肥厚型梗阻性心肌病二尖瓣反流機制研究進展

李婭姣 饒莉 綜述

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川成都610041)

?

肥厚型梗阻性心肌病二尖瓣反流機制研究進展

李婭姣 饒莉 綜述

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川成都610041)

肥厚型心肌病(hypertropic cardiomyopathy，HCM)是一類以左室壁非對稱性肥厚為主要特征的心肌病，病因尚不完全清楚，60%的青少年和成人患者是由心臟肌球蛋白基因突變引起的常染色體顯性遺傳所致[1-2]。根據(jù)其對血流動力學(xué)的影響分為肥厚型非梗阻性心肌病及肥厚型梗阻性心肌病(hypertropic obstructive cardiomyopathy，HOCM)。HOCM患者除表現(xiàn)為左室流出道梗阻外，還常伴有二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)，MR在此類患者的病程乃至整個預(yù)后中起著重要作用。HOCM特征性的二尖瓣葉收縮期前向運動(systolic anterior motion，SAM)被認為是引起MR的一個重要因素，而SAM現(xiàn)象的原因尚不明確，現(xiàn)主要綜述SAM現(xiàn)象產(chǎn)生的原因以及MR的發(fā)生機制。

1 SAM現(xiàn)象的產(chǎn)生原因

SAM現(xiàn)象于20世紀60年代在HOCM患者中被發(fā)現(xiàn)[3]，然而迄今為止其產(chǎn)生原因仍飽受爭議。最初的研究者用Venturi效應(yīng)解釋SAM現(xiàn)象的發(fā)生，即由于左室心肌肥厚導(dǎo)致左室流出道狹窄，狹窄的流出道中通過的高速血流對二尖瓣葉產(chǎn)生虹吸作用使二尖瓣前葉在收縮期出現(xiàn)前向運動[3]。然而有研究發(fā)現(xiàn)切除肥厚的室間隔后仍殘存SAM現(xiàn)象，左室肥厚不明顯的患者亦可出現(xiàn)SAM現(xiàn)象[4-5]，顯然用經(jīng)典的Venturi效應(yīng)并不能完全解釋這些現(xiàn)象，目前一系列針對HOCM患者二尖瓣的研究進一步揭示了可能導(dǎo)致SAM現(xiàn)象的原因。

1.1 二尖瓣葉長度及面積增加

有研究報道HOCM患者二尖瓣葉平均長度比對照組長1.5～1.7 cm，且不僅出現(xiàn)在前葉，后葉長度亦有所增加[6-7]。目前瓣葉長度增加的原因尚不清楚，但研究者發(fā)現(xiàn)基因陽性的患者在尚未出現(xiàn)左室壁肥厚和左室流出道梗阻時二尖瓣前葉即較為冗長，現(xiàn)有觀點認為二尖瓣長度增加可能是HOCM自身基因表達、生長因子釋放、環(huán)境等多因素聯(lián)合作用的結(jié)果[7]。一項利用實時三維超聲心動圖的研究發(fā)現(xiàn)，HOCM患者的二尖瓣葉面積兩倍于正常對照組，而總瓣葉指數(shù)是左室流出道梗阻的獨立危險因素[8]。較長且面積較大的二尖瓣葉即使在左室流出道血流速度較低的情況下，也更易被血流沖刷入左室流出道而造成SAM現(xiàn)象[9]。SAM現(xiàn)象中二尖瓣前葉游離緣的1/2～1/3部分在收縮期呈大角度前傾狀態(tài)與室間隔接觸，二尖瓣后葉向左室流出道傾斜的程度小于前葉，從而造成二尖瓣葉的對合點由瓣尖-瓣尖轉(zhuǎn)變?yōu)槎獍旰蟀昙馀c前瓣體的對合，因此形成關(guān)閉裂隙從而導(dǎo)致收縮中晚期向后的偏心反流[10-11]。

