腸道菌群與血管內(nèi)炎癥

楊娟　綜述　王佑華　苑素云　審校

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)示范科，上海200032)

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腸道菌群與血管內(nèi)炎癥

楊娟1,3綜述王佑華2苑素云3審校

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，上海200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)示范科，上海200032)

【摘要】最新研究表明，腸道菌群與血管內(nèi)炎癥性疾病具有重要關(guān)聯(lián)，腸道菌群通過多種機(jī)制促進(jìn)肥胖及動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)，腸道菌群可通過破損的腸黏膜進(jìn)入血循環(huán)，誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，引起多種炎癥性疾病。針對(duì)上述發(fā)病機(jī)制，近年來多種益生菌在臨床與實(shí)驗(yàn)研究中均表現(xiàn)出一定效果，如抑制炎癥狀態(tài)、改善腸道癥狀、恢復(fù)菌群穩(wěn)態(tài)等。現(xiàn)對(duì)近年腸道菌群與血管內(nèi)炎癥性疾病的相關(guān)性研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】腸道菌群；血管；炎癥

近年來，大量臨床及流行病學(xué)研究已經(jīng)清晰的描述了炎癥反應(yīng)與肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、糖尿病等代謝性疾病的關(guān)系。最新研究表明，腸道菌群與血管內(nèi)炎癥性疾病具有重要關(guān)聯(lián)，腸道菌群通過多種機(jī)制促進(jìn)肥胖及動(dòng)脈粥樣硬化。隨著腸道菌群的研究越來越深入，腸道菌群可通過多種機(jī)制參與血管內(nèi)炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)對(duì)防治相關(guān)疾病具有重要意義。

1概述

1.1腸道菌群

人類的腸道微生物是指主要定植在大腸的真菌、病毒和細(xì)菌，總量約為100萬億，重達(dá)2 kg，其中細(xì)菌含量最多，且細(xì)菌種類多達(dá)500多種，統(tǒng)稱為腸道菌群[1]。根據(jù)表型不同，腸道菌群中的98%可歸入以下4門[2]：厚壁菌門(64%)、擬桿菌門(23%)、變形菌門(8%)和放線菌門(3%)。根據(jù)功能不同，腸道菌群被分為3類，即益生菌、有害菌和中性菌。益生菌：如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，是機(jī)體健康不可缺少的要素，它能發(fā)酵不能被機(jī)體消化的能源物質(zhì)、刺激細(xì)胞生長、抑制有害菌、調(diào)節(jié)腸道功能、產(chǎn)生維生素、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和防御某些疾病等。有害菌：其數(shù)量一旦增殖失控，就會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)，引發(fā)多種疾病。中性菌：如大腸桿菌、腸球菌等，在正常情況下對(duì)健康有益，一旦增殖失控，或其分布出現(xiàn)異常，也會(huì)引發(fā)某些疾病。

機(jī)體腸黏膜分泌出的黏液中含有多種抗菌肽，抗菌肽可發(fā)揮抗菌特性，阻止腸道菌群的過度生長，相反，腸道菌群的存在也影響著抗菌肽的表達(dá)[3]，因此人體在正常情況下，菌群結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定。但一旦外界環(huán)境或內(nèi)在平衡受到破壞，腸道菌群數(shù)量、分布或比例發(fā)生改變，可以導(dǎo)致機(jī)體相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2血管內(nèi)炎癥

研究表明[4-5]，以肥胖為基礎(chǔ)的代謝性疾病，如糖代謝異常、脂質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥等，其體內(nèi)的炎癥介質(zhì)均出現(xiàn)不同程度的升高。血管內(nèi)炎癥不同于傳統(tǒng)的炎癥，雖有炎癥介質(zhì)的升高，卻沒有典型的紅、腫、熱、痛的炎癥反應(yīng)，因此這里指出的血管內(nèi)炎癥，更多的是指與代謝性疾病相關(guān)的“慢性低度炎癥”；但在某些特殊情況下，如內(nèi)毒素血癥，腸道內(nèi)細(xì)菌通過破損的腸黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)入血，引起全身系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)速度則較快，這也屬于血管內(nèi)炎癥范疇。

