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    吉西他濱膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的綜述

    2016-02-19 08:15:59馬建斌賀大林
    現(xiàn)代泌尿外科雜志 2016年7期
    關(guān)鍵詞:絲裂霉素卡介苗吉西

    馬建斌,劉 偉,郭 鵬,賀大林

    (西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

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    吉西他濱膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的綜述

    馬建斌,劉偉,郭鵬,賀大林

    (西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061)

    膀胱癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一,而易復(fù)發(fā)是膀胱腫瘤治療的一大難點。近年來吉西他濱用于膀胱灌注來預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)引起了極大關(guān)注。吉西他濱與卡介苗、絲裂霉素等相比,有顯著的安全性及有效性;且吉西他濱聯(lián)合卡介苗、絲裂霉素等灌注膀胱癌比單藥灌注效果更好;而吉西他濱膀胱灌注聯(lián)合放療可用于治療肌層浸潤性膀胱癌。本文對吉西他濱的作用機制以及臨床應(yīng)用做了的一定的闡述,期望對吉西他濱在今后臨床上的應(yīng)用提供參考價值。

    膀胱癌;復(fù)發(fā);灌注;吉西他濱

    DOI:10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.019

    膀胱癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一[1]。2012年全球范圍內(nèi)男性發(fā)病率居惡性腫瘤的第7位,女性患者位居第17位[2]。而在歐美國家,男性患者的發(fā)病率僅次于前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌。美國每年有超過60 000例膀胱癌新發(fā)病例,約13 000人死于膀胱癌[3]。近幾十年來,由于煙草的濫用、工廠的致癌物質(zhì)以及人口總體老齡化等因素的潛在影響,膀胱癌的總體發(fā)病率在逐年攀升。

    膀胱癌(bladder cancer,BC)分為非肌層浸潤性(non muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)兩種[4]。 NMIBC(分期:Tis,Ta和T1)的發(fā)病率是75%~85%,MIBC(≥T2)的發(fā)病率是15%~25%。其中,NMIBC的5年復(fù)發(fā)率超過50%。目前非肌層浸潤性膀胱癌的主要治療方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT),但TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高[5],且單純TURBT并不能解決原位癌(Tis)術(shù)后繼續(xù)進展和高復(fù)發(fā)率,據(jù)估計,高危膀胱癌患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為50%,5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達90%[6]。因此,對NMIBC術(shù)后會輔以膀胱灌注以預(yù)防復(fù)發(fā)。膀胱灌注方式包括膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療[7]。NMIBC術(shù)后常用的化療灌注藥物有吡柔比星(常用劑量30~50 mg/次)、表柔比星(50~80 mg/次)、多柔比星(30~50 mg/次)、羥喜樹堿(10~20 mg/次)、絲裂霉素(20~60 mg/次),吉西他濱(gemcitabine, GEM)也可用于膀胱灌注化療。

    而根治性膀胱切除術(shù)是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療手段,也是提高患者生存率、避免MIBC局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效治療方法。TURBT聯(lián)合放化療可作為保留膀胱的綜合治療。目前,MVAC( 甲氨喋呤、長春堿、阿霉素、順鉑)方案是膀胱尿路上皮癌傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,而GC(吉西他濱聯(lián)用順鉑)則是臨床上最常用的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,療效與MVAC相似而不良反應(yīng)較輕。 有研究顯示,GC和MVAC兩種方案分別治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者后,兩組間的總體生存期和無進展生存期無顯著差異,因此GC可以考慮作為治療局部晚期和轉(zhuǎn)移膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[8]。盡管目前沒有明確的證據(jù)證明GC方案優(yōu)于MVAC方案,但是GC方案由于其較小的毒副作用而越來越受到重視[9]。

