哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的臨床研究進展

徐 飛，董競成

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·專題研究·

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的臨床研究進展

徐 飛，董競成

【摘要】哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是兩種不同的疾病，兩者具有不同的特征，但有時難以將兩者區(qū)分，尤其當哮喘患者病情加重出現(xiàn)類似COPD癥狀，而具有吸煙史的COPD患者表現(xiàn)出哮喘特征時，現(xiàn)將同時具備哮喘和COPD臨床特征的疾病狀態(tài)定為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)。本文從流行病學、病因、病理生理學特征、急性加重情況、生活質量和醫(yī)療費用、診斷標準以及治療等方面，對ACOS近年的臨床研究進展做一總結。

1ACOS簡介

2014年GOLD和GINA將表現(xiàn)有慢性氣道疾病癥狀同時具備哮喘和COPD臨床特征的這一類疾病正式確立為ACOS[9-10]，如具有吸煙史的哮喘患者，出現(xiàn)以中性粒細胞介導的炎性反應、肺功能下降以及對ICS藥物不敏感等類似COPD的特點[13]；COPD患者出現(xiàn)痰液嗜酸粒細胞增多、使用支氣管擴張劑后氣流可逆等類似哮喘的特性[14]。與哮喘相比，ACOS患者氣道嗜酸粒細胞降低，血清總IgE升高[15]。而在氣道重塑和氣道炎癥方面，ACOS更類似于COPD[13]。目前普遍認為，ACOS患者是在患有哮喘的基礎上誘發(fā)COPD，或者不完全可逆的氣道阻塞伴隨出現(xiàn)逐漸增加的可逆性阻塞癥狀或者體征，從而形成ACOS[16]。典型的ACOS具有類似COPD的炎癥特征，同時伴有中性粒細胞增加及氣道重塑的特征。

2流行病學

ACOS發(fā)病率隨年齡增長而升高，70歲左右是高發(fā)年齡，因為一方面隨著年齡增長，肺功能本身減退；另一方面鍛煉缺乏、肺通氣過度以及老年性肺氣腫均會進一步導致肺功能下降。據(jù)統(tǒng)計，約29%的COPD患者伴有哮喘史[17]，而13%～20%的COPD患者被診斷為ACOS[18]，其中老年人居多，70歲以上者約占50%[16，19]。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)男性患病率高于女性(37.1%比18.2%)；而De Marco等[20]研究卻發(fā)現(xiàn)女性患病率較高〔OR=1.63，95%CI(1.15，2.31)〕，并且與文化水平呈負相關。Kiljander等[21]通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在190例未被診斷為COPD但至少有10年吸煙史且第1秒用力呼氣末容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%的哮喘患者中，27.4%患有ACOS，同時發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲且吸煙史≥20年的人群ACOS發(fā)病率更高〔OR=6.08，95%CI(2.11，17.49)〕。此外，De Marco等[20]還指出ACOS不只發(fā)生在老年人身上，每個年齡階段都有一定比例的患病者，而老年人是高發(fā)人群。目前，雖然關于ACOS的發(fā)生率文獻報道差異較大，但是仍可看出ACOS的普遍性。

3病因

ACOS的病因非常多，而最根本原因是肺功能加速下降和兒童時期肺發(fā)育不全。導致肺功能下降和肺發(fā)育不全的危險因素又包括年齡、吸煙、接觸職業(yè)粉塵及有毒物質、氣道高反應(BHR)、下呼吸道感染、哮喘或COPD急性發(fā)作、肥胖、先天肺發(fā)育不全以及胎兒時期母親吸煙等[13，22]，這些危險因素先后或共同協(xié)同作用。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是誘發(fā)ACOS的重要因素之一[15，20]，其可誘發(fā)氣道炎癥和氣道重塑。研究表明，具有吸煙史的哮喘患者，氣道嗜酸粒細胞增多，激素抵抗，肺功能嚴重下降，持續(xù)氣道炎癥致氣道重塑及頑固性氣道阻塞，從而誘發(fā)ACOS[15]。荷蘭假說認為BHR是哮喘和COPD的危險因素。此外，一項隊列研究顯示，嬰兒時期肺功能低下是成年時期病發(fā)氣道阻塞的危險因素，類似于成年時期吸煙、BHR、呼吸道感染等加速肺功能下降，這也提示胎兒時期即可發(fā)生氣道阻塞性疾病[23]。

