兒童重癥監(jiān)護(hù)室多重耐藥不動(dòng)桿菌耐藥分析和肺部感染的危險(xiǎn)因素

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兒童重癥監(jiān)護(hù)室多重耐藥不動(dòng)桿菌耐藥分析和肺部感染的危險(xiǎn)因素

喬俊英△，張艷麗，李凡，欒斌

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450052

△女，1973年7月生，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：小兒呼吸/急救，E-mail：junying.qiao@163.com

關(guān)鍵詞多重耐藥；不動(dòng)桿菌；肺炎；危險(xiǎn)因素；重癥監(jiān)護(hù)室；兒童

不動(dòng)桿菌是一類(lèi)常見(jiàn)的條件致病菌，目前被認(rèn)為是導(dǎo)致世界各地多次院內(nèi)暴發(fā)性感染的主要病原體之一；由于機(jī)體免疫功能低下、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重、長(zhǎng)時(shí)間住院以及各種侵入性操作等因素，多重耐藥不動(dòng)桿菌感染病例不斷增加，給臨床治療帶來(lái)極大困難[1-2]。作者分析了鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的75例不動(dòng)桿菌肺部感染兒童的藥敏情況及危險(xiǎn)因素，為減少醫(yī)院感染的發(fā)生及有效治療提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2010年12月至2014年5月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院ICU(包括兒科、神經(jīng)外科和心胸外科ICU)收治的住院患兒。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組制訂的兒童醫(yī)院獲得性肺炎管理方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②連續(xù)兩次痰標(biāo)本中分離出同一種不動(dòng)桿菌。符合以上條件患兒共75例，其中13例為其他醫(yī)院獲得性肺炎轉(zhuǎn)院，兩個(gè)醫(yī)院檢出同一種不動(dòng)桿菌。75例患兒中多重耐藥不動(dòng)桿菌肺部感染51例，男33例，女18例，年齡(4.2±3.5)個(gè)月，為觀察組；余24例非多重耐藥不動(dòng)桿菌肺部感染患兒為對(duì)照組，其中男14例，女10例, 年齡(4.4±3.2)個(gè)月。

1.2觀察指標(biāo)通過(guò)查閱出院病歷，記錄以下觀察指標(biāo)：性別、年齡、住院時(shí)間、入住ICU(包括外院ICU)時(shí)間、發(fā)生院內(nèi)感染時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、危重癥評(píng)分、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)和血清白蛋白(ALB)水平、感染前侵入性操作、機(jī)械通氣時(shí)間、抗生素使用種類(lèi)和應(yīng)用時(shí)間、碳青霉烯類(lèi)抗生素應(yīng)用時(shí)間及治療轉(zhuǎn)歸等,進(jìn)行臨床回顧性研究。外院轉(zhuǎn)入病例，詳細(xì)調(diào)查其住院病歷資料，進(jìn)行記錄和總結(jié)，無(wú)危重癥評(píng)分者重新進(jìn)行首次入ICU評(píng)分。

1.3檢測(cè)方法所有病例痰標(biāo)本采集均在嚴(yán)格無(wú)菌操作下進(jìn)行。人工氣道患兒使用一次性密閉吸痰管經(jīng)氣管插管(或切開(kāi))、利用痰液收集器采集分泌物標(biāo)本；非人工氣道患兒先給予無(wú)菌生理鹽水清洗口咽部，再用一次性無(wú)菌吸痰管插入鼻腔，負(fù)壓吸引留取痰液標(biāo)本后立即送檢。常規(guī)鏡檢見(jiàn)鱗狀上皮細(xì)胞<10個(gè)/低倍視野，多核細(xì)胞>25個(gè)/低倍視野為合格標(biāo)本[3]。所有標(biāo)本送檢細(xì)菌室后立即常規(guī)分離。細(xì)菌鑒定采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK-32微生物全自動(dòng)鑒定系統(tǒng)；藥敏試驗(yàn)采用K-B紙片擴(kuò)散法。操作及耐藥性判定標(biāo)準(zhǔn)遵循美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)2008年頒布的標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株為銅綠假單胞菌ATCC27853。同一患者痰標(biāo)本獲得的相同細(xì)菌菌種視為同一菌株。多重耐藥菌的定義：對(duì)3種及以上不同種類(lèi)抗生素耐藥的菌株。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0處理數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法比較不同不動(dòng)桿菌耐藥率的差異及2組病死率的差異，采用t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)比較2組不同因素的差異，將單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1痰培養(yǎng)結(jié)果75例患兒共檢出75株不動(dòng)桿菌，其中多重耐藥菌51株(68.0%)，非多重耐藥菌24株(32.0%)。75株不動(dòng)桿菌中鮑曼不動(dòng)桿菌占60.0%(45/75),其中多重耐藥菌株占68.9%(31/45);醋酸鈣不動(dòng)桿菌占24.0%(18/75),其中多重耐藥菌株占66.7%(12/18)；洛菲不動(dòng)桿菌占16.0%(12/75)，其中多重耐藥菌株占66.7%(8/12)。