    隨著膀胱癌治療方式的不斷革新與改進,為了避免腫瘤復(fù)發(fā)與進展以及并發(fā)癥的產(chǎn)生,膀胱灌注已經(jīng)被有效應(yīng)用于臨床上膀胱癌的治療[10]。膀胱灌注的方式有兩種,即刻灌注(預(yù)防TURBT術(shù)后脫落腫瘤細(xì)胞的再種植)和維持灌注(對切除部位的殘存腫瘤細(xì)胞和微小腫瘤病灶起到化學(xué)阻斷作用)[11]。2014年EAU指南根據(jù)風(fēng)險分級治療推薦:低危(初發(fā),Ta,低級別/G1,<3 cm)行單劑量即刻灌注;中危(低危和高危之間)行即刻灌注后維持化療或卡介苗1年;高危(T1,高級別/G3,原位癌,多發(fā)、復(fù)發(fā)和大病灶(>3 cm)Ta,G1/G2)行全劑量卡介苗灌注;極高危亞組(部分T1,G3,卡介苗治療失敗)行根治性膀胱全切。2014中國泌尿外科疾病診斷治療指南推薦的膀胱灌注適應(yīng)證為:所有NMIBC患者術(shù)后即刻灌注,低危不維持,24 h內(nèi)保留0.5~2 h;中危早期及維持化療或卡介苗,高危維持卡介苗,早期4~8周,1次/周;維持6~12月,1次/月。2015年NCCN膀胱癌指南表明,目前研發(fā)出的膀胱癌灌注藥物有Thiotepa、絲裂霉素C、表柔比星、吡柔比星、吉西他濱和卡介苗等。2014年美國泌尿外科協(xié)會指南表明,近幾年來膀胱內(nèi)吉西他濱化療藥物的灌注已經(jīng)在治療中危或高危NMIBC中發(fā)揮著顯著的作用,其典型的用法用量是將2 g吉西他濱加入50~100 mg中的生理鹽水中,保留灌注2 h,持續(xù)灌注6周。吉西他濱(GEM)是一類嘧啶類抗代謝藥物,其在細(xì)胞內(nèi)通過脫氧胞苷激酶(dCK)轉(zhuǎn)化成二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苷(dFdCTP),而dFdCDP和 dFdCTP可通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用[12]。而細(xì)胞藥理學(xué)研究證實,吉西他濱是一種細(xì)胞周期特異性阻斷劑,主要作用于DNA合成期,即S期[13]。

    近來MAFFEZZINI等[14]學(xué)者通過選取TURBT術(shù)后行吉西他濱灌注的部分NMIBC患者來研究吉西他濱的吸收情況以及其藥代動力學(xué)變化。實驗對象為15例膀胱癌復(fù)發(fā)、低危或中危的NMIBC患者,分為第一組(8人)和第二組(7人),第一組患者行膀胱內(nèi)小創(chuàng)傷(創(chuàng)傷面積直徑≤6 cm)處理,第二組行大創(chuàng)傷(創(chuàng)傷面積直徑>6 cm)處理,分別在TURBT術(shù)后立刻向膀胱內(nèi)緩緩注入配好的高濃度劑量的GEM 40 mg/mL,膀胱內(nèi)保留1 h,實驗過程中應(yīng)用高效液相色譜法測出不同時間段兩個實驗組中每位患者的GEM血漿藥物濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),小創(chuàng)傷組患者和大創(chuàng)傷組患者血漿中GEM血藥濃度最大均值分別是1.38 μg/mL和2.47 μg/mL,在膀胱內(nèi)注入吉西他濱15 min后小創(chuàng)面和大創(chuàng)面的血藥濃度分別是1.10 μg/mL和2.47 μg/mL(P<0.05)。2005年德國BROCKS等[15]選取C57/BL6小鼠來研究GEM通過膀胱灌注抑制NMIBC術(shù)后腫瘤細(xì)胞種植所需的時間及劑量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單劑量注入500 μg(10 mg/mL)GEM 30 min后腫瘤的復(fù)發(fā)擴散從90%(對照組)顯著性地下降到30%,而當(dāng)GEM劑量為250 μg或500 μg時,其在膀胱內(nèi)作用60或120 min后,吉西他濱抑制腫瘤復(fù)發(fā)擴散的療效不佳;然而當(dāng)GEM劑量為250 μg,同時其保留時長超過120 min時,腫瘤的復(fù)發(fā)擴散降低到11%(P<0.05)。由此可知,TURBT術(shù)后即刻向膀胱內(nèi)灌注單劑量GEM,并保留30 min,能夠有效地預(yù)防腫瘤細(xì)胞的種植以及腫瘤細(xì)胞隨后的向外生長。通過以下幾方面我們對吉西他濱膀胱灌注的療效進行了總體的評價。

    1 單用吉西他濱與單用其他藥物膀胱灌注的療效比較

    1.1吉西他濱和卡介苗吉西他濱已成為局部治療膀胱癌的理想候選藥物,是晚期膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥[16]。有文章報道,吉西他濱可利用其毒性作用用于不耐受或不接受卡介苗灌注的患者[17]。BOHLE等[18]在研究單劑量吉西他濱灌注術(shù)后NMIBC的療效中發(fā)現(xiàn),TURBT術(shù)后即刻灌注單劑量GEM后,患者的無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS)并不優(yōu)于安慰劑組,而持續(xù)灌注并提高手術(shù)技術(shù)有利于患者的RFS。2010年DI LORENZO等[19]比較吉西他濱與卡介苗療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),對于高危NMIBC、拒絕或者不適合根治性膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者,GEM的復(fù)發(fā)率(52.5%)低于卡介苗(87.5%,P<0.05),兩者的2年RFS分別是19%和3%(P<0.05);而GEM用后患者下尿路局部癥狀也少于卡介苗。GONTERO等[20]于2013年比較吉西他濱與1/3劑量的卡介苗對NMIBC患者生存質(zhì)量和化療耐受性的療效,將中危且未行卡介苗的患者均分為兩組,GEM組與卡介苗組各59人,誘導(dǎo)化療后兩組間下尿路癥狀分別是 0例(0%)和 9例(15.8%);隨訪1年后,出現(xiàn)排尿困難癥狀分別是4例(9.7%)和15例(31.9%);結(jié)果表明GEM相對于卡介苗,治療中危NMIBC患者的效果更佳。