在遺傳基因學方面，哮喘和COPD受基因因素的調控，ACOS也不例外。Gibson等[13]在非拉丁美洲人和非裔美國人人群中發(fā)現(xiàn)，相比于COPD患者，ACOS患者在基因水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorph Sims，SNPs)變異度雖未超過閾值，但對ACOS的發(fā)生產(chǎn)生了不可忽視的作用。其中非拉丁美洲人人群中變異度最大的兩個基因分別為8號染色體上的CSMD1基因(rs11779254，P=1.576×10-6)、12號染色體上的SOX5基因(rs59569785，P=1.616×10-6)。對于非裔美國人，最顯著的SNP為7號染色體上的PKD1LI基因。而通過Meta分析，還發(fā)現(xiàn)在這兩類人群中，還有一個值得注意的SNPs——位于或接近14號染色體上的GPR65基因(rs6574978，P=1.186×10-7)。其中，肺氣腫的發(fā)生與CSMD1基因密切相關，COPD的發(fā)生和肺的生長發(fā)育受SOX5基因調控的影響，ACOS與GPR65基因上的多個核苷酸相關，總體來說ACOS與這3個基因關系最為密切[23]。

4病理生理特征

4.1肺功能一項縱向研究通過對哮喘患者進行為期21～33年的隨訪發(fā)現(xiàn)，16%的哮喘患者發(fā)展為不完全可逆性氣流阻塞[24]。大量試驗已證實，大部分ACOS患者FEV1下降，肺總量(TLC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量增加，支氣管舒張試驗陽性或支氣管激發(fā)試驗陽性，類似于COPD和哮喘但又不同于兩者。Lee等[15]對159例哮喘患者和97例ACOS患者進行至少3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與哮喘組相比，ACOS組FEV1下降〔(58.0±1.2)%比(69.4±1.2)%，P<0.01〕，F(xiàn)RC〔(125.2±4.0)%比(101.9±2.3)%，P<0.01〕、殘氣量〔(125.6±6.0)%比(99.0±3.9)%，P<0.01〕以及TLC〔(111.1±2.2)%比(101.6±1.6)%，P<0.01〕顯著升高；而CO彌散量卻無差異。Lee等[25]對560例哮喘患者、700例COPD患者、7 634例正常人以及210例ACOS患者的肺功能進行比較，結果顯示ACOS患者肺功能嚴重下降，與哮喘者和COPD者相比較，ACOS患者FEV1/FVC、FEV1%預計值、FVC預計值均顯著下降。與之矛盾的是，Hardin等[16]在對796例COPD患者和119例ACOS患者研究時發(fā)現(xiàn)，COPD和ACOS人群肺功能無顯著差異，即FEV1〔(1.45±0.63)%比(1.40±0.62)%，P=0.16〕、FEV1%預計值〔(49.4±18.4)%比(49.2±17.5)%，P=0.85〕、FEV1/FVC〔(0.49±0.13)%比(0.51±0.13)%，P=0.62〕，但結果有待于商榷?？偠灾?，ACOS肺功能相對較差。

4.3全身炎癥反應有關學者曾提出COPD存在低度全身炎癥反應，而哮喘罕有出現(xiàn)，但在ACOS中尚不清楚。ACOS可出現(xiàn)類似COPD的全身炎癥反應，白介素6(IL-6)、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、表面活性蛋白水平上升，血漿可溶性糖基化終產(chǎn)物受體水平下降。Fu等[29]發(fā)現(xiàn)老年ACOS患者血清CRP、IL-6水平升高，并且FEV1%預計值與IL-6水平呈負相關，心血管疾病等并發(fā)癥發(fā)生率與IL-6水平呈正相關；但Fu等[1]研究卻指出，哮喘、COPD和ACOS組，血清CRP、IL-6、血清淀粉樣蛋白A、外周血嗜酸粒細胞和中性粒細胞無明顯差異。另一方面，Kitaguchi等[28]發(fā)現(xiàn)ACOS組和單純COPD組的IgE和α1-抗胰蛋白酶無明顯差異；而Lee等[15]卻發(fā)現(xiàn)ACOS組中血漿IgE水平相對于單純哮喘組明顯提高〔(332.1±74.0)比(199.8±33.4)，P=0.03〕。此外Miravitlles等[22]還發(fā)現(xiàn)ACOS組血漿NO水平降低，但是難以解釋該現(xiàn)象；與之矛盾的是，Zeki等[4]發(fā)現(xiàn)典型的ACOS老年患者血漿NO水平上升?？偠灾M管目前關于ACOS全身炎癥反應的文獻報道不盡相同，但可以肯定ACOS可發(fā)生類似COPD的系統(tǒng)性炎癥反應。

