T淋巴細(xì)胞在OSAS促動脈粥樣硬化中作用的研究進展

咼恒娟，李蓮，陳寶元，曹潔

T淋巴細(xì)胞在OSAS促動脈粥樣硬化中作用的研究進展

咼恒娟，李蓮，陳寶元，曹潔△

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是促進動脈粥樣硬化的獨立危險因素，OSAS可誘導(dǎo)系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙等，進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生與進展。氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥能夠激活T淋巴細(xì)胞，增加淋巴細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性，加速炎癥/免疫反應(yīng)，參與動脈粥樣硬化的進展。免疫系統(tǒng)的激活是炎癥/免疫反應(yīng)導(dǎo)致動脈粥樣硬化的早期步驟，本文以T淋巴細(xì)胞為例，綜述OSAS促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的淋巴細(xì)胞基礎(chǔ)與機制。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；內(nèi)皮細(xì)胞；T淋巴細(xì)胞；動脈粥樣硬化

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種以夜間缺氧反復(fù)發(fā)作為特征的臨床綜合征，可導(dǎo)致低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂［1-2］，在臨床上表現(xiàn)為嗜睡、打鼾、呼吸暫停、憋醒及精神行為異常等，OSAS患者常以心血管系統(tǒng)異常表現(xiàn)為首發(fā)癥狀和體征，是高血壓、冠心病的獨立危險因素。目前，在OSAS中導(dǎo)致心血管合并癥的病理生理機制仍不是很清楚，研究表明低氧/再氧合可直接或間接激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和循環(huán)血白細(xì)胞［3-4］，誘發(fā)機體一系列炎癥反應(yīng)，同時炎癥和免疫反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的主要機制［5］。循環(huán)血白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸，淋巴細(xì)胞是外周血白細(xì)胞的重要組成部分，參與體內(nèi)多種炎癥反應(yīng)。淋巴細(xì)胞的功能可影響血管內(nèi)皮功能，加重動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，反復(fù)低氧可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞及其亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常。淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活與相互作用在誘導(dǎo)炎癥和內(nèi)皮損傷中具有重要作用，淋巴細(xì)胞的激活參與動脈粥樣硬化的起始及進展。T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞，特別是T細(xì)胞參與了OSAS相關(guān)的動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程，在OSAS合并心血管疾病中起重要作用。

1 OSAS中淋巴細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞及動脈粥樣硬化的作用

在OSAS動物模型中，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，內(nèi)皮修復(fù)功能降低。淋巴細(xì)胞亞群主要通過分泌細(xì)胞因子和抗體參與動脈粥樣硬化的形成［3，6］。Lavie等［7］發(fā)現(xiàn)在OSAS患者中，間歇低氧可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。T淋巴細(xì)胞免疫在斑塊形成及急性冠脈綜合征中起重要作用。多項研究發(fā)現(xiàn)，在OSAS患者中，γδ T細(xì)胞、CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞經(jīng)過功能的變化獲得內(nèi)皮細(xì)胞毒性表型，予持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）治療后能夠減輕CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞的毒性［8-10］。OSAS患者中淋巴細(xì)胞表達激活表型，導(dǎo)致對內(nèi)皮細(xì)胞黏附以及毒性的增加，加重動脈粥樣硬化的進展。在OSAS患者中，所有的T細(xì)胞亞群均能表達激活型及細(xì)胞毒性表型［9-10］。γδ T細(xì)胞、CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞均參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，提示了動脈粥樣硬化的復(fù)雜性。最近研究表明，C57BL/6小鼠體內(nèi)CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞的耗竭可顯著減少脂肪紋的形成［11］。

1.1 淋巴細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的作用 免疫反應(yīng)及炎癥通路在動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［12］，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)上的內(nèi)膜增厚、斑塊形成和內(nèi)皮功能障礙等，為亞臨床動脈粥樣硬化的指征［13］。血管內(nèi)皮損傷是早期動脈粥樣硬化的標(biāo)志，血管內(nèi)皮細(xì)胞是位于血管腔內(nèi)面的單層上皮細(xì)胞，各種損傷刺激和心血管危險因素均首先作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生對于心血管疾病的發(fā)生發(fā)展具有始動和促進作用。

在正常情況下，循環(huán)血白細(xì)胞在血管內(nèi)正常流動，缺氧再灌注激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，激活的細(xì)胞直接或通過細(xì)胞因子、黏附分子增加血管內(nèi)皮細(xì)胞與炎性細(xì)胞的相互作用，并黏附于血管壁，這些黏附分子利于白細(xì)胞和血小板在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的聚集。白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，同時激活的內(nèi)皮獲得促血栓和促炎表型，擴大炎癥進展，從而促進動脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