1.2 瓣下結(jié)構(gòu)異常

除二尖瓣葉的異常外，HOCM患者的乳頭肌異常發(fā)生率亦高于正常對照組[12-13]。SAM現(xiàn)象的產(chǎn)生與乳頭肌位置及形態(tài)異常密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)HOCM患者乳頭肌位置常發(fā)生前移[14]，這可能與HOCM患者室間隔和左室壁不對稱或不規(guī)則肥厚有關(guān)，但在其他原因所致的左室肥厚患者中并不常見，這可能是為何SAM現(xiàn)象在高血壓病或心肌淀粉樣變性所導(dǎo)致的左室肥厚患者中并不常見的原因[2]。前移的乳頭肌使二尖瓣葉游離緣變得冗余，瓣下腱索和瓣葉松弛，瓣下牽引力下降的二尖瓣前葉在左室收縮期血流的沖擊下進入左室流出道形成SAM現(xiàn)象，造成或加劇左室流出道梗阻，并引發(fā)MR[15]。動物實驗中通過手術(shù)方式將犬乳頭肌人為前移同樣會造成SAM現(xiàn)象及左室流出道的梗阻，因此證實了即使無室間隔肥厚，單純的乳頭肌移位同樣會造成SAM現(xiàn)象[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中未對乳頭肌異常進行處理會導(dǎo)致室間隔切除術(shù)后MR及左室流出道梗阻復(fù)發(fā)[16]。Delling等[17]則發(fā)現(xiàn)單純接受室間隔切除后左室流出道壓差下降顯著的HOCM患者中約78%仍有SAM現(xiàn)象存在?；趯θ轭^肌位置異常的認識及影像學(xué)方法尤其心臟核磁共振技術(shù)的進步，有外科醫(yī)生僅對室間隔進行少量切除(切除厚度<5 mm)，而將向左室流出道前移的乳頭肌重新調(diào)整回二尖瓣軸線，最終成功減輕甚至消除SAM現(xiàn)象導(dǎo)致的MR及左室流出道梗阻[18]。由此可見，乳頭肌位置的異常是HOCM患者出現(xiàn)繼發(fā)MR的重要原因。

HOCM患者乳頭肌也較正常人肥厚，其肥厚程度與左室肥厚程度呈正相關(guān)。肥厚的乳頭肌加之位置前移?？稍斐苫蚣觿∽笫伊鞒龅拦Ｗ瑁咚俚难鳑_擊加之二尖瓣葉位置的改變共同造成SAM現(xiàn)象和MR的發(fā)生[19]，這可能是為何有些左室肥厚程度不高的HCM患者亦會有SAM現(xiàn)象及左室流出道梗阻的原因之一。

除乳頭肌異常外，HOCM患者還常出現(xiàn)瓣下腱索異常。二尖瓣下的二級腱索是位于二尖瓣體左室面的腱索，正常情況下對維持射血時的左室形態(tài)及功能起重要作用，而連接于二尖瓣緣的初級腱索則用于對抗二尖瓣收縮期的關(guān)閉力以確保關(guān)閉時瓣葉不會脫垂致使反流發(fā)生[20]。前文中提到的HOCM患者乳頭肌前移常導(dǎo)致瓣下初級腱索松弛，而使牽引力下降造成MR[15]；但在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)HOCM患者二尖瓣前葉的二級腱索與初級腱索改變不同，常表現(xiàn)為增粗、短縮[21]。Ferrazzi等[22]認為許多輕度左室肥厚但仍有左室流出道梗阻和MR的患者，纖維化、短縮的二級腱索的異常牽拉是導(dǎo)致二尖瓣前瓣松弛部分在收縮期向左室流出道移位的主要原因?；谶@一假說，該中心對左室壁厚度≤19 mm的HOCM患者采用了少量切除肥厚的室間隔組織以及將纖維化的二級腱索切斷的手術(shù)方式，結(jié)果證實這一術(shù)式成功將二尖瓣對合點后移出左室流出道而減輕了MR并解除左室流出道梗阻；但由于該研究樣本量較少且僅針對左室輕度肥厚的HOCM患者，所以目前僅能證明異常的二尖瓣下二級腱索異?？赡芤彩荢AM現(xiàn)象的成因之一。

綜上所述，乳頭肌位置及形態(tài)的異常及瓣下腱索的異常都不同程度地參與了SAM現(xiàn)象的形成，最終導(dǎo)致MR。

1.3 心腔內(nèi)血液流場異常

前文提及的二尖瓣葉的冗長及瓣下結(jié)構(gòu)異?；蛟S是SAM現(xiàn)象得以發(fā)生的前提，而推動二尖瓣前移的因素應(yīng)與心腔內(nèi)的血流動力學(xué)有關(guān)。Ro等[23]利用基于多普勒超聲的血流向量成像技術(shù)對SAM發(fā)生時心腔內(nèi)血液流場的變化進行了觀察，發(fā)現(xiàn)推動大多數(shù)HOCM患者瓣葉前移的渦流存在于二尖瓣葉后下方。舒張晚期左室上份二尖瓣下的渦流在收縮期前向血流來臨前將瓣葉提前推入左室流出道，這一現(xiàn)象被稱作舒張期前向運動，心室收縮時左室流出道的高速血流沖擊進一步加劇瓣葉的前移從而導(dǎo)致SAM現(xiàn)象。舒張期前向運動現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)證實了SAM現(xiàn)象是由有解剖變異的二尖瓣葉在舒張晚期和收縮早期血流的共同作用下形成的。