2.2菌株耐藥性分析鮑曼不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌和洛菲不動(dòng)桿菌對(duì)大部分抗生素的耐藥率均在60%以上，對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥性高達(dá)80%以上，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率也在50%以上，對(duì)左氧氟沙星和阿米卡星的耐藥率稍低，為50%～62%，僅對(duì)美滿(mǎn)霉素(鹽酸米諾環(huán)素)和多黏菌素敏感。3種不動(dòng)桿菌對(duì)藥物的耐藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1　不動(dòng)桿菌耐藥率　%

*：精確概率法。

2.3多重耐藥菌肺部感染因素的單因素分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　多重耐藥菌肺部感染因素的單因素分析

*：校正t檢驗(yàn)。

2.4多重耐藥菌肺部感染因素的多因素分析將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入logistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.5治療轉(zhuǎn)歸 不動(dòng)桿菌肺部感染病例抗生素應(yīng)用原則為：非多重耐藥菌依照細(xì)菌藥敏試驗(yàn)報(bào)告選擇敏感藥物，盡量選擇單藥；多重耐藥菌則主張聯(lián)合用藥，多選用頭孢哌酮/舒巴坦，碳青霉烯類(lèi)、左氧氟沙星、丁胺卡那、強(qiáng)力霉素等藥物。觀察組即多重耐藥菌組痊愈25 例，好轉(zhuǎn)13 例，死亡 8 例，放棄5例。病死率為15.7%(8/51)，高于對(duì)照組即非多重耐藥菌組[4.2%(1/24)](P=0.029)。8例死亡病例均為廣泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染，占感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌患兒的25.8%(8/31)。

表3　多重耐藥菌肺部感染危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

3討論

不動(dòng)桿菌是一類(lèi)不發(fā)酵糖類(lèi)、不能運(yùn)動(dòng)的革蘭陰性桿菌，廣泛分布于外界環(huán)境中。鮑曼不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌和洛菲不動(dòng)桿菌均為不動(dòng)桿菌屬中的類(lèi)型，可寄居在健康人的皮膚、結(jié)膜、咽部、胃腸道及泌尿生殖道中，是常見(jiàn)的條件致病菌。該類(lèi)細(xì)菌易附著在各類(lèi)醫(yī)用材料上，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)可引發(fā)各種院內(nèi)感染,尤其是下呼吸道感染[4-6]。兒科ICU為各種危重癥患兒搶救治療場(chǎng)所，其收治的患兒病情危重，免疫力低下，是醫(yī)院感染高易感人群，因此不動(dòng)桿菌感染日益增多且其耐藥性不斷攀升，多重耐藥菌株迅速出現(xiàn)并日趨嚴(yán)重[7]。研究[8]報(bào)道兒童廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率為40%～50%，而在新生兒ICU可高達(dá)70%，患兒的病死率為27%～56%。該次調(diào)查結(jié)果顯示，2010年12月至2014年5月，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院ICU共檢出多重耐藥菌株51株，占68.0%，說(shuō)明該菌耐藥性已非常嚴(yán)重；主要為鮑曼不動(dòng)桿菌，但醋酸鈣不動(dòng)桿菌和洛菲不動(dòng)桿菌分離率也較高，且耐藥性與鮑曼不動(dòng)桿菌差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[5-6,9]報(bào)道一致，提示醋酸鈣不動(dòng)桿菌和洛菲不動(dòng)桿菌感染也應(yīng)高度關(guān)注，后兩者臨床特點(diǎn)與前者極為相似，發(fā)生率高，耐藥性高，但致病性相對(duì)弱，治療相對(duì)容易，死亡率低。多重耐藥感染導(dǎo)致病情更加復(fù)雜難治，臨床抗感染治療棘手，病死率高。該研究中觀察組即多重耐藥組病死率達(dá)15.7%，高于非多重耐藥組的4.2%，其中多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染患兒的病死率為25.8%，與Falagas等[10]研究發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護(hù)病房鮑曼不動(dòng)桿菌感染的病死率為10%～43%相符，這可能與多重耐藥不動(dòng)桿菌感染目前尚缺乏有效治療手段有關(guān)。

藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，除頭孢哌酮/舒巴坦外，不動(dòng)桿菌對(duì)其他β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥率均大于70%。有研究[11-12]表明產(chǎn)AmpC酶和ESBLs是不動(dòng)桿菌對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的主要機(jī)制。 舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有直接的殺菌活性，大劑量單獨(dú)應(yīng)用或與β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌有一定的療效[13]。但該研究顯示頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌的敏感性也僅有40%～50%，與顏崇兵等[14]的報(bào)道一致，可能與該藥在作者所在醫(yī)院應(yīng)用較為廣泛有關(guān)。過(guò)去對(duì)不動(dòng)桿菌有較好抗菌活性且一直作為治療重癥患兒首選的是碳青霉烯類(lèi)藥物。該研究結(jié)果顯示不動(dòng)桿菌對(duì)此類(lèi)藥物的耐藥率高達(dá)80%以上，提示碳青霉烯類(lèi)不再是治療不動(dòng)桿菌的首選藥物，可以經(jīng)驗(yàn)性選擇頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦。由于左氧氟沙星影響未成熟兒童軟骨發(fā)育，阿米卡星損害兒童聽(tīng)力，這兩種藥物在兒科應(yīng)用受限。3種不動(dòng)桿菌均對(duì)美滿(mǎn)霉素和多黏菌素敏感，尚未發(fā)現(xiàn)耐藥性。但多黏菌素類(lèi)和美滿(mǎn)霉素類(lèi)藥物市場(chǎng)上無(wú)法獲得，替加環(huán)素的上市提供了一種新選擇；另外可以選擇其他替代藥物如強(qiáng)力霉素，在征得家屬同意后可以選用。但是需注意替加環(huán)素和強(qiáng)力霉素單用效果均不佳，需與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用，且不良反應(yīng)較大，因此并不提倡常規(guī)應(yīng)用。

該次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患兒入住ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、ALB、碳青霉烯類(lèi)抗生素的應(yīng)用時(shí)間為多重耐藥不動(dòng)桿菌肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ICU的特殊環(huán)境造成了大量高耐藥的條件致病菌定植，分布于患者和工作人員的皮膚和黏膜，當(dāng)條件成熟便會(huì)侵入人體成為致病菌，故ICU為條件致病菌感染的高發(fā)場(chǎng)所，也是造成多重耐藥不動(dòng)桿菌感染及蔓延的重要因素。ICU患兒原發(fā)疾病往往比較嚴(yán)重，機(jī)體防御和免疫功能低下,入住時(shí)間越長(zhǎng)，越容易引起條件致病菌感染。有資料[15-16]表明90%以上多重耐藥不動(dòng)桿菌感染患兒均施行了氣管插管或氣管切開(kāi)術(shù)，機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，患兒發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎特別是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)越高，致病菌中以鮑曼不動(dòng)桿菌為常見(jiàn)菌株，尿管植入、動(dòng)靜脈置管等其他介入性操作也會(huì)增加感染該菌的風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，獲得性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)越大[17]，因此應(yīng)盡量縮短患兒機(jī)械通氣時(shí)間。低蛋白血癥患兒機(jī)體免疫力低下，體內(nèi)細(xì)菌不易清除，臨床治療過(guò)程中要高度重視糾正低蛋白血癥。有學(xué)者[18-20]認(rèn)為使用過(guò)碳青霉烯類(lèi)抗生素是多重耐藥不動(dòng)桿菌感染的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該研究結(jié)果與以上報(bào)道一致。因此臨床用藥務(wù)必慎重，應(yīng)合理使用碳青霉烯類(lèi)抗生素。另外鑒于頭孢哌酮/舒巴坦的高耐藥率，建議嚴(yán)格實(shí)行抗生素輪休制度，保持一定種類(lèi)抗生素的敏感性。

綜上所述，ICU患兒不動(dòng)桿菌的感染具有高耐藥性，臨床治療難度較大；鑒于兒童的生理特點(diǎn)，所能應(yīng)用的藥物種類(lèi)與范圍有限。輕癥及非多重耐藥菌感染患兒建議依照藥敏報(bào)告選擇敏感藥物，盡量選擇單藥；重癥及多重耐藥菌感染患兒則主張經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合用藥；另外，應(yīng)針對(duì)感染相關(guān)危險(xiǎn)因素，積極采取行之有效的預(yù)防措施降低多重耐藥菌感染的發(fā)生率。

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(2015-03-27收稿責(zé)任編輯徐春燕)

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.01.036