抗炎癥因子與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進(jìn)展

李冰，劉軍，肖瑜，王磊，卜延民，李曉輝，廉子健

綜述

抗炎癥因子與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進(jìn)展

李冰，劉軍△，肖瑜，王磊，卜延民，李曉輝，廉子健

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性炎癥性疾病，疾病晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，嚴(yán)重危害人類健康。抗炎癥因子（AIC）作為一種保護(hù)性因子，和促炎癥因子（PIC）共同在RA的發(fā)病和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。RA中AIC水平降低，PIC水平升高，全身和局部炎癥反應(yīng)加重，關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨破壞加速，促進(jìn)RA進(jìn)一步進(jìn)展的理念已經(jīng)被廣大學(xué)者接受，以AIC為靶點(diǎn)的新一代RA生物學(xué)治療方興未艾。因此深入了解各種AIC在RA發(fā)病中的作用具有重要意義。本文從AIC與RA的關(guān)系和作用機(jī)制入手，對該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為RA的臨床診治提供新的思路。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；白細(xì)胞介素類；綜述；抗炎癥因子；乳脂球表皮生長因子8；第二線粒體源性凋亡蛋白酶激活因子；白細(xì)胞介素27；白細(xì)胞介素35

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種多器官受累的慢性自身免疫性疾病，發(fā)病率高達(dá)1%［1］。RA的病理改變主要包括滑膜炎癥，關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的破壞，關(guān)節(jié)周圍顯著骨質(zhì)疏松等。疾病晚期可出現(xiàn)重度的關(guān)節(jié)畸形和繼發(fā)的功能障礙，嚴(yán)重危害人類健康。盡管RA的確切病因仍不十分清楚，但是促炎癥因子（pro-inflammatory cytokines，PIC）和抗炎癥因子（anti-inflammatory cytokines，AIC）在RA發(fā)生和進(jìn)展中的重要作用已被諸多研究所證實(shí)［2-3］。以往研究多關(guān)注于RA中PIC水平的異常變化，近年來隨著研究的深入，AIC逐漸引起廣大學(xué)者的關(guān)注。RA中AIC水平下降，導(dǎo)致PIC水平升高和炎癥反應(yīng)加重的病理機(jī)制已經(jīng)成為RA進(jìn)展的重要原因之一。近年來，新的AIC不斷涌現(xiàn)，本文對此做一綜述，為臨床上RA的診治提供參考。

1 乳脂球表皮生長因子8（MFG-E8）

MFG-E8首次發(fā)現(xiàn)于泌乳的乳腺上皮細(xì)胞中，是一種糖蛋白。其主要包含2個表皮生長因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)域和一個精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可與αvβ3和αvβ3巨噬細(xì)胞整合素結(jié)合。此外，MFG-E8的C末端有2個網(wǎng)柄菌凝素和Ⅴ因子/Ⅷ因子樣結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與陰離子磷脂（尤其是磷脂酰絲氨酸）親和力較高。由于存在兩個結(jié)合位點(diǎn)，MFG-E8作為橋梁分子將凋亡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聯(lián)系起來，通過αvβ3/β3介導(dǎo)途徑促進(jìn)對凋亡細(xì)胞的吞噬，從而在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能方面發(fā)揮重要作用［4］。

除調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能外，MFG-E8作為一種AIC在多種炎癥性疾?。ㄈ鐢⊙Y和缺血再灌注損傷）中水平顯著下降，提示MFG-E8在炎癥性疾病的發(fā)病和進(jìn)展中扮演著重要角色［5］。RA作為一種慢性全身性炎性疾病，其與MFG-E8的關(guān)系近年來同樣受到廣大學(xué)者的關(guān)注。Albus等［6］對成骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)給予脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α后，MFG-E8表達(dá)水平分別下降30%和35%，而在MFG-E8缺失的情況下，成骨細(xì)胞對炎癥因子的反應(yīng)性更強(qiáng)。在隨后建立的膠原誘導(dǎo)型（collagen-induced arthritis，CIA）關(guān)節(jié)炎小鼠（一種模擬人類RA的動物模型）中，發(fā)現(xiàn)其血清中MFG-E8水平與野生型小鼠相比下降52%，同時伴有TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-6和半胱氨酸趨化因子2（CCL2）等各種PIC水平的顯著升高，而且這一結(jié)果與另一種RA小鼠（K/BxN血清移植關(guān)節(jié)炎小鼠）模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相似［6］。動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)在RA患者的血清中MFGE8水平下降達(dá)17%，而在RA病情得到緩解后，MFG-E8的水平升高了67%［6］。上述研究結(jié)果表明MFG-E8與RA的發(fā)病密切相關(guān)，其可以對抗RA中的炎癥反應(yīng)并延緩RA的進(jìn)展。