2腸道菌群紊亂致血管內(nèi)炎癥性疾病的機(jī)制探析

2.1影響能量代謝、促進(jìn)肥胖

長期的能量吸收過多、消耗不足，則易引起肥胖。腸道菌群通過分泌特殊的碳水化合物激活酶，分解機(jī)體自身不能消化的多糖，諸如抗性淀粉、低聚糖和菊粉[6]，不僅增加了體內(nèi)多余能量的吸收，還導(dǎo)致短鏈脂肪酸(SCFAs)的聚集，SCFAs可以供給機(jī)體更多能量，但過多的SCFAs可引起胰島素分泌過多，甚至產(chǎn)生胰島素抵抗[7]。SCFAs受體GPR43的過表達(dá)，可通過抑制脂肪細(xì)胞的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制脂肪聚集[8],調(diào)控SCFAs受體的表達(dá)或許可以成為改善機(jī)體能量代謝的重要靶點(diǎn)。

與正常人相比，肥胖人群腸道內(nèi)的擬桿菌門比例偏低，厚壁菌門/擬桿菌門的比值偏高[9]。梭菌屬是厚壁菌門中非常重要且數(shù)量龐大的一類菌，腸道梭菌屬的細(xì)菌代謝是導(dǎo)致機(jī)體能量攝入過度的主要原因之一[10]，且肥胖患者發(fā)生梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)更大[11]。所以，腸道菌群比例失調(diào)可能是引起能量代謝失衡，導(dǎo)致以肥胖為基礎(chǔ)的代謝性疾病出現(xiàn)的重要原因，不過這仍需要進(jìn)一步的大樣本研究加以證實(shí)。

2.2影響脂質(zhì)及膽堿代謝、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化

既往研究證實(shí)[12]，活化的脂蛋白酯酶(LPL)是機(jī)體內(nèi)水解血漿乳糜微粒和極低密度脂蛋白中三酰甘油的限速酶。血管生成素樣蛋白4是與脂質(zhì)代謝相關(guān)的分泌蛋白，主要在脂肪組織、肝臟、心臟以及巨噬細(xì)胞中表達(dá)，它通過將有活性的LPL 二聚體轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的單體來抑制 LPL 的活性，抑制LPL水解三酰甘油[13]。小腸細(xì)胞也可以表達(dá)并分泌血管生成素樣蛋白4，腸道菌群通過抑制血管生成素樣蛋白4的表達(dá)使LPL活性增強(qiáng)[14]，繼而生成更多的游離脂肪酸(FFA)，一部分FFA在心肌、骨骼肌氧化分解供能，多余的FFA可再次合成三酰甘油儲(chǔ)存于肝臟或脂肪細(xì)胞中。近年研究發(fā)現(xiàn)[15]，F(xiàn)FA可通過氧化應(yīng)激、減少一氧化氮途徑引起大動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。FFA還可能通過刺激環(huán)氧化物酶1增加前列環(huán)素2的生成[16]，引起血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重相關(guān)病變。

