預(yù)防非瓣膜性心房顫動性腦卒中的治療新進(jìn)展

胡紅玲　綜述　羅素新，2　審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

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預(yù)防非瓣膜性心房顫動性腦卒中的治療新進(jìn)展

胡紅玲1綜述羅素新1，2審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】心房顫動是臨床最常見的心律失常，所致的腦卒中具有高致死率和致殘率的特點。近年來非瓣膜性心房顫動患者腦卒中的預(yù)防已得到高度關(guān)注，但收效不明顯。最經(jīng)典的預(yù)防心房顫動性腦卒中的方法為口服華法林抗凝治療，但因其治療窗窄，需頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值等，使用受限。新型口服抗凝藥彌補了華法林的部分不足，但并非所有患者都能耐受或有效。對于不能口服或口服藥物無效的患者，需要新方法來預(yù)防腦卒中，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)為其帶來了新希望?，F(xiàn)就預(yù)防非瓣膜性心房顫動性腦卒中的各種方法進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；腦卒中；華法林；新型口服抗凝藥；經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)；左心耳封堵系統(tǒng)

1概述

心房顫動是一種最常見的室上性心律失常，初發(fā)時常伴快速的心室率，表現(xiàn)為不協(xié)調(diào)的心房無效收縮。中國心房顫動的總患病率[1]為0.77%，其中瓣膜性、非瓣膜性及孤立性心房顫動所占比例分別為12.9%、65.2%和 21.9%。非瓣膜性心房顫動在2014年美國心房顫動指南中定義為無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械/生物瓣膜或二尖瓣修復(fù)狀況下出現(xiàn)的心房顫動。孤立性心房顫動為不合并各種心臟病(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等)、全身性疾病(高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等)的心房顫動，文中將其統(tǒng)一歸為非瓣膜性心房顫動。非瓣膜性心房顫動的發(fā)病率明顯較高。瓣膜性心房顫動的治療涉及廣泛，不在本篇綜述里表述?，F(xiàn)綜述預(yù)防非瓣膜性心房顫動相關(guān)腦卒中的藥物抗凝及非藥物治療的進(jìn)展。

對首發(fā)心房顫動、陣發(fā)性心房顫動及部分持續(xù)性心房顫動，治療目標(biāo)是恢復(fù)其竇性心律，可行藥物治療恢復(fù)其竇性心律、電復(fù)律，或者近年來新興的經(jīng)皮心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)等，轉(zhuǎn)復(fù)過程需遵循復(fù)律前3周和復(fù)律后4周的華法林或新型口服抗凝藥(NOAC)抗凝治療。對于不能恢復(fù)竇性心律的持續(xù)性心房顫動，其危害主要表現(xiàn)為心律失常、心功能受損、心房附壁血栓形成繼而導(dǎo)致腦卒中，后者危害最大。心房顫動患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是竇性心律者的5倍[2]，對于無法恢復(fù)竇性心律的心房顫動患者，重點在于防治腦卒中。

2非瓣膜性心房顫動的抗凝藥物治療

2.1華法林

防治心房顫動性腦卒中的最經(jīng)典方法為口服華法林抗凝治療，華法林能降低非瓣膜性心房顫動性腦卒中發(fā)生率的64%[3]，CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分≥2 分時，歐美及中國指南即推薦使用華法林抗凝治療，定期監(jiān)測凝血象，控制國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)在2～3的范圍。華法林是一把雙刃劍，它在預(yù)防心房顫動性腦卒中方面有諸多優(yōu)勢，如：臨床證據(jù)充足、治療效果明確、服用方便等；但也有明顯不足之處，如：出血性腦卒中風(fēng)險0.38%～0.47%[4-10]，治療窗窄，具體療效難以測定，需頻繁監(jiān)測INR，代謝過程易受其他藥物和食物的影響，服藥依從性差等。在中國有超過97%[1]的患者不能有效遵醫(yī)囑服用華法林，隨著人們受教育程度提高、醫(yī)療知識普及，華法林的依從性有所提高，但仍不足10%[4]。在藥物依從性良好的RE-LY研究[5]和ENGAGE AF-TIMI研究[6]中，華法林達(dá)到治療窗的總時間也只有44%～77%。同時華法林的服藥禁忌還有：出血(主要包括顱內(nèi)出血及消化道出血)、嚴(yán)重的慢性肝腎疾病、INR不穩(wěn)定等。

