久av| 亚洲av男天堂| 波多野结衣高清无吗| 在线观看av片永久免费下载| 久久久久久九九精品二区国产| 九草在线视频观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 精品久久久久久久末码| 97在线视频观看| 久久这里只有精品中国| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 99热这里只有是精品在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 一夜夜www| 高清av免费在线| 搡女人真爽免费视频火全软件| 日本免费在线观看一区| 国产激情偷乱视频一区二区| 久久精品国产亚洲av天美| 久久久国产成人免费| 岛国在线免费视频观看| 国产成人福利小说| 婷婷六月久久综合丁香| 午夜福利在线在线| 亚洲电影在线观看av| 亚洲无线观看免费| 尾随美女入室| 国产在视频线在精品| 国产v大片淫在线免费观看| 国产精品熟女久久久久浪| 超碰av人人做人人爽久久| av免费在线看不卡| 国产av在哪里看| 国产av码专区亚洲av| 91狼人影院| 亚洲av不卡在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 欧美色视频一区免费| 成人无遮挡网站| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲av成人av| 黑人高潮一二区| 成人国产麻豆网| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 高清午夜精品一区二区三区| 在线a可以看的网站| 高清视频免费观看一区二区 | 91狼人影院| 成人一区二区视频在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 色视频www国产| 国产中年淑女户外野战色| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲va在线va天堂va国产| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产精品日韩av在线免费观看| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲av成人精品一二三区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美日韩在线观看h| 久久久久久久久大av| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 变态另类丝袜制服| 国产男人的电影天堂91| 精品国产三级普通话版| 老司机影院毛片| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久精品国产亚洲av天美| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久人妻av系列| 欧美成人午夜免费资源| 黄色欧美视频在线观看| 搞女人的毛片| 亚洲最大成人中文| 我的老师免费观看完整版| 日本五十路高清| 亚洲自拍偷在线| 中文欧美无线码| 亚洲av.av天堂| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 我的女老师完整版在线观看| 99久久精品热视频| av国产免费在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看| 精品国产三级普通话版| 国产精品,欧美在线| 听说在线观看完整版免费高清| 最后的刺客免费高清国语| 久久久国产成人免费| 成人无遮挡网站| 午夜福利视频1000在线观看| 97热精品久久久久久| 久99久视频精品免费| 嘟嘟电影网在线观看| 一级av片app| 干丝袜人妻中文字幕| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 麻豆一二三区av精品| 一级爰片在线观看| 高清毛片免费看| 欧美成人精品欧美一级黄| 桃色一区二区三区在线观看| av女优亚洲男人天堂| 亚洲伊人久久精品综合 | 久久精品91蜜桃| 99久久九九国产精品国产免费| 在线播放无遮挡| 91精品一卡2卡3卡4卡| av专区在线播放| 久久久久久久亚洲中文字幕| 在线播放国产精品三级| 国产精品久久电影中文字幕| 69av精品久久久久久| 国产黄a三级三级三级人| 国产免费一级a男人的天堂| 一级黄色大片毛片| 黄色日韩在线| 天天一区二区日本电影三级| 国产精品99久久久久久久久| 久久亚洲国产成人精品v| 欧美潮喷喷水| 夜夜爽夜夜爽视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲av成人精品一区久久| 乱码一卡2卡4卡精品| 午夜久久久久精精品| 久热久热在线精品观看| 国产精品伦人一区二区| 免费黄色在线免费观看| 免费黄色在线免费观看| 久久精品夜色国产| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲欧美清纯卡通| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 一区二区三区乱码不卡18| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产精品女同一区二区软件| 男女国产视频网站| 日韩强制内射视频| 男人的好看免费观看在线视频| 国产视频内射| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产成人精品一,二区| 日韩欧美国产在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 国产久久久一区二区三区| 在线播放国产精品三级| 国产 一区 欧美 日韩| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 又爽又黄a免费视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 别揉我奶头 嗯啊视频| 天堂影院成人在线观看| 国产成人a区在线观看| 久久这里有精品视频免费| 啦啦啦韩国在线观看视频| 黄色欧美视频在线观看| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲精品色激情综合| 在线观看美女被高潮喷水网站| 六月丁香七月| 丝袜美腿在线中文| 亚洲精品影视一区二区三区av| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲成人久久爱视频| 午夜精品在线福利| 国产成人aa在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o | 国产高清不卡午夜福利| 欧美日韩综合久久久久久| 内射极品少妇av片p| 九草在线视频观看| 欧美区成人在线视频| 国产高潮美女av| 国产极品天堂在线| 亚洲美女视频黄频| 亚洲自偷自拍三级| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品久久久久久av不卡| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久久久久久久久久久丰满| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲欧洲国产日韩| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲欧美清纯卡通| 又爽又黄无遮挡网站| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产精品不卡视频一区二区| 在线观看66精品国产| 国产精品一区二区性色av| 91aial.com中文字幕在线观看| 日日撸夜夜添| 国产亚洲最大av| av国产久精品久网站免费入址| 