另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，食物中的膽堿在腸道菌群的作用下生成三甲胺(trimetlylamine，TMA)并被人體吸收，TMA主要被肝細(xì)胞微粒體酶之一黃素單氧化酶3(flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3)氧化生成氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)，TMAO可使巨噬細(xì)胞表面的清除受體分化抗原36、清道夫受體A水平升高，造成膽固醇在巨噬細(xì)胞中的堆積以及泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，而且對(duì)小鼠進(jìn)行連續(xù)3周廣譜抗生素的預(yù)處理后，腸道內(nèi)主要菌群被消除，此時(shí)再給予高膽堿飲食喂養(yǎng)，TMAO水平則為零。Tang的臨床研究，給予40例健康受試者高膽堿飲食，再使其中6例受試者連續(xù)服用1周的抗生素后服用高膽堿飲食，最后對(duì)所有受試者進(jìn)行1個(gè)月后的跟蹤隨訪，觀察這3個(gè)不同節(jié)點(diǎn)TMAO及其他膽堿代謝物的水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用抗生素后再給予高膽堿飲食，機(jī)體的TMAO及其他膽堿代謝物水平受到明顯抑制，與其他節(jié)點(diǎn)表現(xiàn)出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而且Tang對(duì)4 007例入組時(shí)無急性冠狀動(dòng)脈綜合征的受試者進(jìn)行了3年的隨訪研究，最終證實(shí)TMAO水平與終點(diǎn)心血管不良事件(如死亡、心肌梗死、腦卒中)的發(fā)生呈正相關(guān)。由此可見，腸道菌群參與了TMAO及其他膽堿代謝物的生成過程，從而促使以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，但目前腸道菌群-宿主-膽堿的共同代謝作用機(jī)制尚未被完全闡明，需要進(jìn)一步的研究探索。

2.3細(xì)菌縱向移位、引發(fā)內(nèi)毒素血癥

內(nèi)毒素，即脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是腸道內(nèi)革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，也是重要的熱源質(zhì)，LPS由類脂A、核心寡聚糖和O-多糖側(cè)鏈構(gòu)成。炎癥性腸病、腸梗阻、應(yīng)激或機(jī)體免疫力下降等，都可能導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞屏障功能受損，腸道內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)運(yùn)入血，類脂A與體液中的LPS結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物[18]，再結(jié)合于炎癥細(xì)胞膜受體CD14，從而激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性細(xì)胞因子如白介素(IL)6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及黏附分子的釋放，促進(jìn)血管內(nèi)炎性反應(yīng)[19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[20-24]，許多心血管疾病諸如冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常以及心臟性猝死的發(fā)生發(fā)展均與血管內(nèi)炎癥狀態(tài)有關(guān)，其中與高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6以及TNF-α的水平升高更具關(guān)聯(lián)性。

而且，益生菌也可能引發(fā)機(jī)體的炎性反應(yīng)，如腸道的雙歧桿菌也可通過血行播散、唾液傳播的途徑引發(fā)機(jī)體的嚴(yán)重炎癥性疾病，諸如化膿性腹膜炎、菌血癥、敗血癥、肺炎、心包炎和尿路感染等，給小鼠腹部注射長雙歧桿菌，局部中性粒細(xì)胞和局部的炎癥因子水平明顯升高[25]。長雙歧桿菌可致早產(chǎn)兒發(fā)生菌血癥、呼吸道感染、肺氣腫的個(gè)案也已經(jīng)被報(bào)道[26]。所以臨床工作中，當(dāng)患者的腸黏膜上皮細(xì)胞屏障功能受損時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎用菌類藥物。

3調(diào)節(jié)腸道菌群緩解血管內(nèi)炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展

3.1體外研究

體外研究發(fā)現(xiàn)，以短雙歧桿菌IPLA20004作用于腸上皮細(xì)胞HT29，可以上調(diào)趨化因子配體6、趨化因子受體7、補(bǔ)體C3以及蛋白質(zhì)C3α、細(xì)胞角蛋白-8的水平，有助于增強(qiáng)腸黏膜的固有免疫及腸上皮的屏障功能[27]。

同樣，以鈉十二烷基硫酸鹽作用于腸上皮細(xì)胞HT29細(xì)胞模擬慢性炎癥狀態(tài)時(shí)，植物乳桿菌PBS067、瑞特乳桿菌PBS072、鼠李糖乳桿菌PBS070具有較強(qiáng)的刺激IL-4的釋放、降低TNF-α水平的作用；急性炎癥狀態(tài)時(shí)，植物乳桿菌PBS067、瑞特乳桿菌PBS072、鼠李糖乳桿菌PBS070以及長雙歧桿菌PBS108可以進(jìn)一步刺激IL-4的釋放，但TNF-α下降程度與無任何處理因素的空白組無明顯差異；相比之下，酵母菌PBS073和乳酸雙歧桿菌PBS075調(diào)節(jié)炎癥因子的作用則較小[28]。