2.2NOAC

對于不愿或不能長期口服華法林抗凝，卻有腦卒中風(fēng)險的心房顫動患者，如：高齡、高血壓、糖尿病、有短暫性腦缺血發(fā)作史或腦卒中史、左室功能減退等，可以使用NOAC。其治療效果也相對確切，出血風(fēng)險相對華法林較低，為0.10%～0.26%[5-10]。相關(guān)研究表明華法林的臨床凈效益[7](出血風(fēng)險vs腦卒中風(fēng)險)發(fā)生在CHADS2評分≥1分時，最大臨床凈效益表現(xiàn)在CHADS2評分≥2 分且HAS-BLED評分 ≤3分的患者，而NOAC(達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)的臨床凈效益[8]發(fā)生在CHADS2評分≥1分，但對患者的出血風(fēng)險卻沒有特別要求。

目前預(yù)防心房顫動性腦卒中的NOAC主要有兩大類，Ⅹa抑制劑和直接凝血酶(Ⅱa)抑制劑，前者代表藥物有利伐沙班、阿哌沙班等，后者代表藥物為達(dá)比加群酯，均已應(yīng)用于臨床。NOAC有效地彌補了華法林的部分不足之處，最為突出的優(yōu)勢在于無需定期監(jiān)測INR。阿哌沙班與華法林的AVERROES 研究[9]是一項大型隨機(jī)對照試驗，納入共18 201例心房顫動患者，平均隨訪1.8年，結(jié)果表明阿哌沙班預(yù)防栓塞效果優(yōu)于華法林，且出血風(fēng)險及病死率低于華法林。而利伐沙班和華法林對比的ROCKET-AF 研究[10]，達(dá)比加群酯與華法林對比的RE-LY研究[3]均表明NOAC預(yù)防栓塞的效果不劣于華法林。RE-LY研究[5]中年齡<75歲的患者使用達(dá)比加群酯的顱內(nèi)出血及顱外出血風(fēng)險均低于華法林，而年齡>75歲的患者，使用達(dá)比加群酯的顱內(nèi)出血風(fēng)險仍低于華法林，但顱外出血風(fēng)險(主要是消化道出血)與華法林相當(dāng)，甚至高于華法林。目前僅有阿哌沙班相較于華法林既降低了顱內(nèi)出血風(fēng)險，又降低了非顱內(nèi)出血風(fēng)險的相關(guān)研究。

NOAC的相關(guān)臨床研究證據(jù)尚不如華法林充足，需繼續(xù)觀察，且其價格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，不愿長期甚至終生服藥。另外，部分特殊患者的藥物抗凝治療仍存在爭議，如：心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征的患者，服用抗凝藥物過程中仍發(fā)生血栓栓塞，服藥期間出現(xiàn)重大出血事件；存在合并癥，如：嚴(yán)重肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病等，藥物抗凝風(fēng)險大，故臨床治療心房顫動的方法需要個體化、多元化、多種類。

3非瓣膜性心房顫動的非抗凝藥物治療

3.1經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)

左心耳是胚胎發(fā)育過程中原始左心房的遺留，形態(tài)特殊且多樣。其主要生理功能包括：介導(dǎo)壓力和容量的關(guān)系，主動舒縮保證心排血量以及分泌功能等。非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生腦卒中的血栓90%來源于左心耳，而左心耳易形成血栓的機(jī)制尚不確定，主要可能與左心耳的解剖結(jié)構(gòu)、電生理，以及心房顫動時左心耳增大、不規(guī)律收縮，導(dǎo)致排空障礙、血流瘀滯等因素有關(guān)。經(jīng)皮行介入手術(shù)封堵左心耳后，理論上可降低心房顫動性腦卒中90%的栓子來源。