4.4氣道重塑對于絕大多數(shù)氣道疾病來說，氣道管壁增厚以致氣道狹窄是導致氣道阻塞的重要因素[30]。對于哮喘，新生血管生成、血管滲漏、炎性細胞浸潤、黏液分泌增多、細胞因子過度表達以及G蛋白信號轉導調節(jié)因子2抗體減少、上皮下細胞纖維化以及平滑肌增厚等均可誘導氣道重塑[31-32]；而對于COPD，雖也伴有氣道壁增厚，但與哮喘相比程度較輕，并且其主要累及小氣道[33]，血管舒張、上皮細胞、網(wǎng)狀基底膜、氣道平滑肌細胞增生以及內皮功能紊亂、黏液腺分泌增多均可誘導COPD氣道重塑[34-35]。此外，氣道壁血管增生，氣道上皮細胞、內皮細胞、杯狀細胞、平滑肌細胞和肺成纖維細胞增生以及氣道纖維化可同時誘導哮喘和COPD共同發(fā)生氣道重塑[34，36]。氣道重塑可遍及整個呼吸道，但小氣道重塑是導致長期哮喘和COPD肺功能下降的主要原因，所以長期哮喘患者可出現(xiàn)類似COPD不完全可逆性氣流阻塞的現(xiàn)象[37]。雖然兩者氣道重塑的結構相似，但具體結構變異程度存在差異，比如小氣道平滑肌紊亂程度、支氣管擴張程度及氣體陷閉程度等。與哮喘和COPD患者相比，ACOS患者氣道重塑程度加重，基底膜厚度增大，通過高分辨率CT(HRCT)可見支氣管壁厚度增加[38]。

4.5氣道高反應(AHR)AHR是指因氣道炎癥而引起支氣管平滑肌過度收縮，氣道狹窄和氣道阻力增加，從而引發(fā)咳嗽、胸悶、呼吸困難和喘息等癥狀的一種過度反應狀態(tài)。幾乎所有的哮喘患者和至少2/3的COPD，尤其中重度的COPD患者，均可觀察到該種情況，但兩者機制并不完全相同，這與兩者對磷酸組胺的敏感性不同和小氣道口徑的大小相關。AHR患病率隨著年齡的增長而增長，而吸煙會進一步導致AHR加重。10%～20%的人群患有AHR，并且大多數(shù)是隱匿的。無癥狀的AHR是誘發(fā)哮喘和COPD的一個重要風險因素。對于已患有哮喘或COPD的人群，哮喘或COPD癥狀加重和死亡率增加以及肺功能FEV1下降與AHR病變加重呈顯著相關性[39]。ACOS一般同時伴有高AHR和不完全可逆性氣道阻塞，AHR是誘發(fā)和加重ACOS的重要危險因素之一。

5急性加重情況

與哮喘或者COPD相比，ACOS患者病情進展更快，臨床癥狀更加嚴重，每年發(fā)作次數(shù)更多，呼吸衰竭等并發(fā)癥增加，且預后差。Hardin等[40]通過對796例單純COPD與119例ACOS患者研究發(fā)現(xiàn)，ACOS組急性發(fā)作頻次以及加重程度都高于單純COPD組，ACOS每年急性加重次數(shù)是單純COPD的2.0～2.5倍。Lebowitz[23]在進行另一項研究——觀察ACOS臨床特征及基因風險因素時，同樣得出ACOS每年急性發(fā)作次數(shù)大于單純COPD。同樣，Menezes等[41]在觀察COPD、哮喘以及ACOS患者時，發(fā)現(xiàn)ACOS急性加重頻次、加重程度均明顯升高。在5年的隨訪中，Chung等[42]發(fā)現(xiàn)，ACOS組肺炎、急性呼吸衰竭的并發(fā)率及急性加重發(fā)生率均大于COPD組。Nielsen等[43]對11篇相關文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計后，同樣得出，ACOS患者喘息和呼吸困難較劇，呼吸道相關癥狀及并發(fā)癥如糖尿病等多且重，急性發(fā)作頻率高。以上數(shù)據(jù)均表明，ACOS疾病進展速度、惡化程度均明顯高于哮喘或COPD。

誘發(fā)ACOS急性加重的原因包括兩個方面，一是氣道平滑肌功能紊亂，二是小氣道炎性浸潤，而這兩者的誘導因素分別為：(1)①支氣管狹窄；②AHR；③支氣管平滑肌增生；④炎性遞質釋放；(2)①炎性細胞滲透；②氣道黏膜水腫；③炎性遞質釋放；④上皮損傷和黏液分泌過多；⑤氣道基底膜增厚。同時(1)(2)兩者又相互影響，相互作用，致使ACOS癥狀加重。