以克羅恩患者的腸黏膜為培育對(duì)象，大腸桿菌可以顯著升高培養(yǎng)液中TNF-α、干擾素γ、IL-2、IL-6、IL-8和趨化因子1的水平，活的乳酸桿菌正好可以預(yù)防或抵消大腸桿菌的促炎作用，但從乳酸桿菌中提取的DNA卻沒有類似的抗炎作用[29]。

一項(xiàng)研究從健康人口腔唾液以及生牛奶中成功提取87種乳酸桿菌，進(jìn)而對(duì)提取的乳酸桿菌進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)其中屬于酵母菌、副干酪乳桿菌和乳酸菌的8個(gè)菌株，具有抗銅綠假單胞菌的彈性蛋白酶和菌膜形成的特性，這在防治肺炎方面具有一定潛力，但還需要進(jìn)一步的體內(nèi)研究加以論證[30]。

3.2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

針對(duì)慢性哮喘小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[31]，短雙歧桿菌M-16V和鼠李糖乳酸桿菌NutRes 1均可以顯著降低哮喘小鼠巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及促炎因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-17a和TNF-α的水平，同時(shí)增加Toll樣受體(TLR)9的表達(dá)，而TLR9已經(jīng)被證明是動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)性因素[32]。

將長雙歧桿菌MM-2作用于被流感病毒感染的小鼠[33]，經(jīng)檢測(cè)MM-2組小鼠肺泡灌洗液中的干擾素-α水平是空白組的1.2倍，且IL-6和TNF-α的水平顯著低于空白組。干擾素-α由被感染的細(xì)胞分泌，是自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的激活劑，發(fā)揮調(diào)停細(xì)胞毒性的作用?？梢婇L雙歧桿菌MM-2在抗病毒、抑制炎癥方面具有顯著作用。

長雙歧桿菌的另一種亞型——嬰兒沙門菌，可以降低編碼促炎因子IL-6、趨化因子配體1、TNF-α、IL-23、一氧化氮合酶2以及TLR 2的信使RNA的表達(dá)，從而改善炎癥狀態(tài)[34]。不過另一項(xiàng)以頭孢曲松鈉誘導(dǎo)的腹瀉小鼠的研究卻發(fā)現(xiàn)，嬰兒沙門菌在改善炎癥因子方面的作用并不顯著，丁酸梭菌與嬰兒沙門菌聯(lián)合服用對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群和炎癥因子的作用較單一益生菌的效果更為顯著[35]。

LPS和半乳胺糖(GalN)誘導(dǎo)的wistar雄性大鼠急性肝損傷的研究發(fā)現(xiàn)[36]，乳酸桿菌通過抑制LPS/GalN觸發(fā)絲裂原活化蛋白激酶亞型ERK、JNK和p-38信號(hào)通路的磷酸化并增加TLR 2、TLR9和過氧化物酶體增殖劑激活受體γ的表達(dá)，降低了血清中內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1β和一氧化氮的質(zhì)量濃度，免疫組化技術(shù)也進(jìn)一步證實(shí)補(bǔ)充乳酸桿菌可以減少肝臟炎癥，降低過氧化物酶活性，減少肝臟中IL-1β和一氧化氮合酶的表達(dá)。

以10%高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠，其促炎因子水平偏高，如趨化因子配體2、趨化因子受體2、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子1、纖溶酶原激活物抑制劑和瘦蛋白；但在10%高脂飲食+加氏乳酸桿菌SBT2055組，除了細(xì)胞間黏附分子1，其他促炎因子的水平均低于10%高脂飲食組。而且10%高脂飲食+加氏乳酸桿菌SBT2055組中發(fā)揮抗炎作用的脂聯(lián)素水平最高，且小鼠體質(zhì)量、脂肪量和三酰甘油水平均顯著低于10%高脂飲食組。所以，加氏乳酸桿菌SBT2055在改善炎癥狀態(tài)、促進(jìn)脂質(zhì)代謝方面具有顯著作用[37]。