免费黄色在线免费观看| 晚上一个人看的免费电影| 国产 一区 欧美 日韩| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产毛片a区久久久久| 欧美精品一区二区大全| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产精品一二三区在线看| 中文字幕免费在线视频6| 国产精品一区www在线观看| 在现免费观看毛片| 视频中文字幕在线观看| 亚洲国产最新在线播放| 熟女人妻精品中文字幕| 级片在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 内射极品少妇av片p| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲av福利一区| 岛国在线免费视频观看| 一级av片app| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲av不卡在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 免费无遮挡裸体视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 免费看a级黄色片| 亚洲18禁久久av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 午夜激情欧美在线| 亚洲天堂国产精品一区在线| 赤兔流量卡办理| 国语自产精品视频在线第100页| 日韩av在线免费看完整版不卡| 五月伊人婷婷丁香| 一级二级三级毛片免费看| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品永久免费网站| 熟女电影av网| 色哟哟·www| 好男人视频免费观看在线| 高清在线视频一区二区三区 | 亚洲三级黄色毛片| 97超碰精品成人国产| 亚洲av日韩在线播放| 久久久久久伊人网av| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 精品久久久久久成人av| 美女被艹到高潮喷水动态| 身体一侧抽搐| 久久亚洲精品不卡| 国产成人福利小说| 在现免费观看毛片| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日本熟妇午夜| 日本免费一区二区三区高清不卡| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久久久久国产a免费观看| 男人的好看免费观看在线视频| 高清毛片免费看| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产成人精品婷婷| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | av.在线天堂| 22中文网久久字幕| 日日撸夜夜添| 免费观看性生交大片5| 久久精品夜色国产| 亚洲成av人片在线播放无| 国产熟女欧美一区二区| 热99在线观看视频| 免费大片18禁| 久久久国产成人免费| 级片在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 精品午夜福利在线看| 在线免费十八禁| 中文字幕久久专区| .国产精品久久| 免费观看a级毛片全部| 国产精品精品国产色婷婷| 精品人妻熟女av久视频| 国产综合懂色| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲精品成人久久久久久| 免费观看性生交大片5| 久久99热6这里只有精品| 免费av观看视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 有码 亚洲区| 99热全是精品| 国产在线男女| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 一级毛片aaaaaa免费看小| av福利片在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜免费激情av| 久久精品国产亚洲av天美| 色网站视频免费| 九九热线精品视视频播放| 久久久久久久国产电影| 久久久久久久久中文| 久久99精品国语久久久| 青青草视频在线视频观看| 亚洲精品456在线播放app| 不卡视频在线观看欧美| 国产不卡一卡二| 久久久色成人| 国产精品野战在线观看| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲av福利一区| 2021少妇久久久久久久久久久| 夜夜爽夜夜爽视频| 天堂中文最新版在线下载 | 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲经典国产精华液单| 国产精品,欧美在线| av女优亚洲男人天堂| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日本五十路高清| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 精品久久国产蜜桃| 乱系列少妇在线播放| 久久这里有精品视频免费| 我的老师免费观看完整版| 国产黄a三级三级三级人| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 国产成人精品婷婷| 老司机影院成人| 真实男女啪啪啪动态图| 免费观看在线日韩| 美女黄网站色视频| 国内精品宾馆在线| 久久久精品大字幕| 两个人的视频大全免费| АⅤ资源中文在线天堂| 麻豆成人午夜福利视频| 免费人成在线观看视频色| 成人毛片60女人毛片免费| 日韩大片免费观看网站 | 男人狂女人下面高潮的视频| 国产伦在线观看视频一区| 欧美又色又爽又黄视频| 男女边吃奶边做爰视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 中文字幕久久专区| 91久久精品电影网| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产精品久久久久久精品电影| 51国产日韩欧美| 最近中文字幕2019免费版| 国产高清视频在线观看网站| 国产精品一区www在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日韩欧美 国产精品| 成年女人永久免费观看视频| 免费黄色在线免费观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 综合色丁香网| 亚洲精品456在线播放app| 国内精品一区二区在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 欧美成人a在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 日本免费在线观看一区| 亚洲av成人av| 最近2019中文字幕mv第一页| 国产亚洲精品av在线| 成人三级黄色视频| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产在线一区二区三区精 | 欧美日本亚洲视频在线播放| 偷拍熟女少妇极品色| 中文字幕亚洲精品专区| 国产老妇女一区| 亚洲精品色激情综合| 国产美女午夜福利| 高清视频免费观看一区二区 | 国产一区二区三区av在线| 亚洲自拍偷在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲精品456在线播放app| 欧美激情久久久久久爽电影| 美女国产视频在线观看| 成人av在线播放网站| 国产伦在线观看视频一区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 免费观看的影片在线观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 久久精品国产自在天天线| 午夜福利视频1000在线观看| 