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)[11]從2001年開始應(yīng)用于動物模型，主要的封堵系統(tǒng)有PLAATO、WATCHMAN、Amplatzer、Laria等[12]。PLAATO封堵系統(tǒng)最早應(yīng)用于臨床，2002年由Sievert等[13]報道成功植入了15例受試者。2005年進(jìn)行了PLAATO封堵系統(tǒng)的大規(guī)模的前瞻性研究[14]，但該研究共納入111例患者，入選者要求具有口服華法林禁忌以及至少一個及以上的腦卒中高危因素，未設(shè)置對照組。手術(shù)成功率為97.3%(108/111)，結(jié)果術(shù)后30 d內(nèi)有1例患者發(fā)生重大心血管不良事件死亡，3例患者發(fā)生心包積血，平均隨訪9.8個月，1例患者發(fā)生腦卒中。隨后陸續(xù)進(jìn)行了PLAATO封堵系統(tǒng)的植入術(shù)，但因手術(shù)過程的重大不良事件以及廠家經(jīng)濟(jì)原因于2006年停產(chǎn)。隨著WATCHMAN封堵系統(tǒng)的多中心、隨機(jī)對照研究——PROTECT-AF研究成功完成，使得WATCHMAN封堵系統(tǒng)現(xiàn)在的臨床使用更加廣泛。

3.2WATCHMAN封堵系統(tǒng)

WATCHMAN封堵系統(tǒng)[15]同所有左心耳封堵系統(tǒng)一樣，主要包括封堵器、傳輸系統(tǒng)、房間隔穿刺系統(tǒng)3個部分。WATCHMAN封堵器的主要結(jié)構(gòu)是一個自膨式的鎳鈦合金骨架，骨架上有倒刺結(jié)構(gòu)，以便植入后更好的固定于左心耳，封堵器的表面還覆蓋有一層多聚酯薄膜，血液可自由通過薄膜，紅細(xì)胞進(jìn)入封堵器內(nèi)形成血栓，最終血栓機(jī)化達(dá)到完全封堵，包括21 mm、24 mm、27 mm、30 mm、33 mm 等多種型號。具體手術(shù)過程為：(1)在全麻的基礎(chǔ)下，放置經(jīng)食管超聲備用，經(jīng)股靜脈穿刺入右心房；(2)使用房間隔穿刺鞘穿刺房間隔至左上肺靜脈待用；(3)放置WATCHMAN封堵器專用輸送鞘及豬尾造影導(dǎo)管，行左心耳造影，按造影圖像結(jié)合食管超聲下測量的左心耳開口直徑與深度，選擇合適大小的封堵器，一般原則是較左心耳直徑大 20% 左右，使其有足夠的壓縮空間，釋放后封堵器自膨脹，骨架表面倒刺結(jié)構(gòu)將其牢固于左心耳上；(4)放置封堵器，然后行牽拉試驗看封堵器是否牢固，再行造影查看封堵效果，經(jīng)食管超聲多角度觀察封堵器的形態(tài)及壓縮率，要求殘余分流≤5 mm，封堵器壓縮10%～30%。

WATCHMAN封堵系統(tǒng)已于2015年3月18日正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的審批。關(guān)于WATCHMAN封堵系統(tǒng)，目前已發(fā)表的相關(guān)大型研究主要包括：PROTECT-AF研究、CAP注冊研究、ASA Plavix (ASAP)注冊研究和PREVAIL前瞻性研究等。

PROTECT-AF研究[16]歷時3年，結(jié)果發(fā)表于2009年，研究對象為來自美國和歐洲59個研究中心的707例非瓣膜性心房顫動患者，隨機(jī)分配到華法林組(n=244)和WATCHMAN組(n=463)。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡>18周歲，CHADS2評分≥1分，陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性心房顫動。排除標(biāo)準(zhǔn)為：有口服華法林的禁忌證，經(jīng)食管超聲發(fā)現(xiàn)左心耳血栓，有需要長期口服抗凝藥的非心房顫動合并癥，各種先天性心臟病如卵圓孔未閉等。研究的主要有效終點包括：缺血性卒中或出血性腦卒中、心血管或不明原因死亡、系統(tǒng)栓塞；主要安全性終點包括：大出血、心包積液、器械栓塞等。WATCHMAN組的封堵器植入的成功率為88%(408/463)，術(shù)后需口服華法林抗凝治療45 d以保證封堵器的有效內(nèi)皮化，控制INR波動在2～3的范圍，45 d內(nèi)的達(dá)標(biāo)率為86%(349/408)，其后6個月需行雙聯(lián)抗血小板藥物治療，阿司匹林(81～325 mg)+氯吡格雷(75 mg)，然后單用阿司匹林抗血小板治療，持續(xù)時間未定，建議終身服用。華法林組則按標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，控制INR(2～3)。需在術(shù)后45 d、6個月、9個月、12個月，隨后每年2次行經(jīng)食管超聲探查左心耳封堵器及血栓情況至研究結(jié)束。