淋巴細(xì)胞影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能和狀態(tài)，從而影響到血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)血管疾病的發(fā)生。淋巴細(xì)胞參與了OSAS的發(fā)生、發(fā)展過程，淋巴細(xì)胞的黏附和細(xì)胞毒性增加了其與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，加重動脈粥樣硬化的形成。

1.2 OSAS中淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的作用 在OSAS中，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及NO生物活性下降和修復(fù)能力下降等因素均可影響血管內(nèi)皮的功能。已有研究表明，在OSAS中給予有效的CPAP治療后，頸動脈內(nèi)膜增厚得以改善［14］。血管內(nèi)皮細(xì)胞是炎癥因子及細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊的靶細(xì)胞，T細(xì)胞可通過接觸依賴的方式激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，或以白細(xì)胞浸潤的方式誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。在OSAS的大鼠模型中，間歇低氧可導(dǎo)致白細(xì)胞聚集及與血管內(nèi)皮細(xì)胞的牢固結(jié)合，激活淋巴細(xì)胞表達黏附分子、細(xì)胞因子及細(xì)胞毒素，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［15］。同時T細(xì)胞激活、增殖和分泌細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移［16］，加速動脈粥樣硬化的形成。研究表明，間歇低氧大鼠外周血淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)后，其中的炎癥因子明顯增加，抗氧化能力下降，血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加，同時間歇低氧可導(dǎo)致外周血CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞凋亡延遲［17-18］，增加了淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用時間，進一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。淋巴細(xì)胞在這一過程中起重要作用。

2 OSAS中淋巴細(xì)胞激活對動脈粥樣硬化的作用

在OSAS中，T細(xì)胞是動脈粥樣硬化起始階段浸潤內(nèi)膜下最早出現(xiàn)的細(xì)胞，其分化成有組織損傷特性的效應(yīng)細(xì)胞，或是分泌細(xì)胞因子影響動脈粥樣硬化的形成［19］。外周血T細(xì)胞亞群與冠狀動脈粥樣硬化病變程度密切相關(guān)，在動脈粥樣硬化損傷早期，T淋巴細(xì)胞就進入血管壁并與單核細(xì)胞并存于脂質(zhì)條紋中，與細(xì)胞因子相互作用促進免疫炎癥反應(yīng)，從而加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。

2.1 γδ T細(xì)胞對動脈粥樣硬化的作用 T淋巴細(xì)胞主要有兩個家族，一個表達αβ T細(xì)胞受體，另一個表達γδ T細(xì)胞受體。γδ T細(xì)胞在動脈粥樣硬化的斑塊中聚集并有遷移和細(xì)胞毒性，激活的γδ T細(xì)胞能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性，并與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷［20］。在動脈粥樣硬化的起始階段，T淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞同時浸潤動脈內(nèi)膜［3］，激活并高表達γδ T細(xì)胞受體，γδ T細(xì)胞能夠識別主要促動脈粥樣硬化的抗原（如脂質(zhì)復(fù)合物及熱休克蛋白），具有較強的遷移出血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力及對血管內(nèi)皮細(xì)胞的組織非限制性細(xì)胞毒性［21］，在動脈粥樣硬化的斑塊中，γδ T細(xì)胞增加、聚集并能夠識別促動脈粥樣硬化抗原，激活的γδ T細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，增加了血管內(nèi)皮細(xì)胞滲透性，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷［22］。在OSAS患者中，γδ T細(xì)胞可高表達抑制性的NKB1受體，但γδ T細(xì)胞對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的毒性卻顯著增加［8］，提示γδ T細(xì)胞的毒性受多種信號通路調(diào)節(jié)［23］，OSAS患者中激活γδ T細(xì)胞毒功能的信號通路發(fā)揮主要作用。另OSAS患者組與對照組中γδ T細(xì)胞表達的CD56和CD16受體無顯著差異［8］。

體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)OSAS組的γδ T細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附位點中增加，提示γδ T細(xì)胞在OSAS患者血管內(nèi)皮細(xì)胞層中聚集增多，與對照組相比，OSAS患者中γδ T細(xì)胞中CD62L選擇素蛋白的表達增加，T細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及對內(nèi)皮細(xì)胞的毒性亦顯著增加［8］。OSAS患者中γδ T細(xì)胞高的親和力和細(xì)胞毒性主要歸因于促炎細(xì)胞因子L-選擇素受體和腫瘤壞死因子（TNF）-α。T細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子或直接導(dǎo)致血管損傷，在動脈粥樣硬化中及斑塊形成中起重要作用［24］。