久久久久久久久中文| 国产一区二区在线观看日韩| 男人的好看免费观看在线视频| 国产精品人妻久久久久久| 欧美日韩精品成人综合77777| 禁无遮挡网站| 亚洲丝袜综合中文字幕| av免费观看日本| 亚洲国产最新在线播放| 观看免费一级毛片| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 免费大片18禁| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美一区二区国产精品久久精品| 99久国产av精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产视频首页在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 老司机影院毛片| 麻豆国产97在线/欧美| 干丝袜人妻中文字幕| 在线天堂最新版资源| 淫秽高清视频在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 精品不卡国产一区二区三区| 91久久精品国产一区二区三区| 免费黄网站久久成人精品| 久久精品91蜜桃| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久久久久久午夜电影| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 免费观看的影片在线观看| 伦理电影大哥的女人| 一边亲一边摸免费视频| 免费看日本二区| 全区人妻精品视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| av线在线观看网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久久久久国产a免费观看| 午夜久久久久精精品| 国内精品美女久久久久久| 精品午夜福利在线看| 欧美成人午夜免费资源| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产亚洲av嫩草精品影院| 看片在线看免费视频| 亚州av有码| 99热6这里只有精品| 精品酒店卫生间| 色综合站精品国产| 十八禁国产超污无遮挡网站| av国产免费在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲无线观看免费| 国产成年人精品一区二区| 女人被狂操c到高潮| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲av熟女| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲av.av天堂| 极品教师在线视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 六月丁香七月| 麻豆成人av视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美又色又爽又黄视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲第一区二区三区不卡| 国产高清国产精品国产三级 | 丝袜美腿在线中文| 青春草视频在线免费观看| 免费观看a级毛片全部| 亚洲四区av| 亚洲在久久综合| 亚洲精品色激情综合| 内地一区二区视频在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲精品乱久久久久久| 秋霞在线观看毛片| 亚洲成人av在线免费| 激情 狠狠 欧美| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品国产三级专区第一集| 午夜老司机福利剧场| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 日本wwww免费看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品久久久久久久电影| 综合色丁香网| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 一本久久精品| 看免费成人av毛片| 国产高清视频在线观看网站| 国产精品伦人一区二区| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国产伦精品一区二区三区四那| 国产精品av视频在线免费观看| 一级黄片播放器| 国产熟女欧美一区二区| 搡老妇女老女人老熟妇| 成人一区二区视频在线观看| 精品国产三级普通话版| 三级国产精品片| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩av在线大香蕉| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 日韩欧美三级三区| 美女高潮的动态| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲精品亚洲一区二区| av在线播放精品| 日韩一区二区视频免费看| 色吧在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 大话2 男鬼变身卡| 能在线免费看毛片的网站| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久综合国产亚洲精品| 人人妻人人看人人澡| 久久久精品94久久精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产亚洲91精品色在线| 免费观看精品视频网站| 七月丁香在线播放| 高清毛片免费看| 久久精品国产自在天天线| 极品教师在线视频| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲国产成人一精品久久久| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产91av在线免费观看| 国产一区二区在线观看日韩| 欧美极品一区二区三区四区| 最新中文字幕久久久久| 99久国产av精品| 亚洲精品成人久久久久久| 国产精品蜜桃在线观看| 久久国产乱子免费精品| 成人二区视频| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品久久久久久久久免| 中文天堂在线官网| 人妻少妇偷人精品九色| 午夜视频国产福利| 国产精品一及| 男女那种视频在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 夜夜爽夜夜爽视频| 在线免费观看的www视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲av男天堂| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲av成人精品一区久久| 天堂√8在线中文| 麻豆一二三区av精品| 青春草亚洲视频在线观看| 天天一区二区日本电影三级| 两个人视频免费观看高清| 少妇熟女aⅴ在线视频| 色播亚洲综合网| 一级黄色大片毛片| 国模一区二区三区四区视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲电影在线观看av| 欧美色视频一区免费| 日韩欧美 国产精品| 三级毛片av免费| 国产一区二区三区av在线| 久久人人爽人人片av| av播播在线观看一区| 国产91av在线免费观看| 精品一区二区免费观看| 亚洲人成网站高清观看| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲欧美成人精品一区二区| 我要搜黄色片| 国产精品.久久久| 性色avwww在线观看| 久久精品91蜜桃| 国产淫片久久久久久久久| 两个人的视频大全免费| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品人妻视频免费看|