RA的重要病理改變之一是關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)疏松。雖然確切發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，但是由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨分解代謝增強(qiáng)和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨合成代謝減弱已經(jīng)成為各種復(fù)雜調(diào)控機(jī)制反應(yīng)在骨代謝調(diào)節(jié)的共同表現(xiàn)之一。最近研究表明，除對抗炎癥反應(yīng)外，MFG-E8還可調(diào)節(jié)骨的代謝平衡。Abe等［7］發(fā)現(xiàn)MFG-E8對核因子（NF）-κB受體活化因子配體（RANKL）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成具有明顯的抑制效應(yīng)，局部微注射MFG-E8后可以顯著抑制由牙周炎引起的骨量丟失。而Sinningen等［8］建立了MFG-E8基因敲除（MFG-E8 gene knock out，MFG-E8 KO）小鼠，評估MFG-E8對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨代謝情況的影響。發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，MFG-E8 KO小鼠全身和腰椎骨密度分別下降了11%和17%（P＜0.01），同時伴有血清骨合成代謝標(biāo)志物，包括骨轉(zhuǎn)錄因子（Runx2）、堿性磷酸酶（ALP）和骨鈣素（OC）水平降低，分解代謝標(biāo)志物，包括環(huán)磷酰胺（CTCX1）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRAP5b）水平升高。對MFG-E8 KO小鼠進(jìn)一步行卵巢切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，其骨密度下降更為顯著（12%）。上述結(jié)果顯示MFG-E8作為一種保護(hù)性因子，在抗骨質(zhì)疏松方面發(fā)揮重要作用。雖然沒有直接證據(jù)表明MFG-E8的這種骨保護(hù)作用在對抗RA繼發(fā)的關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松中同樣有效，但是有研究顯示在RA鼠中MFG-E8的缺失可以導(dǎo)致更為顯著的骨質(zhì)丟失，從而間接表明其可能在RA中發(fā)揮同樣的作用［6］。因此，MFG-E8作為一種AIC在抑制RA的炎癥反應(yīng)和對抗其繼發(fā)的骨質(zhì)疏松方面均具有重要作用，以MFG-E8為靶點(diǎn)對RA進(jìn)行靶向治療可能成為極具臨床應(yīng)用前景的研究方向之一。

2 第二線粒體源性凋亡蛋白酶激活因子（Smac）

Smac是線粒體膜間隙蛋白之一，其可以與凋亡蛋白抑制因子（IAP，抗凋亡蛋白家族成員之一）結(jié)合并使之失效，從而激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），促進(jìn)凋亡發(fā)生。以往大量的研究表明Smac在人類腫瘤性疾病的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后判斷方面扮演重要角色，以Smac為靶點(diǎn)的腫瘤靶向性治療已經(jīng)成為極具臨床應(yīng)用前景的研究方向之一［9］。RA的重要病理改變之一是滑膜肥大增生，并向周圍組織侵蝕性生長，這在一定程度上與腫瘤組織的生物學(xué)行為類似。鑒于Smac與腫瘤的密切關(guān)系，有學(xué)者開始關(guān)注其在RA發(fā)病中的作用和成為RA治療新靶點(diǎn)的可能。

Lattuada等［10］收集因RA和骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）而行滑膜切除術(shù)患者的滑膜組織，進(jìn)行滑膜細(xì)胞體外培養(yǎng)。隨后給予Smac模擬物干預(yù)，并進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Smac066（一種具有凋亡誘導(dǎo)活性的Smac模擬物）可以顯著抑制RA患者纖維素樣滑膜細(xì)胞的生長，促進(jìn)其凋亡，降低IAP的表達(dá)，并上調(diào)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白5 （PGFBP-5，一種凋亡促進(jìn)因子）的表達(dá)，而上述結(jié)果并沒有在OA患者的滑膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。除促凋亡作用外，Smac還可對抗RA中的炎性反應(yīng)。Lattuada等［11］提取RA患者關(guān)節(jié)液和滑膜組織，體外培養(yǎng)滑膜細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)檢測。結(jié)果表明Smac另一種模擬物——Smac127同樣可以抑制滑膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。此外，應(yīng)用Smac127干預(yù)后PIC（IL-15和IL-16）表達(dá)顯著下降，而AIC（IL-10）表達(dá)顯著升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Smac127還可顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1的水平，并抑制關(guān)節(jié)內(nèi)骨和軟骨的破壞。上述研究結(jié)果表明Smac在RA發(fā)病中具有多種生物學(xué)功能。作為RA的保護(hù)性因子除可促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞凋亡外，還可通過AIC作用對抗RA的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)的病理改變。