2.2 CD8 T細(xì)胞與CD4 T淋巴細(xì)胞對動脈粥樣硬化的作用 CD8 T細(xì)胞和CD4 T細(xì)胞在動脈粥樣硬化的進展中亦發(fā)揮重要作用，Dyugovskaya等［8］通過流式細(xì)胞術(shù)及51Cr釋放實驗表明，在OSAS患者中CD8 T細(xì)胞和CD4 T細(xì)胞經(jīng)過形態(tài)和功能的改變并獲得細(xì)胞毒性。CD8 T細(xì)胞的毒性直接依賴其表達的穿孔素和CD56 NK受體，OSAS患者中，CD8 T淋巴細(xì)胞中穿孔素和NK細(xì)胞受體明顯增加，殺傷能力與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)呈正相關(guān)［25］。一夜或是長期CPAP治療顯著降低CD56刺激受體并增加NKB1的抑制受體。與對照組相比，OSAS患者CD8 T細(xì)胞表達的CD40L增加了3倍，CD40L是重要的T細(xì)胞激活的標(biāo)志［26］，涉及T細(xì)胞介導(dǎo)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非限制性細(xì)胞毒性，并在動脈粥樣硬化形成過程的炎癥細(xì)胞激活中起重要作用［27］。在動脈粥樣硬化損傷中，CD40與CD40L的相互作用是細(xì)胞因子激活和刺激分泌的必要條件，均涉及動脈粥樣硬化過程。激活的CD8 T細(xì)胞參與了動脈粥樣硬化的發(fā)展，對血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性［2］。OSAS患者CD4 T細(xì)胞中CD4/CD28null亞群有2.9倍增加，細(xì)胞毒性增高。CD4/ CD28null不同于經(jīng)典的CD4/CD28+T細(xì)胞，CD4/CD28nullT細(xì)胞可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的死亡［28-29］。在OSAS中，CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞中毒性增加及表達細(xì)胞因子不平衡參與了動

脈粥樣硬化的發(fā)展。

2.3 淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子對動脈粥樣硬化的作用 炎癥因子在動脈粥樣硬化的發(fā)展及其導(dǎo)致的并發(fā)癥中也起著重要作用，是預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的重要指標(biāo)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞表達促炎因子明顯增加。

2.3.1 細(xì)胞因子 T淋巴細(xì)胞根據(jù)其產(chǎn)生的細(xì)胞因子種類又分為Thl和Th2。Th1細(xì)胞能合成分泌白細(xì)胞介素（IL）-2、干擾素（INF）-γ、IL-3、TNF-α和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF），Th2能分泌TNF-α、IL-3、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-6和IL-13。OSAS中T細(xì)胞亞群改變導(dǎo)致Th1∶Th2不平衡，并向Th2轉(zhuǎn)化，在OSAS患者中淋巴細(xì)胞表型的改變可導(dǎo)致系統(tǒng)炎癥和下游并發(fā)癥的發(fā)展［30］。IL-4能誘導(dǎo)P選擇素（P-selectin）和15-脂肪氧合酶的上調(diào)，參與早期動脈粥樣硬化損傷的炎癥過程［31］。此外，IL-4具有促血管生成的特性，在低氧條件下通過血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）通路誘導(dǎo)單核細(xì)胞向樹突細(xì)胞分化［32］。

2.3.2 TNF-α TNF-α在炎癥反應(yīng)的級聯(lián)中起重要作用，可影響脂質(zhì)代謝、凝血、胰島素抵抗，降低NO的生物活性并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，直接參與心血管疾病的起始與進展。在不同毒性的T淋巴細(xì)胞中，TNF-α參與動脈粥樣硬化的形成，并對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性［33］。與對照組相比，OSAS組淋巴細(xì)胞中TNF-α明顯增加，其中γδ T細(xì)胞增加3倍，CD8 T細(xì)胞增加4倍。在OSAS患者及日間嗜睡而無睡眠暫停者的血漿中TNF-α亦升高。TNF-α參與動脈粥樣硬化的形成，對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性并促進血栓形成［33］。OSAS患者中，γδ T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞表達的TNF-α增加，參與了內(nèi)皮功能障礙，進而導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.3.3 IL-8 IL-8也與早期動脈斑塊的形成有關(guān)［34］。在動脈粥樣硬化的斑塊中發(fā)現(xiàn)IL-8通過影響單核細(xì)胞的遷移和觸發(fā)使之牢固黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而參與動脈粥樣硬化的形成。在健康個體中，IL-8的升高可預(yù)測未來心血管事件，在冠狀動脈疾病和心肌梗死中，IL-8水平升高；在OSAS中，γδ T細(xì)胞內(nèi)IL-8增加2倍，循環(huán)血中IL-8也明顯升高，并且IL-8水平增高程度與OSAS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，予CPAP治療后能明顯降低IL-8水平［35］。