棒狀乳桿菌CECT5711不僅可降低血清中LPS水平從而緩解內(nèi)毒素血癥，而且可減少肝臟中TNF-α的表達(dá)進(jìn)而改善炎癥狀態(tài)，同時(shí)增加一氧化氮的生物利用度，以利于血管內(nèi)皮功能的改善[38]。干酪乳桿菌CRL431可降低促炎因子IL-6、IL-17和TNF-α的水平，并且減少小鼠肝臟中免疫細(xì)胞的浸潤，降低脂肪細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化因子，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞的積聚，降低血管內(nèi)炎癥狀態(tài)[39]。

另一項(xiàng)針對(duì)旋毛蟲誘導(dǎo)的腸易激綜合征小鼠的研究揭示[40]，補(bǔ)充雙歧桿菌和乳酸桿菌不僅可以緩解腸道癥狀，改善腸道通透性和屏障功能，修復(fù)腸黏膜，還可以抑制促炎因子IL-6、IL-17的釋放，減輕血管內(nèi)炎癥狀態(tài)，然而鏈球菌并沒有上述作用。

3.3臨床研究

如前所述，腸道菌群可通過破損的腸黏膜進(jìn)入血液，引發(fā)內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致慢性低度炎癥，最終誘發(fā)一系列代謝性疾病。補(bǔ)充益生菌可增加胰高血糖素樣肽-2的表達(dá)及緊密連接蛋白的水平，胰高血糖素樣肽-2可刺激腸黏膜生長，與緊密連接蛋白共同提高腸屏障功能，避免細(xì)菌縱向移位，降低血管內(nèi)炎癥水平[41]。一項(xiàng)臨床研究將50例2型糖尿病患者隨機(jī)分至益生菌組(發(fā)酵乳+嗜酸乳桿菌LA5+乳酸雙歧桿菌BB12)和安慰劑組(發(fā)酵乳)，給藥6周后發(fā)現(xiàn)，益生菌組患者的果胺糖、糖化血紅蛋白水平更低，抗炎因子IL-10和脂聯(lián)素的水平更高，可見嗜酸乳桿菌LA5和乳酸雙歧桿菌BB12在控制血糖、改善炎癥狀態(tài)方面具有一定的作用[42]。另一項(xiàng)研究將30例代謝綜合征患者分配到益生菌組(干酪乳桿菌)和對(duì)照組(西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療)，服藥12周，最終卻未能發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌在改善炎癥狀態(tài)、內(nèi)皮功能、胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞方面的作用，或許服用干酪乳桿菌的劑量、頻次還有待改進(jìn)[43]。研究表明糖尿病患者普遍存在腸道菌群失調(diào)，但由于受到年齡、性別、地域及飲食結(jié)構(gòu)的影響，研究者對(duì)失調(diào)菌屬的種類并沒有一致的結(jié)論[44]。因此，為了更有針對(duì)性的調(diào)節(jié)腸道菌群，完善相應(yīng)人群的菌群結(jié)構(gòu)研究是很有必要的。

高膽固醇血癥是心血管疾病諸如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中的危險(xiǎn)因素，血液中過多的膽固醇可以促進(jìn)脂質(zhì)斑塊的形成，加重血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)。益生菌對(duì)心血管存在保護(hù)作用，雙歧桿菌等微生物可通過膽鹽水解酶水解氨基化合物，阻斷膽鹽的腸肝循環(huán)，降低血清膽固醇[45]。研究證實(shí)，以嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌聯(lián)合作用于高膽固醇血癥患者，患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平得到降低，但其高密度脂蛋白水平也降低了，如何有效避免這一情況還需進(jìn)一步的研究探索[46]。而且，短雙歧桿菌B-3可以有效減少肥胖患者的脂肪重量，降低γ谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶利膽，降低高敏C反應(yīng)蛋白從而發(fā)揮抗炎作用[47]。