6生活質量和醫(yī)療費用

ACOS患者癥狀更為嚴重，肺功能也嚴重下降，需使用更多的治療藥物[23，41]，因此生活質量明顯下降[16，41]。有數(shù)據(jù)顯示：與單純COPD相比，ACOS整體健康狀況(general health status，GHS)顯著降低〔RR=1.47，95%CI(1.18，1.85)〕[41]?？赏ㄟ^量化指標，如歐洲五維健康量表(EQ-5D)、圣·喬治呼吸問卷(SGRQ)和倫敦胸科日常生活活動能力量表(London Chest Activities of Daily Living scale，LCADL)，評定ACOS患者的生活質量(Health-related quality of life，HRQoL)。通過對318例單純COPD和67例ACOS患者研究發(fā)現(xiàn)，ACOS組SGRQ評分明顯高于單純COPD組〔95%CI(4.88，17.36)〕，而兩組EQ-5D評分無明顯差異，LCADL評分下降〔95%CI(1.06，5.94)〕，因此就生活質量而言，ACOS患者SGRQ評分明顯高于單一COPD[44]。健康評估(self-rated health，SRH)是指通過回答特定的問題來評估患者健康狀況，一項回顧性研究顯示：與哮喘和COPD相比，ACOS患者SRH評分最低，健康狀況最差[25]。同時，ACOS患者并發(fā)癥、反復發(fā)作次數(shù)、病情進展速度以及惡化程度都相對較高，外加以上量化指標，可以發(fā)現(xiàn)，ACOS患者生活質量最為糟糕。這就導致ACOS患者的醫(yī)療服務利用率大大高于單純COPD或哮喘患者，住院頻次增加，生存期縮短，醫(yī)療花費大幅度提高，據(jù)統(tǒng)計，ACOS醫(yī)療費用相當于單純COPD或哮喘的5倍[45]。

7診斷標準

ACOS的診斷標準一直未明確。2012年在制定西班牙COPD指南時，一組專家對屬于COPD一個表型的ACOS提出診斷標準[46]，達成共識形成西班牙指南，其包括：(1)3條主要標準：①支氣管舒張試驗：FEV1較用支氣管舒張藥之前增加15%或以上，且其絕對值增加400 ml或者以上；②痰中可見較多嗜酸粒細胞；③哮喘病史；(2)3條次要標準：①特異性IgE明顯增高；②特異性反應史；③FEV1較用支氣管舒張藥之前增加12%或以上，且其絕對值增加200 ml或者以上。只要符合2條主要標準或者1條主要標準和2條次要標準即可診斷為ACOS。該診斷標準清晰、明確，但據(jù)報道，此標準診斷率低于預計值[47]。此外，Louie等[48]在研究ACOS時，采用以下標準：(1)主要標準：①同一個患者被診斷為哮喘和COPD；②有變態(tài)反應的證據(jù)或病史——如干草熱或IgE升高；③年齡>40歲；④吸煙史>10年；⑤支氣管擴張劑使用后FEV1<80%且FEV1/FVC<70%；(2)次要標準：使用支氣管擴張劑后FEV1增加12%或15%，絕對值增加≥200 ml。Rhee[49]將ACOS分為4型，A型：以過敏性哮喘為主；B型：以嚴重的非嗜酸性哮喘為主；C型：兼有哮喘和COPD的特征，并且年輕時即患哮喘；D型：相對純粹的COPD而無哮喘史，并給出建議性ACOS診斷標準：(1)支氣管舒張試驗和支氣管激發(fā)試驗至少有一項陽性；(2)40歲之前已有哮喘史，肺部嗜酸粒細胞炎癥〔痰液嗜酸粒細胞升高或呼出氣一氧化氮含量(FENO)升高〕，既往有變態(tài)反應史，至少有2項；(3)支氣管擴張劑使用后FEV1/FVC<70%；(4)至少10年吸煙史。2014年GINA[9]對于ACOS的診斷一共分為5大步：(1)首先確認患者是否患有慢性氣道疾??；(2)成人哮喘、COPD和ACOS的臨床癥狀診斷應首先清楚患者的年齡、既往史、吸煙史以及社會職業(yè)環(huán)境等；(3)肺功能測定，一方面用于確診慢性氣流受限，另一方面用于辨別哮喘、COPD和ACOS；(4)開始最初的治療：如果難以鑒別哮喘和COPD，或者難以確診為COPD，或者介于哮喘和ACOS之間，那么可先按照哮喘的治療策略，并進一步檢查以確診；(5)必要時進行專業(yè)性檢查。其只是明確指出ACOS是一種持續(xù)性氣流受限同時伴有哮喘和COPD特征的疾病，也只列出哮喘和COPD的特征，并沒有具體指出具有哪些指標方可確診為ACOS，其標準雖為直觀但缺乏精確性?？傊?，不同的地區(qū)、機構組織有不同的診斷標準。迄今為止，國內外尚無統(tǒng)一診斷標準，這也是ACOS研究結果差異性較大的原因之一。