總之，T細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞因子或是直接損傷血管內(nèi)皮，在動脈粥樣硬化形成和斑塊發(fā)展中起重要作用。在OSAS中，不同的T細(xì)胞亞群通過不同的殺傷機制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［8-10］，γδ T細(xì)胞主要是通過TNF-α損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，CD8 T細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性則主要是其表達的CD56 NK受體、穿孔素及CD40配體［9］，而在CD4 T細(xì)胞中，細(xì)胞毒性的CD4/CD28 null亞群有明顯增加。在OSAS中，T細(xì)胞因細(xì)胞毒性增加不同及細(xì)胞因子不平衡導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。CPAP治療能緩解淋巴細(xì)胞的功能失調(diào)，從而調(diào)整動脈粥樣硬化通路［36］。

2.4 OSAS中淋巴細(xì)胞激活可能的機制 OSAS中淋巴細(xì)胞激活機制可能涉及低氧再灌注、高碳酸血癥、睡眠片段相關(guān)的交感神經(jīng)的激活等［4，37］。在OSAS患者中，交感神經(jīng)的激活影響淋巴細(xì)胞的運輸、循環(huán)、增殖和功能活性［38］。通過建立不同的睡眠模型研究免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，在睡眠紊亂中抑制免疫活性與交感系統(tǒng)激活相關(guān)，OSAS中，低氧和交感系統(tǒng)激活均可誘發(fā)T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性［39］。同時炎癥因子平衡的改變導(dǎo)致T細(xì)胞激活和分化為具有組織損傷能力的效應(yīng)細(xì)胞。一旦炎癥反應(yīng)觸發(fā)，細(xì)胞因子依次激活下游通路并進一步加重炎癥反應(yīng)，所有這些作用均參與動脈粥樣硬化的進展［40］。

3 展望

綜上所述，OSAS與動脈粥樣硬化相關(guān)疾病存在必然聯(lián)系，外周T淋巴細(xì)胞參與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展。CPAP治療通過下調(diào)免疫功能和白細(xì)胞亞群的激活，能夠顯著緩解動脈粥樣硬化的進展。調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)能夠預(yù)防或緩解動脈粥樣硬化，明確睡眠功能失調(diào)對免疫的影響，有利于理解動脈粥樣硬化的危險因素，在OSAS中，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群可能是動脈粥樣硬化治療的潛在靶點，可為臨床治療提供新的策略和手段。

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（2016-04-01收稿 2016-05-04修回）

（本文編輯 閆娟）

Research progress of the role of T lymphocytes in obstructive sleep apnea syndrome-related atherosclerosis

GUO Hengjuan，LI Lian，CHEN Baoyuan，CAO Jie△
Respiratory Department，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China△

Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）is an independent risk factor for atherosclerosis.Accumulated evidence has revealed that OSAS can induce systemic inflammation，oxidative stress，and endothelial dysfunction，which will contribute to the pathogenesis of atherosclerosis.T lymphocytes can be activated by inflammation and oxidative stress，resulting in the elevated cytotoxicity towards vascular endothelial cells.Thus，T lymphocytes play a key role in OSAS-related atherosclerosis development or progression via immuno-inflammatory alterations.This review described the current development of the role of T lymphocytes in OSAS-related atherosclerosis.

obstructive sleep apnea syndrome；endothelial cells；T lymphocytes；atherosclerosis

R562，R543.5

A

10.11958/20160372

國家自然科學(xué)基金資助項目（81500070）；國家“十二五”科技支撐計劃課題（2012BAI05B02）

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸科（郵編300052）

咼恒娟（1979），女，主治醫(yī)師，博士，主要從事間歇低氧研究

△通訊作者 E-mail：tjcaojie@sina.com