這一發(fā)現(xiàn)給了人們看待SAM現(xiàn)象的全新視角，刷新了傳統(tǒng)的以Venturi效應(yīng)解釋SAM現(xiàn)象的觀點，為今后的研究提供了依據(jù)；但仍需要基于三維結(jié)構(gòu)的進一步研究以明確最初流場的變化是如何由心室內(nèi)的解剖變異所引發(fā)。

2 其他二尖瓣異常

SAM現(xiàn)象無疑是HOCM患者產(chǎn)生MR的重要因素，但并非全部原因。二尖瓣葉退行性變?nèi)绾蟀戥h(huán)鈣化可使二尖瓣后葉運動受限[21]，二尖瓣黏液樣變性、由于反復(fù)的血流沖擊及與室間隔的接觸產(chǎn)生的瓣葉損傷、腱索斷裂、風(fēng)濕性瓣膜改變、感染性心內(nèi)膜炎等均系MR加重的因素[17,24]。二尖瓣瓣葉的冗長同樣可導(dǎo)致二尖瓣脫垂，一項納入528例HCM患者的大型臨床研究發(fā)現(xiàn)3%的患者出現(xiàn)二尖瓣脫垂，該疾病在正常人群中的發(fā)病率為2%[25]。有報道還發(fā)現(xiàn)了HOCM患者多個方向的MR，可能與少見的二尖瓣后葉裂缺有關(guān)[26]。

一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)約14%接受手術(shù)的HOCM患者需同期進行二尖瓣手術(shù)，這些患者中51%是由于合并二尖瓣增厚、鈣化等退行性改變[25]。術(shù)前明確MR的原因和機制直接關(guān)系到術(shù)中是否需要干預(yù)MR的決策。經(jīng)胸超聲心動圖僅能通過MR主要為中心性或向前的偏心反流而發(fā)現(xiàn)一小部分二尖瓣后葉退行性病變的患者，然而，由于SAM現(xiàn)象的存在，朝后的偏心反流也會同時出現(xiàn)，從而使血流混疊，造成反流朝向難以清晰辨認。當懷疑MR的病因時，進一步的經(jīng)食管超聲心動圖檢查是評估瓣葉情況的較好方式[2]。

3 總結(jié)

以上大量研究可看出，由于HOCM患者二尖瓣葉長度和面積的增加以及乳頭肌形態(tài)、位置的異常連同心腔內(nèi)異常血流的推動，造成了二尖瓣葉的位置和活動異常，最終導(dǎo)致SAM現(xiàn)象和MR的發(fā)生。這些MR產(chǎn)生的新機制的發(fā)現(xiàn)在很大程度上為HOCM患者的治療尤其是非藥物治療方式的選擇提供了新的思路。

[1] Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy:The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology(ESC)[J]. Eur Heart J,2014,35:2733-2779.

[2] Teo EP, Teoh JG, Hung J. Mitral valve and papillary muscle abnormalities in hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J].Curr Opin Cardiol,2015,30:475-482.

[3] Shah PM, Gramiak R, Kramer DH. Ultrasound localization of left ventricular outflow obstruction in hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. Circulation,1969,40:3-11.

[4] Delling FN, Sanborn DY, Levine RA, et al. Frequency and mechanism of persistent systolic anterior motion and mitral regurgitation after septal ablation in obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol,2007,100:1691-1695.

[5] Maslow AD, Regan MM, Haering JM, et al. Echocardiographic predictors of left ventricular outflow tract obstruction and systolic anterior motion of the mitral valve after mitral valve reconstruction for myxomatous valve disease[J]. J Am Coll Cardiol,1999,34:2096-2104.

[6] Jiang L, Levine RA, King ME, et al. An integrated cardiomyopathy based on echocardiographic observations[J]. Am Heart J,1987,113:633-644.

[7] Maron MS, Olivotto I, Harrigan C, et al. Mitral valve abnormalities identified by cardiovascular magnetic resonance represent a primary phenotypic expression of hypertrophic cardiomyopathy[J]. Circulation,2011,124:40-47.

[8] Kim DH, Handschumacher MD, Levine RA, et al.In vivo measurement of mitral leaflet surface area and subvalvular geometry in patients with asymmetrical septal hypertrophy:insights into the mechanism of outflow tract obstruction[J].Circulation,2010,122:1298-1307.