8治療

ICS可作為早期治療ACOS的藥物，可提高FEV1，抑制炎性滲出，減少嗜酸粒細胞，降低氣道管壁厚度[8，28]，劑量需根據(jù)具體病情而定[45]。同時，考慮到COPD自身的特征，建議ICS聯(lián)合長效支氣管擴張劑；對于急性加重期采用三聯(lián)療法——ICS、長效β2受體激動劑和毒蕈堿拮抗劑，有很好的臨床效果[50]。但是有文獻報道停用ICS會引起病情再次加重[51]，因此在治療時需加注意。但與之矛盾的是，Lim等[52]通過對125例ACOS患者研究發(fā)現(xiàn)：使用ICS和未使用ICS兩組在FEV1、降低急性發(fā)作次數(shù)以及生存期方面均無差異，得出ICS治療ACOS療效不明顯。其實，ACOS是哮喘與COPD重疊的病征，治療時可采用對癥治療，肺過度充氣或者氣道阻塞優(yōu)先選擇支氣管擴張劑，支氣管痙攣時選用支氣管擴張劑聯(lián)合ICS，同時可配合一些干預治療，如戒煙、氧療、肺康復以及注射疫苗等，其他一些輔助藥物，如白三烯受體拮抗劑、茶堿類以及奧馬珠單抗均有待于臨床驗證[5]。此外，Antoniu[53]研究表明5-脂氧合酶激活蛋白通過釋放促炎因子促進哮喘和COPD發(fā)作，并且一部分數(shù)據(jù)證實5-脂氧合酶激活劑拮抗劑治療哮喘和COPD有效，但是缺乏大樣本多中心試驗，因此ICS和5-脂氧合酶激活劑抑制劑均有待于臨床驗證。此外，某些中醫(yī)藥對于治療ACOS具有一定療效，例如補腎益氣藥可降低血清IL-4、IL-8，升高干擾素γ(INF-γ)，抑制氣道炎癥，可明顯改善ACOS癥狀，考慮可能與改善Th1/Th2失衡等機制有關[54]。

9總結

哮喘和COPD患者有時不僅表現(xiàn)出相似的臨床癥狀，比如呼吸困難、喘息、胸悶等；而且會出現(xiàn)相同的病理生理特征，如炎性細胞、細胞因子、氣道重塑等，對此出現(xiàn)了兩種假說：“荷蘭假說”——COPD和哮喘是同一種病的不同表現(xiàn)形式[55]和“英國假說”——COPD和哮喘是具有相同表現(xiàn)的兩種不同疾病[6]。不管哪一種假說，都基于COPD和哮喘具有相似的發(fā)病機制。無論荷蘭假說能否成立，現(xiàn)已明確ACOS是一種獨立于哮喘和COPD的疾病。在流行病學、病因學、病理生理學、診斷學以及治療學等方面，ACOS都不同于哮喘和COPD[56]；并且與單純哮喘或者COPD相比，ACOS患者臨床癥狀多且重，并發(fā)癥多，可逆性氣流阻塞、嗜酸粒細胞性支氣管炎及全身炎癥重，對吸入性ICS反應性高，急性發(fā)作頻次相對較多，生活質量和活動能力大幅度下降，醫(yī)療費用顯著上升，病死率明顯提高。此外，據(jù)研究，炎癥可誘發(fā)大小氣道結構發(fā)生改變，是誘發(fā)ACOS的重要因素，故抗感染也是ACOS的重要治療方法之一。對于治療COPD療效不顯著的ICS在治療ACOS時卻有明顯效果[57]，因此有時可依據(jù)ICS是否有效來鑒別ACOS和COPD。2014年GINA和GOLD指南對于ACOS的定義也只是一種描述性定義，未對其本身臨床特征、病理和生理等特點做出說明，對于ACOS的認識也只是專家共識而非循證醫(yī)學證據(jù)，對其基礎研究以及臨床認識還存在很多不足之處，如ACOS發(fā)病機制、病因學、基因遺傳學、具體診療標準和方案以及哮喘或者COPD與ACOS之間的轉變等。此外，經(jīng)過1年的時間，2015年GOLD對于ACOS并未做任何修正和更新[58]。ACOS最初的篩選可以通過臨床病史和肺功能檢查來實現(xiàn)，COPD患者既往曾診斷為哮喘是ACOS的可靠標準[47]，但有些患者之前未被確診為哮喘或忘記曾患過哮喘[59]，因此從眾多的COPD患者中鑒別出ACOS也較困難；并且COPD早期容易被漏診，可能潛藏10多年，待有臨床癥狀才被發(fā)現(xiàn)[60]，另一方面，此前哮喘和COPD的臨床試驗中，幾乎可盡可能排除ACOS患者。這些情況均增加了ACOS診斷的難度，并且也缺乏相應的CT檢查，此時生物標記物是至關重要的[48]。

總之，ACOS的確不同于哮喘和COPD，ACOS具有其本身的特點，如發(fā)病年齡多在40歲以上，持續(xù)性勞力性呼吸困難，氣流受限并非完全可逆等。雖然ACOS是哮喘和COPD的重疊綜合征，但從臨床上來看，兩者有一定的發(fā)展順序，據(jù)報道，一般為40歲之前就確診為哮喘，之后隨著年齡的增長，吸煙、感染等病因誘發(fā)COPD，或者COPD患者出現(xiàn)嗜酸粒細胞炎癥和對激素敏感的現(xiàn)象，這就表現(xiàn)出ACOS癥狀與體征[16，47]，同時研究也表明，哮喘是COPD的一個危險因素[17]，患哮喘的兒童，成年后患COPD和ACOS的概率相對較高[20，60]。與之相反的是，在臨床上，有些COPD患者之前未患有哮喘，隨著病情加重，而最后演變成ACOS，對此Barrecheguren等[61]研究也證實了這一點，但其中機制尚不清楚，還有待于大量的動物實驗研究以及多中心、長時間、大樣本的臨床調查研究和隨訪進一步證實。