4展望

總之，人體腸道菌群通過多種機(jī)制參與機(jī)體的代謝過程?，F(xiàn)有研究表明，腸道菌群是影響血管內(nèi)炎癥狀態(tài)的因素之一，恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)是防治相關(guān)疾病可供選擇的手段。然而，由于腸道菌群的多樣性，其參與血管內(nèi)炎癥性疾病的機(jī)制尚未被完全闡明。通過補(bǔ)充益生菌對(duì)抗血管內(nèi)炎癥的有效性、安全性以及具體操作方法，尚未在臨床上形成規(guī)范，也需要更多的臨床研究來證實(shí)，以調(diào)節(jié)腸道菌群為靶向的研究仍需進(jìn)一步深入。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Biedermann L,Rogler G.The intestinal microbiota:its role in health and disease[J].Eur J Pediatr,2015,174(2):151-167.

[2]Eckburg PB,Bik EM,Bernstein CN,et al.Diversity of the human intestinal microbial flora[J]. Science,2005,308(5728):1635-1638.

[3]Nuding S,Antoni L,Stange EF.The host and the flora[J].Dig Dis,2013,31(3-4):286-292.

[4]Sargent J.Obesity:rethinking inflammation and adipocyte homeostasis[J].Nat Rev Endocrinol,2014,10(8):446.

[5]van GreevenbroekMM,Schalkwijk CG,Stehouwer CD.Obesity-associated low-grade inflammation in type 2 diabetes mellitus:causes and consequences[J].Neth J Med,2013,71(4):174-187.

[6]El Kaoutari A,Armougom F,Gordon JI,et al.The abundance and variety of carbohydrate-active enzymesin the human gut microbiota[J].Nat Rev Microbiol,2013,11(7):497-504.

[7]Tang C,Ahmed K,Gille A,et al.Loss of FFA2 and FFA3 increases insulin secretion and improves glucose tolerance in type 2 diabetes[J].Nat Med,2015,21(2):173-177.

[8]Kimura I,Ozawa K,Inoue D,et al.The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43[J].Nat Commun,2013,4:1829.

[9]Kasai C,Sugimoto K,Moritani I,et al.Comparison of the gut microbiota composition between obese and non-obese individuals in a Japanese population,as analyzed by terminal restriction fragment length polymorphism and next-generation sequencing[J].BMC Gastroenterol,2015,15:100.

[10]彭喜春,黃嘉成.腸道梭菌在機(jī)體能量過度攝入中的作用[J].現(xiàn)代食品科技,2014,3:262-265.

[11]Jihad B,Raymond F,Julnar M,et al.Obesity as a risk factor for clostridium difficile infection[J].Clin Infect Dis,2013,57(4):489-493.

[12]Wang H,Eckel RH.Lipoprotein lipase:from gene to obesity[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,297(2):E271-288.

[13]Kotzbeck P,Zechner R.Angiopoietin-like 4:an endogenous break of intestinal lipid digestion[J].Mol Metab,2014,3(2):88-89.

[14]Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF,et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(3):979-984.

[15]傅娟,谷翔.游離脂肪酸與冠心病之間的關(guān)系及發(fā)展[J].醫(yī)藥前沿,2012,27:149-150.

[16]Jaimes A,Ping H,Runxia T,et al.Human glomerular endothelium:interplay among glucose,free fatty acids,angiotensin Ⅱ,and oxidative stress[J].Am J Physiol Renal Physiol,2010,298(1):F125-F132.

[17]Zeneng W,Klipfell E,Bennett BJ,et al.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J]. Nature,2011,472(7341):57-63.