研究共隨訪1 065患者年，封堵器組的有效終點為3.0/100患者年，優(yōu)于華法林組的4.9 /100患者年，但前者的安全終點為7.4/100患者年，顯著高于華法林組的4.4 /100患者年。在封堵器組55%(27/49)的不良事件發(fā)生于手術(shù)當(dāng)天，而在華法林組50%(8/16)的不良事件發(fā)生在隨訪的45 d到1年內(nèi)。封堵器組的手術(shù)風(fēng)險較高，心包積液、裝置栓塞、大出血、操作相關(guān)性腦卒中等手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率高，分別為4.8%、0.6%、3.5%、1.1%。而華法林的大出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險較高，分別為4.1%和2.5%。PROTECT-AF研究的結(jié)果表明左心耳封堵術(shù)預(yù)防腦卒中的效果并不劣于華法林，但手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高使其使用受限。

CAP注冊研究[17]為PROTECT-AF研究的后續(xù)研究。該研究納入了PROTECT-AF研究中接受封堵器手術(shù)的542例患者，以及后續(xù)接受WATCHMAN封堵系統(tǒng)手術(shù)的非隨機(jī)注冊患者460例。該研究的安全性終點：出血、手術(shù)相關(guān)事件(如：心包積液、腦卒中、裝置栓塞等)，結(jié)果CAP研究中安全性事件的發(fā)生率為3.7% ，明顯優(yōu)于PROTECT-AF研究的7.7%(P=0.007)。 CAP研究中的前一半接受手術(shù)的患者與后一半接受手術(shù)的患者，安全性終點發(fā)生率分別為5.5%和3.7%(P=0.006)?？梢婋S著手術(shù)經(jīng)驗的積累，術(shù)者操作技術(shù)熟練度提高，封堵系統(tǒng)逐漸完善，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率會下降，而其對于腦卒中的預(yù)防并不劣于華法林。相較于PROTECT-AF研究，CAP注冊研究的顯著進(jìn)步在于：(1)術(shù)者技術(shù)進(jìn)步，手術(shù)時間縮短(平均時間分別為62 min vs 50 min)；(2)植入成功率提高 (89.5% vs 95.0%)；(3)安全性終點事件發(fā)生率明顯降低(7.7% vs 3.7%)。

ASAP注冊研究[18]是一項關(guān)于WATCHMAN封堵術(shù)后是否需要服用華法林的相關(guān)研究。該研究納入了150例CHADS2評分>1分的非瓣膜性心房顫動患者，行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)，術(shù)后45 d不服用華法林，僅接受6個月的氯吡格雷，聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，隨后單用阿司匹林。平均隨訪14.4個月，有效終點事件包括缺血性卒中/出血性腦卒中，系統(tǒng)栓塞和心血管/不明原因死亡。隨訪期間缺血性卒中發(fā)生率為1.7%(3/150)，相比于預(yù)測值降低77%(根據(jù)CHADS2評分預(yù)測腦卒中風(fēng)險為7.3%)。此研究結(jié)果表明對于有華法林服用絕對禁忌的患者，左心耳封堵術(shù)仍可行，但需更多的相關(guān)研究進(jìn)一步證明。

PREVAIL研究[19]是一項前瞻性隨機(jī)對照研究，主要終點事件發(fā)生率為2.2%，手術(shù)成功率為95.1%，均優(yōu)于PROTECT-AF研究，而其不良事件發(fā)生率明顯少于PROTECT-AF研究。2014年AHA/ACC/HRS心房顫動指南中數(shù)次提到經(jīng)皮左心耳封堵裝置，但未予正式推薦，對封堵器的主要評價在于術(shù)者的手術(shù)技術(shù)不一致，手術(shù)的成功率存在高度差異，以及左心耳封堵裝置對未來血栓事件的未知影響等因素，故未能達(dá)到明確共識。