本文鏈接：

本文以“慢性阻塞性肺疾病或chronic obstructive pul-monary disease或COPD”和“哮喘或asthma”或“重疊綜合征或overlap syndrome”為主題詞，檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、CBM數(shù)據(jù)庫獲取文獻。

作者貢獻：徐飛負責檢索文獻和撰寫論文，董競成負責審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Fu JJ，Gibson PG，Simpson JL，et al.Longitudinal changes in clinical outcomes in older patients with asthma，COPD and asthma-COPD overlap syndrome[J].Respiration，2014，87(1)：63-74.

[2]Chang J，Mosenifar Z.Differentiating COPD from asthma in clinical practice[J].Journal of Intensive Care Medicine，2007，22(5)：300-309.

[3]Carr TF，Kraft M.Update in asthma 2014[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192(2)：157-163.

[4]Zeki AA，Schivo M，Chan A，et al.The asthma-COPD overlap syndrome：a common clinical problem in the elderly[J].Journal of Allergy(Cairo)，2011，2011：861926.

[5]Nakawah MO，Hawkins C，Barbandi F.Asthma，chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，and the overlap syndrome[J].J Am Board Fam Med，2013，26(4)：470-477.

[6]Lange P，Parner J，Vestbo J，et al.A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma[J].N Engl J Med，1998，339(17)：1194-1200.

[7]Smolonska J，Koppelman GH，Wijmenga C，et al.Common genes underlying asthma and COPD? Genome-wide analysis on the Dutch hypothesis[J].European Respiratory Journal，2014，44(4)：860-872.

[8]O′Donnell DE，Aaron S，Bourbeau J，et al.Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease - 2007 update[J].Can Respir J，2007，14 Suppl B：5B-32.

[9]Global strategy for asthma management and prevention，Revised 2014[EB/OL].http://www.ginasthma.org/.

[10]Global strategy for the diagnosis，management and prevention of obstructive pulmonary disease，Revised 2014[EB/OL].http://www.goldcopd.org/.

[11]Rhee CK，Yoon HK，Yoo KH，et al.Medical utilization and cost in patients with overlap syndrome of chronic obstructive pulmonary disease and asthma[J].COPD，2014，11(2)：163-170.

[12]Andersen H，Lampela P，Nevanlinna A，et al.High hospital burden in overlap syndrome of asthma and COPD[J].Clin Respir J，2013，7(4)：342-346.

[13]Gibson PG，Simpson JL.The overlap syndrome of asthma and COPD：what are its features and how important is it？[J].Thorax，2009，64(8)：728-735.

[14]Kim V，Desai P，Newell JD，et al.Airway wall thickness is increased in COPD patients with bronchodilator responsiveness[J].Respir Res，2014，15：84.

[15]Lee HY，Kang JY，Yoon HK，et al.Clinical characteristics of asthma combined with COPD feature[J].Yonsei Medical Journal，2014，55(4)：980.

[16]Hardin M，Silverman EK，Barr RG，et al.The clinical features of the overlap between COPD and asthma[J].Respir Res，2011，12(1)：127.

[17]Mirabelli MC，Beavers SF，Chatterjee AB.Active asthma and the prevalence of physician-diagnosed COPD[J].Lung，2014，192(5)：693-700.

[18]Piras B，Miravitlles M.The overlap phenotype：the(missing)link between asthma and COPD[J].Multidiscip Respir Med，2012，7(1)：8.

[19]Soriano JB，Davis KJ，Coleman B，et al.The proportional Venn diagram of obstructive lung disease： two approximations from the United States and the United Kingdom[J].Chest，2003，124(2)：474-481.

[20]De Marco R，Pesce G，Marcon A，et al.The coexistence of asthma and chronic obstructive pulmonary disease(COPD)：prevalence and risk factors in young，middle-aged and elderly people from the general population[J].PLoS One，2013，8(5)：e62985.

[21]Kiljander T，Helin T，Venho K，et al.Prevalence of asthma-COPD overlap syndrome among primary care asthmatics with a smoking history：a cross-sectional study[J].NPJ Prim Care Respir Med，2015，25：15047.

[22]Miravitlles M，Soriano JB，Ancochea J，et al.Characterisation of the overlap COPD-asthma phenotype.Focus on physical activity and health status[J].Respiratory Medicine，2013，107(7)：1053-1060.