[18]Vaishnavi C.Translocation of gut flora and its role in sepsis[J].Indian J Med Microbiol,2013,31(4):334-342.

[19]Wright SD,Ramos RA,Tobias PS,et al.CD14,a receptor for complexes of lipopolysaceharide(LPS) and LPS binding protein[J].Science,1990,249(4975):143-1433.

[20]Mahalle N,Garg M,Kulkarni M,et al.Association of inflammatory cytokines with traditional and nontraditional cardiovascular risk factors in Indians with known coronary artery disease[J].Ann Med Health Sci Res,2014,4(5):706-712.

[21]González GE,Rhaleb NE,D’Ambrosio MA,et al.Deletion of interleukin-6 prevents cardiac inflammation,fibrosis and dysfunction without affecting blood pressure in angiotensin Ⅱ-high salt-induced hypertension[J]. J Hypertens,2015,33(1):144-152.

[22]Fedacko J,Singh RB,Gupta A.Inflammatory mediators in chronic heart failure in North India[J].Acta Cardiol,2014,69(4):391-398.

[23]Gedikli O, Dogan A, Altuntas I, et al. Inflammatory markers according to types of atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol, 2007,120(2):193-197.

[24]Hussein AA,Gottdiener JS,Bartz TM,et al.Inflammation and sudden cardiac death in a community-based population of older adults:the Cardiovascular Health Study[J].Heart Rhythm,2013,10(10):1425-1432.

[25]Tena D,Losa C,Medina MJ,et al.Peritonitis caused by Bifidobacterium longum:case report and literature review[J].Anaerobe,2014,27:27-30.

[26]Zbinden A,Zbinden R,Berger C,et al.Case series of Bifidobacterium longum bacteremia in three preterm infants on probiotic therapy[J]. Neonatology,2014,107(1):56-59.

[27]Sánchez B,González-Rodríguez I,Arboleya S,et al.The effects of Bifidobacterium breve on immune mediators and proteome of HT29 cells monolayers[J].Biol Med Res Int, 2015,2015:479140.

[28]Presti I,D’Orazio G,Labra M,et al.Evaluation of the probiotic properties of new Lactobacillus and Bifidobacterium strains and their in vitro effect[J].Appl Microbiol Biotechnol,2015,99(13):5613-5626.

[29]Llopis M,Antolin M,Carol M,et al.Lactobacillus casei downregulates commensals’ inflammatory signals in Crohn’s disease mucosa[J].Inflamm Bowel Dis,2009,15(2):275-283.

[30]Alexandre Y,le Berre R,Barbier G,et al.Screening of Lactobacillus spp. for the prevention of Pseudomonas aeruginosa pulmonary infections[J].BMC Microbiol, 2014,14:107.

[31]Seil S,Mary EM,Si C,et al.Bifidobacterium breve and Lactobacillus rhamnosus treatment is as effective as budesonide at reducing inflammation in a murine model for chronic asthma[J].Respir Res,2014,15:46.

[32]Koulis C,Chen YC,Hausding C,et al.Protective role for Toll-like receptor-9 in the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014,34(3):516-525.

[33]Kawahara T,Takahashi T,Oishi K,et al.Consecutive oral administration of Bifidobacterium longum MM-2 improves the defense system against influenza virus infection by enhancing natural killer cell activity in a murine model[J].Microbiol Immunol,2015,59(1):1-12.

[34]Underwood MA,Arriola J,Gerber CW,et al.Bifidobacterium longum subsp. infantis in experimental necrotizing enterocolitis:alterations in inflammation, innate immune response, and the microbiota[J].Pediatr Res,2014,76(4):326-333.

[35]Ling Z,Liu X,Cheng Y,et al.Clostridium butyricum combined with Bifidobacterium infantis probiotic mixture restores fecal microbiota and attenuates systemic inflammation in mice with antibiotic-associated diarrhea[J].Biomed Res Int,2015,2015:582048.