然而，也有研究顯示IAP的拮抗劑可引起骨骼微環(huán)境的改變，導(dǎo)致骨量丟失和骨質(zhì)疏松［12］。Yang等［13］研究IAP拮抗劑BV6治療腫瘤疾病時對骨組織的影響，發(fā)現(xiàn)除可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡外，BV6還可穩(wěn)定NF-κB誘導(dǎo)型激酶（NIK），從而激活非經(jīng)典NF-κB信號通路而導(dǎo)致異常的骨代謝活躍，引起以高骨轉(zhuǎn)換為特點(diǎn)的骨質(zhì)疏松，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。因此，Smac作為IAP拮抗因子之一，是否會在RA患者中引起類似的改變已引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。目前雖然沒有證據(jù)直接表明Smac不會導(dǎo)致RA患者骨質(zhì)疏松的進(jìn)一步加重，但是Lattuada等［11］在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中并沒有觀察到由Smac模擬物所引起的上述改變。上述結(jié)果仍然需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

3 IL-27

IL-27是IL-6/IL-12家族成員之一，由兩個亞結(jié)構(gòu)域IL-27A（IL-12 p36相關(guān)多肽）和IL-27B（IL-12 p40相關(guān)蛋白）構(gòu)成，主要由抗原提呈細(xì)胞分泌，生物學(xué)功能極其復(fù)雜［14］。IL-27與其受體IL-27Rα結(jié)合后可激活多條信號通路，其中JAK/STAT通路可促進(jìn)Ⅰ型T輔助細(xì)胞（T helper 1，Th1）分化和干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）表達(dá)，進(jìn)而抑制Th17功能，激活自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞［15］。

Tanida等［16］研究發(fā)現(xiàn)與健康人和OA患者相比，RA患者關(guān)節(jié)液中IL-27水平顯著升高，其濃度變化和IFN-γ呈正相關(guān)，而與另一種RA中的PIC IL-17A呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-27可通過直接抑制IL-6表達(dá)和間接調(diào)節(jié)CCR6+細(xì)胞的招募等多種調(diào)控機(jī)制在RA中發(fā)揮AIC作用，抑制RA中的炎癥反應(yīng)并延緩疾病進(jìn)展。動物實(shí)驗(yàn)同樣表明IL-27在RA中的保護(hù)性作用。Park等［17］對CIA小鼠進(jìn)行IL-27關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)IL-27可顯著緩解CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，并抑制骨髓多形核細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化。然而在敲除IFN-γ基因的小鼠中，IL-27關(guān)節(jié)腔注射的治療效果并不顯著，提示IL-27在RA中AIC和骨保護(hù)作用的發(fā)揮可能通過IFN-γ介導(dǎo)的信號通路實(shí)現(xiàn)［17］。為進(jìn)一步挖掘IL-27在RA中AIC作用的機(jī)制，該研究小組再次以CIA小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射IL-27后除Th17數(shù)量顯著減少外，另一種CD4（+）、CD25（+）和Foxp3（+）的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量顯著增加，而且該研究結(jié)果在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中同樣得到證實(shí)。因此該研究小組認(rèn)為IL-27在RA中AIC作用的發(fā)揮是通過對Th17和Treg的交互性調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)［18］。

雖然大量證據(jù)表明IL-27在RA中扮演AIC角色，但也有研究顯示IL-27在RA中具有PIC作用。Wong等［19］發(fā)現(xiàn)RA患者血清中IL-27濃度顯著升高。而且在滑膜組織中IL-27可誘導(dǎo)包括IL-6和MMP-1在內(nèi)的多種PIC表達(dá)。此外，一項(xiàng)來自波蘭的研究顯示IL-27 924 A/G基因多態(tài)性與RA發(fā)病密切相關(guān)，與正常人相比，RA患者中IL-27 924 A→G突變率更高［20］。因此IL-27在RA發(fā)病中的作用和機(jī)制尚不十分清楚，RA的多種亞型和不同的疾病進(jìn)展階段可能是導(dǎo)致研究結(jié)果差異性的原因，大樣本多中心的臨床研究和更深入的機(jī)制研究對于揭示IL-27在RA中的作用十分必要。

4 IL-35

IL-35屬于IL-12家族成員之一，是一種異二聚體蛋白，由Epstein-Barr病毒誘導(dǎo)基因3（EBI3）和p35基因共同編碼。IL-35由Treg細(xì)胞（活化和非活化）分泌，通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增殖并抑制Th17分化在人類多種炎癥性疾?。ɡ缏阅c炎、自身免疫性腦脊髓炎和炎癥性腸?。┲邪l(fā)揮AIC的作用［21-23］。