[9] Shah PM, Taylor RD, Wong M. Abnormal mitral valve coaptation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy:proposed role in systolic anterior motion of mitral valve[J]. Am J Cardiol,1981,48: 258-262.

[10] Grigg LE, Wigle ED, Williams WG, et al.Transesophageal Doppler echocardiography in obstructive hypertrophic cardiomyopathy:clarification of pathophysiology and importance in intraoperative decision making[J]. J Am Coll Cardiol,1992,20:42-52.

[11] Schwammenthal E, Nakatani S, He S, et al.Mechanism of mitral regurgitation in hypertrophic cardiomyopathy:mismatch of posterior to anterior leaflet length and mobility[J].Circulation,1998,98:856-865.

[12] Vriesendorp PA, Schinkel AF, Soliman OI,et al.Long-term benefit of myectomy and anterior mitral leaflet extension in obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,2015,115:670-675.

[13] Balaram SK, Ross RE, Sherrid MV, et al.Role of mitral valve plication in the surgical management of hypertrophic cardiomyopathy[J].Ann Thorac Surg, 2012,94:1990-1997.

[14] Levine RA, Vlahakes GJ, Lefebvre X, et al. Papillary muscle displacement causes systolic anterior motion of the mitral valve. Experimental validation and insights into the mechanism of subaortic obstruction[J]. Circulation,1995,91:1189-1195.

[15] Kwon DH, Setser RM, Thamilarasan M, et al. Abnormal papillary muscle morphology is independently associated with increased left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy[J].Heart,2008,94:1295-1301.

[16] Minakata K, Dearani JA, Schaff HV, et al. Mechanisms for recurrent left ventricular outflow tract obstruction after septal myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J].Ann Thorac Surg,2005,80:851-856.

[17] Delling FN, Sanborn DY, Levine RA, et al. Frequency and mechanism of persistent systolic anterior motion and mitral regurgitation after septal ablation in obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,2007,100:1691-1695.

[18] Bryant R 3rd, Smedira NG. Papillary muscle realignment for symptomatic left ventricular outflow tract obstruction[J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2008,135:223-224.

[19] Harrigan CJ, Appelbaum E, Maron BJ, et al. Significance of papillary muscle abnormalities identified by cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol,2008,101:668-673.

[20] Obadia JF, Casali C, Chassignolle JF, et al. Mitral subvalvular apparatus:different functions of primary and secondary chordae[J].Circulation,1997,96:3124-3128.

[21] Kaple RK, Murphy RT, DiPaola LM, et al. Mitral valve abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy:echocardiographic features and surgical outcomes[J].Ann Thorac Surg,2008,85:1527-1535.

[22] Ferrazzi P, Spirito P, Iacovoni A, et al. Transaortic Chordal Cutting:Mitral Valve Repair for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy With Mild Septal Hypertrophy[J]. J Am Coll Cardiol,2015,66:1687-1696.

[23] Ro R, Halpern D, Sahn DJ, et al. Vector flow mapping in obstructive hypertrophic cardiomyopathy to assess the relationship of early systolic left ventricular flow and the mitral valve[J]. J Am Coll Cardiol,2014,64:1984-1995.

[24] Klues HG, Maron BJ, Dollar AL, et al. Diversity of structural mitral valve alterations in hypertrophic cardiomyopathy[J]. Circulation,1992,85:1651-1660.

[25] Petrone RK, Klues HG, Panza JA, et al. Coexistence of mitral valve prolapse in a consecutive group of 528 patients with hypertrophic cardiomyopathy assessed with echocardiography[J].J Am Coll Cardiol,1992,20:55-61.

[26] Jouni H, Driver SL, Enriquez-Sarano M, et al. Cleft posterior mitral leaflet resembling a tri-leaflet mitral valve:a novel phenotypic association with hypertrophic cardiomyopathy[J]. Eur Heart J,2014,35(24):1623.

Mechanism of Mitral Regurgitation in Hypertropic Obstructive Cardiomyopathy

LI Yajiao,RAO Li

(DepartmentofCardiology，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，Sichuan，China)

李婭姣(1987—)，醫(yī)師，碩士，主要從事結(jié)構(gòu)性心臟病超聲診斷研究。Email：liyajiao800@163.com

饒莉(1963—)，教授，博士，主要從事擴張型心肌病基礎(chǔ)與臨床、心臟功能超聲評價等研究。Email：lrlz1989@163.com

2016-08-18