[23]Lebowitz MD.The trends in airway obstructive disease morbidity in the Tucson epidemiological study[J].Am Rev Respir Dis，1989，140(3 Pt 2)：S35-41.

[24]Vonk JM，Jongepier H，Panhuysen CI，et al.Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up[J].Thorax，2003，58(4)：322-327.

[25]Lee JH，Chung JW，Kong KA，et al.Characteristics and self-rated health of overlap syndrome[J].International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2014，9：795-804.

[26]Keatings VM，Barnes PJ.Granulocyte activation markers in induced sputum： comparison between chronic obstructive pulmonary disease， asthma， and normal subjects[J].Am J Respir Crit Care Med， 1997，155(2)：449-453.

[27]Iwamoto H， Gao J， Koskela J，et al.Differences in plasma andsputum biomarkers between COPD and COPD-asthma overlap[J].Eur Respir J，2014，43(2)：421-429.

[28]Kitaguchi Y，Komatsu Y，F(xiàn)ujimoto K，et al.Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2012，7：283-289.

[29]Fu J，McDonald VM，Gibson PG，et al.Systemic inflammation in older adults with asthma-COPD overlap syndrome[J].Allergy Asthma & Immunology Research，2014，6(4)：316.

[30]Roberts HR，Wells AU，Milne DG，et al.Airflow obstruction in bronchiectasis： correlation between computed tomography features and pulmonary function tests[J].Thorax，2000，55(3)：198-204.

[31]James AL，Wenzel S.Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases[J].Eur Respir J， 2007，30(1)：134-155.

[32]Jiang H，Xie Y，Abel PW，et al.RGS2 repression exacerbates airway hyperresponsiveness and remodeling in asthma[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2015，53(1)：42-49.

[33]Kim H，Taksali SE，Dufour S，et al.Comparative MR study of hepatic fat quantification using single-voxel proton spectroscopy， two-point dixon and three-point IDEAL[J].Magn Reson Med，2008，59(3)：521-527.

[34]Nagai A，West WW，Thurlbeck WM.The National Institutes of Health Intermittent Positive-Pressure Breathing trial：pathology studies.II.Correlation between morphologic findings，clinical findings， and evidence of expiratory air-flow obstruction[J].Am Rev Respir Dis，1985，132(5)：946-953.

[35]Senhorini A，F(xiàn)erreira DS，Shiang C，et al.Airway dimensions in fatal asthma and fatal COPD：overlap in older patients[J].COPD，2013，10(3)：348-356.

[36]Harkness LM，Kanabar V，Sharma HS，et al.Pulmonary vascular changes in asthma and COPD[J].Pulmonary Pharmacology & Therapeutics，2014，29(2)：144-155.

[37]Backman KS，Greenberger PA，Patterson R.Airways obstruction in patients with long-term asthma consistent with ′irreversible asthma′[J].Chest，1997，112(5)：1234-1240.

[38]Bumbacea D，Campbell D，Nguyen L，et al.Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma[J].European Respiratory Journal，2004，24(1)：122-128.

[39]Postma DS，Kerstjens HA.Characteristics of airway hyperresponsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，1998，158(5 Pt 3)：S187-192.

[40]Hardin M，Cho M，McDonald ML，et al.The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome[J].European Respiratory Journal，2014，44(2)：341-350.

[41]Menezes AM，Montes de Oca M，Pérez-Padilla R，et al.Increased risk of exacerbation and hospitalization in subjects with an overlap phenotype：COPD-asthma[J].Chest，2014，145(2)：297-304.

[42]Chung W，Lin C，Kao C.Comparison of acute respiratory events between asthma-COPD overlap syndrome and COPD patients[J].Medicine，2015，94(17)：755.

[43]Nielsen M，Barnes CB，Ulrik CS.Clinical characteristics of the asthma-COPD overlap syndrome-a systematic review[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，10：1443-1454.

[44]Nakawah MO，Hawkins C，Barbandi F.Asthma，chronic obstructive pulmonary disease(COPD)，and the overlap syndrome[J].J Am Board Fam Med，2013，26(4)：470-477.

[45]Kim MA，Noh CS，Chang YJ，et al.Asthma and COPD overlap syndrome is associated with increased risk of hospitalisation[J].Int J Tuberc Lung Dis，2015，19(7)：864-869.

[46]Soler-Cataluna JJ，Cosio B，Izquierdo JL，et al.Consensus document on the overlap phenotype COPD-asthma in COPD[J].Arch Bronconeumol，2012，48(9)：331-337.

[47]Barrecheguren M，Esquinas C，Miravitlles M.The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome(ACOS)：opportunities and challenges[J].Curr Opin Pulm Med，2015，21(1)：74-79.

[48]Louie S，Zeki AA，Schivo M，et al.The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome：pharmacotherapeutic considerations[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2013，6(2)：197-219.