近年來大量研究表明IL-35在RA中同樣具有抗炎癥反應(yīng)作用。Ning等［24］對RA患者和正常健康人血清中IL-35的水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RA患者IL-35水平顯著降低。這種IL-35血清濃度的降低在關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重和高中性粒細(xì)胞比例的RA患者中更為顯著，提示IL-35在RA中發(fā)揮保護(hù)性作用。這種保護(hù)性作用在動物實(shí)驗(yàn)中得到進(jìn)一步證實(shí)。Wu等［25］將IL-35通過腹腔注射的方式注入RA小鼠體內(nèi)，觀察其對RA的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與磷酸鹽緩沖液（PBS）注射組相比，IL-35注射組小鼠關(guān)節(jié)癥狀顯著減輕。而且免疫組織化學(xué)、RTPCR和Western blot均證實(shí)IL-35可顯著降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其兩個受體Flt-1和Flk-1的表達(dá)，提示IL-35的AIC功能可能通過影響VEGF及其信號通路來實(shí)現(xiàn)。除降低VEGF表達(dá)外，Nakano等［26］發(fā)現(xiàn)IL-35還可通過抑制T細(xì)胞活化來降低RA中的炎癥反應(yīng)。此外，在最近的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Li等［27］發(fā)現(xiàn)用IL-35干預(yù)后，RA小鼠滑膜細(xì)胞RANKL表達(dá)顯著降低，同時伴有骨保護(hù)素（OPG）表達(dá)的顯著增加。上述結(jié)果提示除了緩解炎癥反應(yīng)外，IL-35還可能通過抑制RNAKL信號通路而促進(jìn)OPG表達(dá)，從而發(fā)揮骨保護(hù)作用。

雖然IL-35在RA中發(fā)揮AIC作用已被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可，但是也有研究結(jié)果提示其有可能存在PIC作用。Filková等［28］發(fā)現(xiàn)RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織內(nèi)IL-35高表達(dá)。體外細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)一步證實(shí)多種PIC，如IL-1、IL-6和MCP-1的表達(dá)與IL-35呈劑量依賴性正相關(guān)，提示IL-35在RA中扮演PIC角色。此外，有學(xué)者將質(zhì)粒包裝的IL-35進(jìn)行RA鼠的皮下注射，發(fā)現(xiàn)IL-35干預(yù)并沒有改善RA的癥狀，反而引起慢性炎癥反應(yīng)，加重RA的進(jìn)展［29］。上述研究結(jié)果的不一致性可能由于RA不同的病理類型和IL-35干預(yù)方式的不同（靜脈注射或是皮下注射）而產(chǎn)生，但是鑒于IL-35在RA發(fā)病和進(jìn)展中的具體機(jī)制仍然不清，筆者認(rèn)為以IL-35為靶點(diǎn)而開展的RA試驗(yàn)性治療尚需慎重考慮。

5 總結(jié)

綜上所述，AIC在RA的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要作用，其有望成為RA治療的新靶點(diǎn)和RA診斷、預(yù)后判斷新的生物學(xué)標(biāo)志物。然而AIC在RA中生物學(xué)功能的發(fā)揮需要PIC及其背后復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制的參與，而且一些AIC的作用尚存在爭議，因此明確各種AIC與RA的關(guān)系及其背后的調(diào)控機(jī)制將是未來研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

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（2016-04-19收稿 2016-05-03修回）

（本文編輯 魏杰）

Research progress of the association between anti-inflammatory cytokines and rheumatoid arthritis

LI Bing，LIU Jun△，XIAO Yu，WANG Lei，BU Yanmin，LI Xiaohui，LIAN Zijian
Joint Department of Tianjin Hospital，Tianjin 300211，China△

Rheumatoid arthritis（RA）is a chronic inflammatory disease.Joint deformity and dysfunction can occur in the late stage of the disease，which is seriously harmful to human health.Anti-inflammatory factors（AIC），as a protective factor，together with pro-inflammatory factors（PIC）play important roles in the pathogenesis and progression of RA.It is widely accepted by the majority of scholars that the decrease of AIC and the increase of PIC in RA can aggravate the systemic and local inflammatory reactions and accelerate the articular cartilage and subchondral bone destruction，resulting in further progress of RA.A new generation of biological therapy for RA targeting at AIC is in the ascendant.Therefore，it is important to understand the role of AIC in the pathogenesis of RA.From the perspective of the relationship between AIC and RA and the mechanism，this article reviews the research progress in this field，which provides new concepts for the diagnosis and treatment of RA.

arthritis，rheumatoid；interleukins；review；anti-inflammatory cytokines；milk fat globule-epidermal growth factor 8；second mitochondria-derived activator of caspase；interleukin-27；interleukin-35

R593.22

A

10.11958/20160326

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81501919）；中國博士后基金面上資助項(xiàng)目（2012M520584）

天津市天津醫(yī)院關(guān)節(jié)外科（郵編300211）

李冰（1982），男，主治醫(yī)師，博士，主要從事骨性關(guān)節(jié)炎診治方面研究

△通訊作者 E-mail：braveman1982@163.com