3.3左心耳封堵器的薈萃分析

一項涵蓋了PLAATO、WATCHMAN、Amplatzer和Lariat的4大封堵系統(tǒng)的17項研究薈萃分析[20]，共1 107例患者，隨訪1 586.4患者年，結(jié)果表明腦卒中發(fā)生率為0.7/100患者年，短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率為0.5/100患者年，術(shù)中最常見的并發(fā)癥為穿刺部位血管并發(fā)癥和心包積液，其發(fā)生率分別為8.6%和4.3%。同時該薈萃分析還表明，不同封堵系統(tǒng)在不同時間的不良事件發(fā)生率各有不同，與時間和設(shè)備均有相關(guān)性，表現(xiàn)出時間依賴性，手術(shù)風(fēng)險和并發(fā)癥發(fā)生率隨時間推移會逐漸降低。以WATCHMAN封堵系統(tǒng)為例，PROTECT-AF研究為9.1%，CAP研究為5.7%，ASAP注冊研究為4.9%。但是腦卒中發(fā)生率在不同封堵器，不同時間，不同區(qū)域等并沒有差異，均不劣于華法林，且出血風(fēng)險明顯低于華法林。由此可見，只要手術(shù)技術(shù)提高，手術(shù)風(fēng)險會進(jìn)一步降低，行左心耳封堵術(shù)預(yù)防非瓣膜性心房顫動性腦卒中是可行的。

4總結(jié)及展望

迄今為止，預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者腦卒中發(fā)生的方法中還沒有一種可以有效地滿足所有患者的需求，治療方法需要個體化、多元化、多種類。華法林仍是抗凝治療的金標(biāo)準(zhǔn)，NOAC有效地彌補了華法林的部分不足，相信隨著價格的優(yōu)化，更多研究和拮抗劑的問世，NOAC的臨床應(yīng)用范圍會更加廣泛。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)為有抗凝藥物禁忌的患者帶來了新希望，但術(shù)后可能需要長期服用阿司匹林，也會增加出血風(fēng)險，目前尚需進(jìn)一步的研究來確定阿司匹林是否需要終生服用。同時左心耳封堵術(shù)只能預(yù)防來自左心耳的血栓，對于左心耳以外來源的血栓沒有作用，同時對于左心耳已有血栓的心房顫動患者，尚無大型的相關(guān)研究表明能安全有效地使用封堵術(shù)。綜上所述，在未來防治非瓣膜性心房顫動性腦卒中的道路上，需要更多臨床研究佐證。

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基金項目：國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(2014CB542400);國家自然科學(xué)基金面上項目(81170112,81270210);重慶市科委課題(CSTC2012JJA10143);國家臨床重點專科建設(shè)項目經(jīng)費資助[財社(2011)170號]

作者簡介：胡紅玲(1990—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，從事非瓣膜性心房顫動腦卒中防治的研究。Email: 1491684302@qq.com 通信作者：羅素新(1969—)，主任醫(yī)師，教授，博士，從事各種心血管疾病及介入診療領(lǐng)域的研究。Email:luosuxin0204@163.com

【中圖分類號】R541.7；R743.3

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.009

收稿日期：2015-11-20修回日期：2015-12-23

New Progress in the Treatment for Cerebral Apoplexy of Nonvalvular Atrial Fibrillation

HU Hongling1,LUO Suxin1,2

【Abstract】Atrial fibrillation is the most common arrhythmia in clinic,and easily leads to stroke,which has high mortality and morbidity.In recent years,we have attached great importance to the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation, but the effect was not obvious.The gold standard in prevention is oral warfarin anticoagulant therapy, and its use is limited for warfarin’s narrow therapeutic window, and frequent monitoring of INR values.New oral anticoagulants (NOAC) make up for the inadequacy of warfarin, but not all patients are effective.For these patients, the percutaneous left atrial appendage occlusion has brought us new hope. This paper reviews the therapeutic advances of preventing the stroke in patients with atrial fibrillation .

【Key words】Atrial fibrillation;Stroke;Warfarin;New oral anticoagulants;Percutaneous left atrial appendage occlusion;WATCHMAN