[49]Rhee CK.Phenotype of asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome[J].The Korean Journal of Internal Medicine，2015，30(4)：443-449.

[50]Welte T，Miravitlles M，Hernandez P，et al.Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2009，180(8)：741-750.

[51]van der Valk P，Monninkhof E，van der Palen J，et al.Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease：the COPE study[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166(10)：1358-1363.

[52]Lim HS，Choi SM，Lee J，et al.Responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2014，113(6)：652-657.

[53]Antoniu SA.Targeting 5-lipoxygenase-activating protein in asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].Expert Opin Ther Targets，2014，18(11)：1285-1292.

[54]Cao YX，Dong JC，Cui Y，et al.Feature of airway inflammation in asthmatic rats complicated with chronic obstructive pulmonary disease and effect of chinese herbs for reinforcing shen and supplementing qi on it[J].Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine，2009，29(8)：716-721.(in Chinese)

曹玉雪，董競成，崔焱，等.慢性阻塞性肺疾病合并哮喘大鼠氣道炎癥特點及補腎益氣中藥干預研究[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2009，29(8)：716-721.

[55]Vestbo J，Prescott E.Update on the "Dutch hypothesis" for chronic respiratory disease[J].Thorax，1998，53(Suppl 2)：S15-19.

[56]Bujarski S，Parulekar AD，Sharafkhaneh A，et al.The Asthma COPD Overlap Syndrome(ACOS)[J].Current Allergy and Asthma Reports，2015，15(3)：509.

[57]Disantostefano RL，Li H，Rubin DB，et al.Which patients with chronic obstructive pulmonary disease benefit from the addition of an inhaled corticosteroid to their bronchodilator？A cluster analysis[J].BMJ Open，2013，3(4).Pii：e001838.doi：10.1136/bmjopen-2012-001838.

[58]Global initiative for chronic obstructive lung disease，Revised 2015[EB/OL].http://www.goldcopd.org/.

[59]Papaiwannou A，Zarogoulidis P，Porpodis K，et al.Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS)： current literature review[J].J Thorac Dis，2014，6(Suppl 1)：S146-151.

[60]Tai A，Tran H，Roberts M，et al.The association between childhood asthma and adult chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，2014，69(9)：805-810.

[61]Barrecheguren M，Esquinas C，Miravitlles M.The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome(ACOS)[EB/OL].http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00063198-201501000-00012.

(本文編輯：賈萌萌)

【關鍵詞】哮喘；肺疾病，慢性阻塞性；ACOS；綜述

徐飛，董競成.哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的臨床研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(5)：500-506.[www.chinagp.net]

Xu F，Dong JC.Clinical research progress of asthma-COPD overlap syndrome[J].Chinese General Practice，2016，19(5)：500-506.

Clinical Research Progress of Asthma-COPD Overlap SyndromeXUFei，DONGJing-cheng.DepartmentofIntegrativeMedicine，HuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai200040，China

【Abstract】Asthma and chronic obstructive pulmonary disease(COPD)are two different diseases with different characteristics，but sometimes it is difficult to distinguish them，especially when asthma patients show COPD-like symptoms and COPD patients with history of smoking show asthma characteristics.It is now stated as asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome(ACOS).This article aims to sum up the progress of the recent clinical studies of ACOS from the aspects of epidemiology，etiology，pathology and physiology characteristics，acute aggravation，quality of life and health care costs，diagnostic criteria and treatment.

【Key words】Asthma；Pulmonary disease，chronic obstructive；ACOS；Review

(收稿日期：2015-08-17；修回日期：2015-11-14)

【中圖分類號】R 562.25R 563.9

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.002

通信作者：董競成，200040上海市，復旦大學附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結合科，復旦大學中西醫(yī)結合研究所；E-mail：jcdong2004@126.com

基金項目：上海市高峰學科(中西醫(yī)結合)建設項目；國家自然科學基金面上項目(81573758；81173390)；上海市惲氏中西醫(yī)匯通項目
作者單位：200040上海市，復旦大學附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結合科，復旦大學中西醫(yī)結合研究所

【編者按】目前，慢性阻塞性肺疾病(COPD)對我國患者、醫(yī)務人員和社會造成的巨大負擔已遠大于發(fā)達國家，而且秋冬季節(jié)霧霾天氣增多，更是呼吸道疾病的高發(fā)時期，因此有效的應對和管理是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。根據(jù)GOLD指南，呼吸功能檢查是檢測氣流受限的金標準，對于早期檢出肺、氣道病變，評估疾病的嚴重程度與預后有重要的指導意義。本期“專題研究”針對COPD發(fā)病機制最新研究進展、肺功能評估指標、社區(qū)衛(wèi)生服務中心治療COPD心得等主要內容進行介紹，旨在加強COPD管理，減輕COPD負擔。