    1.2吉西他濱和吡柔比星胡映秋等[21]學(xué)者比較了吡柔比星與吉西他濱膀胱灌注化療治療膀胱癌的療效。將42例保留膀胱手術(shù)治療的膀胱癌患者分為A組(24人)和B組(18人),分別行TURBT術(shù)后吡柔比星和吉西他濱即刻膀胱灌注,每周1次,共6次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者2年生存率和復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示吉西他濱與吡柔比星均可降低膀胱癌復(fù)發(fā)率,但兩者療效無明顯差異。

    1.3吉西他濱與表柔比星王曉天等[22]探究吉西他濱和表柔比星TURBT術(shù)后膀胱灌注的療效差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn),序貫組(表柔比星+吉西他濱)的復(fù)發(fā)率低于其他兩組(表柔比星組和吉西他濱組),而其他兩組間的復(fù)發(fā)率無顯著差異;另外三組間的膀胱癌進展率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),也即吉西他濱與表柔比星均可降低膀胱癌復(fù)發(fā)率,但兩者無顯著差異。

    1.4吉西他濱與絲裂霉素周浴等[23]于2013年評估比較了吉西他濱與絲裂霉素分別灌注TURBT術(shù)后膀胱癌的療效。A組(40人)給予2 000 mg吉西他濱膀胱灌注,B組(40人)給予40mg絲裂霉素膀胱灌注。結(jié)果顯示,A、B兩組的腫瘤復(fù)發(fā)率(35.9%vs. 60%)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05);而兩組間腫瘤進展率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論表明吉西他濱膀胱灌注,相較于絲裂霉素,能顯著降低高危非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)。

    1.5吉西他濱用于其他藥物治療失敗后2010年ADDEO等[24]探究卡介苗或阿霉素治療失敗后單用吉西他濱(54人/組)或絲裂霉素(55人/組)的療效,研究發(fā)現(xiàn)在難治性移行細(xì)胞膀胱癌(尤其是高危患者)治療失敗后,選用的吉西他濱比絲裂霉素更能有效地延長患者的無病生存期(P<0.05),且具有更好的化學(xué)預(yù)防作用;兩組患者出現(xiàn)排尿困難的發(fā)生率分別是9.2%和20%(P<0.05),而化學(xué)性膀胱炎發(fā)生率則分別是5.5%和2.1%(P<0.05)。由此可知,GEM組不良反應(yīng)(尤其是下尿路癥狀)較少。2011年曹明等[25]學(xué)者評估了常規(guī)膀胱灌注化療治療(包括絲裂霉素、阿霉素和羥基喜樹堿)失敗后,選用GEM灌注化療治療NMIBC的安全性及有效性:首先篩選出經(jīng)TURBT術(shù)后持續(xù)常規(guī)化療但1年內(nèi)復(fù)發(fā)的72例患者,均分為GEM 1 g組、GEM 2 g組和原方案組,3組的2年RFS分別是66.7%、75%和45.8%;吉西他濱1 g組或2 g組與原方案組相比,RFS均有顯著差異;研究結(jié)果提示,吉西他濱膀胱灌注可以顯著提高RFS,且下尿路刺激征較輕,另外在無法行卡介苗膀胱灌注的情況下,可以考慮將吉西他濱作為一些高危NMIBC患者的膀胱灌注備用方案。

    2 吉西他濱聯(lián)合用藥

    2.1吉西他濱聯(lián)合卡介苗聯(lián)合用藥治療膀胱癌已成為臨床上治療膀胱癌的一種新趨勢。為了評估吉西他濱聯(lián)合卡介苗行膀胱灌注的有效性及安全性,2009年CHO等[26]比較了吉西他濱聯(lián)合卡介苗與卡介苗單用的療效差異,結(jié)果用藥6個月和9個月后兩組的復(fù)發(fā)率分別是2.8%、17.6%(P<0.05)和11.1%、23.5%(P<0.05)。上述研究表明,卡介苗聯(lián)用吉西他濱治療可顯著降低患者早期復(fù)發(fā)率;并延長RFS,尤其是高?;颊?高危組聯(lián)合吉西他濱有獲益,P<0.05),而兩組間的下尿路癥狀無統(tǒng)計差異。