[36]Wang Y,Xie J,Li Y,et al.Probiotic Lactobacillus casei Zhang reduces pro-inflammatory cytokine production and hepatic inflammation in a rat model of acute liver failure[J].Eur J Nutr,2016,55(2):821-831.

[37]Miyoshi M,Ogawa A,Higurashi S,et al.Anti-obesity effect of Lactobacillus gasseri SBT2055 accompanied by inhibition of pro-inflammatory gene expression in the visceral adipose tissue in diet-induced obese mice[J].Eur J Nutr,2014,53(2):599-606.

[38]Toral M,Gomez-Guzman M,Jimenez R,et al.The probiotic Lactobacillus coryniformis CECT5711 reduces the vascular pro-oxidant and pro-inflammatory status in obese mice[J].Clin Sci(Lond),2014,127(1):33-45.

[40]Huan W,Jing G,Wenfeng W,et al.Are there any different effects of Bifidobacterium,Lactobacillus and Streptococcus on intestinal sensation,barrier function and intestinal immunity in PI-IBS mouse model?[J]. PLoS One,2014, 9(3):e90153.

[41]Cani PD,Possemiers S,van de Wiele T.Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability[J].Gut,2009,58:1091-1093.

[42]Hercia M,Livia T,Karina S,et al.Effects of probiotics on glycemic control and inflammation in type 2 diabetes mellitus:a randomized,double-blind, placebo-controlled study[J].FASEB J,2015, 29(meeting abstract):9226.

[43]Tripolt NJ,Leber B,Blattl D,et al.Short communication:effect of supplementation with Lactobacillus casei Shirota on insulin sensitivity,β-cell function, and markers of endothelial function and inflammation in subjects with metabolic syndrome—A pilot study[J].J Dairy Sci,2013,96(1):89-95.

[44]Canxia H,Yujuan S,Wei S.Targeting gut microbiota as a possible therapy for diabetes[J].Nutr Res,2015,35(5):361-367.

[45]趙瑩,付軍.腸道菌群與心血管疾病的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(5): 1443-1444.

[46]Rerksuppaphol S,Rerksuppaphol LA.Randomized Double-blind Controlled Trial of Lactobacillus acidophilus plus Bifidobacterium bifidum versus Placebo in Patients with Hypercholesterolemia[J].J Clin Diagn Res,2015,9(3):KC01-04.

[47]Minami J,Kondo S,Yanagisawa N,et al.Oral administration of Bifidobacterium breve B-3 modifies metabolic functions in adults with obese tendencies in a randomised controlled trial[J].J Nutr Sci,2015,4:e17.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81328025)；上海市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(12ZR1432200)；國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)(JDZX2012114)

作者簡介：楊娟(1989—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥防治心血管疾病研究。Email:18321899283@163.com 通信作者：王佑華(1972—)，副主任醫(yī)師，博士后，主要從事中醫(yī)藥防治心血管疾病研究。Email: doctorwyh@163.com 苑素云(1971—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事中醫(yī)藥防治心血管疾病研究。Email:yysy999@163.com

【中圖分類號(hào)】R543

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.012

收稿日期：2015-10-08修回日期：2016-02-05

Relationship Between Gut Microbiota and Vascular Inflammation

YANG Juan1,3,WANG Youhua2,YUAN Suyun3

【Abstract】Recent studies have showed the important link between gut microbiota and vascular inflammation. Gut microbiota promotes the occurrence of obesity and atherosclerosis through several different kinds of mechanisms. Additionally, gut microbiota may enter blood circulation through damaged intestinal mucosa, leading to endotoxemia and many kinds of infectious diseases. Targeting the above pathogenesis, probiotics exhibit unique therapeutic effects, such as inhibiting the inflammatory state, improving bowel symptoms, restoring flora steady and more. By reviewing the latest research studies on this topic, we are able to look into the relationship between gut microbiota and vascular inflammatory diseases.

【Key words】Gut microbiota; Vascular; Inflammation