    2.2吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素近年來LIGHTFOOT[6]、COCKERILL等[27]利用回顧性研究評估了吉西他濱聯(lián)用絲裂霉素的有效性及安全性,結(jié)果均一致提示,吉西他濱聯(lián)用絲裂霉素對卡介苗治療失敗、拒絕或不適合膀胱切除的患者有一定好處。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會做了吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素與絲裂霉素單獨治療NMIBC的療效比較的研究,選取了非肌層浸潤性、BCG治療失敗和復(fù)發(fā)/難治性膀胱癌患者為研究對象。結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩藥聯(lián)用組相對于絲裂霉素組,患者的完全緩解率(comlete remission rate, CR rate)高,復(fù)發(fā)率低,且無復(fù)發(fā)時間長。上述研究表明,膀胱序貫灌注吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素治療復(fù)發(fā)患者療效優(yōu)于絲裂霉素單藥。

    2.3吉西他濱聯(lián)合羥基喜樹堿2015年趙建華等[28]學(xué)者做了經(jīng)TURBT術(shù)后羥基喜樹堿和吉西他濱序貫灌注輔助治療NMIBC的療效分析。將120例TURBT術(shù)后符合入選標(biāo)準(zhǔn)的120名患者分為羥基喜樹堿組(60人)和序貫灌注組(羥基喜樹堿+吉西他濱,60人),結(jié)果發(fā)現(xiàn),序貫灌注組的2年復(fù)發(fā)率顯著低于羥基喜樹堿組(P<0.05);而兩組的腫瘤進展率和不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異。研究結(jié)果表明,羥基喜樹堿聯(lián)合吉西他濱,相較于單用羥基喜樹堿,可降低TURBT術(shù)后膀胱癌患者的2年復(fù)發(fā)率。

    3 吉西他濱亦可用于治療肌層浸潤性膀胱癌

    而吉西他濱不僅可用于灌注NMIBC,在MIBC灌注治療中也有較好的應(yīng)用前景。ATASOY等[29]通過回顧性研究評估了低劑量吉西他濱聯(lián)合放療治療不適合手術(shù)的MIBC的療效,入選的26名患者均給予75 mg/m2的吉西他濱聯(lián)合63 Gy的放射劑量,除5人隨訪期間中斷聯(lián)合治療外,余下21名患者的5年總生存率是58.5%。研究表明,低劑量吉西他濱聯(lián)合放療治療肌層浸潤性且無手術(shù)適應(yīng)證的膀胱癌患者是一個可接受的治療方案。對于MIBC患者,TURBT術(shù)后輔以順鉑類化療藥物聯(lián)合放療治療,患者的治療有效率可以達到60%~80%。而CAFFO等[30]研究發(fā)現(xiàn),順鉑治療MIBC時與吉西他濱有協(xié)同作用,吉西他濱、順鉑聯(lián)用放療保守性治療MIBC時,患者表現(xiàn)出良好的有效性及安全性。吉西他濱聯(lián)合順鉑3周方案是治療晚期MIBC的安全、有效的方案[31]。

    綜上所述,吉西他濱的有效性體現(xiàn)于:中高?;颊咧?,吉西他濱與卡介苗療效相似;卡介苗耐藥患者中,吉西他濱優(yōu)于卡介苗;吉西他濱聯(lián)合治療(卡介苗或絲裂霉素或羥基喜樹堿)可提高療效。吉西他濱安全性較好,系統(tǒng)性不良反應(yīng)罕見,下尿路癥狀較輕。而其在臨床劑量與用法可概括為:加1~2 g吉西他濱到50 mL生理鹽水中,膀胱內(nèi)保留30~120 min,每周1次,維持灌注6周,6周后每月1次,維持至12個月。

    目前膀胱癌的發(fā)生病因與機理仍然錯綜復(fù)雜,治療更是面臨著巨大的挑戰(zhàn);而隨著臨床膀胱灌注的大力應(yīng)用,吉西他濱應(yīng)用于膀胱灌注引起了極大關(guān)注。相對于傳統(tǒng)的灌注藥物,吉西他濱無論單藥還是聯(lián)合用藥均表現(xiàn)出顯著的有效性及安全性。雖然當(dāng)下的研究及文獻已經(jīng)對吉西他濱的臨床應(yīng)用規(guī)定了應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn),但是吉西他濱的具體作用機制、最適合臨床的劑量以及用法尚未定論,希望在以后的研究中將吉西他濱在臨床應(yīng)用中遇到的瓶頸得到充分解決。

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    (編輯王瑋)

    2015-12-02

    2016-03-13

    賀大林,教授. E-mail:hedl@mail.xjtu.edu.cn

    馬建斌(1990-),男(回族),在讀碩士研究生.E-mail:15279191473@163.com

    R737.14

    A

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