植物甾醇與心血管疾病的研究進(jìn)展和應(yīng)用現(xiàn)狀

常翠青

(北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京　100191)

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植物甾醇與心血管疾病的研究進(jìn)展和應(yīng)用現(xiàn)狀

常翠青

(北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191)

摘要：植物甾醇是植物中存在的一大類化學(xué)物質(zhì)的總稱，包括植物甾醇和植物甾烷醇。植物甾醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，對(duì)脂代謝具有調(diào)節(jié)作用。本文對(duì)植物甾醇/植物甾烷醇降血脂、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病研究進(jìn)展及其應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：植物甾醇；低密度脂蛋白；心血管疾病

植物甾醇(Phytosterol)自1951年P(guān)eterson首次報(bào)道可以降低高膽固醇飼料喂養(yǎng)的雞的血脂水平以來(lái)，大量的流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室研究顯示，攝入較多的植物甾醇可降低血脂，預(yù)防冠心病、癌癥、良性前列腺肥大等慢性病發(fā)生。近10年，200多個(gè)臨床研究證明了植物甾醇降低膽固醇的效應(yīng)和效益[1]。本文對(duì)植物甾醇/植物甾烷醇降血脂、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的研究進(jìn)展及其應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1植物甾醇的生物活性及其食物來(lái)源

植物甾醇又稱植物固醇，是植物中存在的一大類化學(xué)物質(zhì)的總稱，包括植物甾醇和植物甾烷醇。目前發(fā)現(xiàn)的植物甾醇有百余種，存在于植物性食物中含量最多的是β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、谷甾烷醇等。植物甾醇/甾烷醇具有與動(dòng)物甾醇(膽固醇)相似的生物活性結(jié)構(gòu)。植物甾醇是甾體類生物堿，與膽固醇結(jié)構(gòu)相似，環(huán)戊烷多氫菲是它們的基本結(jié)構(gòu)，僅側(cè)鏈不同；植物甾烷醇是植物甾醇5α飽和的衍生物。植物甾醇/甾烷醇通過(guò)降低小腸膽固醇生物利用，減少吸收，降低血膽固醇水平。

植物甾醇的主要食物來(lái)源是各類植物食物，以β-谷甾醇為主。植物油含量最高(245～1 032mg/100g)，豆類和谷類食物次之，蔬菜、水果相對(duì)較少[2，3]。植物油中玉米胚芽油含量最高，1 032.1mg/100g；谷類中全麥粉最高，85.5mg/100g；豆類中黃豆最高，114.5mg/100g；蔬菜中菜花最高，42.8mg/100g；水果以橘子最高，25.5mg/100g。根據(jù)我國(guó)常見(jiàn)植物食物中植物甾醇含量及食物消費(fèi)量，初步估計(jì)我國(guó)居民膳食中植物甾醇平均攝入量為322mg/d，主要來(lái)源于谷類和植物油，分別占總攝入量的39%和40%[4，5]。

2植物甾醇/甾烷醇對(duì)血脂的影響

2.1降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)

英國(guó)(n =22 256)、瑞典(n =77 652)和中國(guó)(n =3 940) 的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，通過(guò)天然食物攝入的植物甾醇與血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平負(fù)相關(guān)[4-7]。在有良好對(duì)照的健康人群試驗(yàn)研究中，無(wú)論是攝入低水平的植物甾醇(126 mg /2 000 kcal)還是高水平的植物甾醇(449 mg /2 000kcal)對(duì)血漿LDL-C濃度都沒(méi)有顯著影響，但對(duì)膽固醇代謝具有調(diào)節(jié)作用[8]。即使通過(guò)膳食攝入最高量的植物甾醇，對(duì)膽固醇也只是具有適量降低作用，可當(dāng)攝入去掉食物中天然的植物甾醇的膳食時(shí)，血清LDL-C水平顯著增加[9]。

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化心臟病病人，1956年Farquhar等研究顯示，β-谷甾醇可以降低血清膽固醇和LDL-C水平。1995年Miettinen等研究首次報(bào)道，攝入添加谷甾醇酯的食品(如低脂涂抹黃油、低脂或脫脂牛奶等)可以適量降低高膽固醇血癥患者血清總膽固醇和LDL-C水平。隨后的研究一致支持食物中添加植物甾醇/甾烷醇可以降低血漿LDL-C水平[10-13]。最近的Meta分析結(jié)果顯示，每天攝入植物甾醇/甾烷醇2g可以分別降低LDL-C水平8.2%和9.3%[13]，但攝入植物甾醇后降低LDL-C水平是否會(huì)進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，缺少相應(yīng)的資料[13-15]。每天攝入高劑量的植物甾醇/甾烷醇(4～9g)可以降低LDL-C最多達(dá)16%～17%，但缺乏直接的對(duì)照研究。對(duì)于兒童，對(duì)照臨床研究顯示，4～14歲兒童青少年攝入植物甾醇/甾烷醇1.5～3g/d，可以導(dǎo)致血脂正常兒童LDL-C水平降低5%～15%(n=98)、患家族型高膽固醇血癥兒童LDL-C降低9%～19%(n=224)[16-19]。

添加植物甾醇/甾烷醇的食品除了在一般人群發(fā)揮一級(jí)預(yù)防作用外，還可以與降脂藥物聯(lián)合使用，在脂代謝紊亂的心血管高危人群發(fā)揮額外降LDL-C作用。臨床研究顯示，使用他汀藥物的同時(shí)服用膳食植物甾醇/甾烷醇可額外降低LDL-C 10%～15%，優(yōu)于雙倍劑量他汀藥物的作用(6%)[20-23]。每天2～3g植物甾醇/甾烷醇可以維持他汀治療最佳效果。與依折麥布(ezetimibe)聯(lián)用的一項(xiàng)臨床研究顯示，服用依折麥布同時(shí)用植物甾醇(2g/d)比單獨(dú)使用依折麥布進(jìn)一步降低LDL-C水平8%[24]。給予n-3脂肪酸對(duì)膽固醇代謝影響很小，主要影響甘油三酯水平。聯(lián)合使用植物甾醇和n-脂肪酸可以互補(bǔ)發(fā)揮降脂作用，兩者都是預(yù)防心血管疾病的健康膳食成分。有關(guān)膽酸螯合劑與植物甾醇聯(lián)用的研究目前缺乏相應(yīng)的資料，不過(guò)，如果兩者結(jié)合使用，膽酸螯合劑與親脂物質(zhì)相互作用很可能干涉小腸對(duì)植物甾醇/甾烷醇吸收。此外，膳食植物甾醇(不是甾烷醇)，可能改變膽酸螯合劑的降膽固醇效益[25]。綜上，服用他汀藥物的同時(shí)使用添加植物甾醇/甾烷醇(2g/d)食物可額外降低血清LDL-C 10%，維持他汀降膽固醇的最佳效果。

2.2對(duì)其他血脂的影響

對(duì)高膽固醇血癥患者，每天攝入植物甾醇/甾烷醇1.5～2g可以降低甘油三酯(TG)水平6%～20%，對(duì)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平無(wú)影響[26-28]。集合分析(pooled analysis)結(jié)果顯示，按推薦量每天攝入1.6～2.5g植物甾醇，或植物甾烷醇2g，可分別降低血漿TG 6%和4%[28-29]。TG降低水平與基線TG水平有關(guān)，基線TG為1.9mmol/L時(shí)，血漿TG降低9%，基線TG為1.0mmol/L時(shí)，血漿TG無(wú)顯著變化[28]，即只對(duì)高TG患者具有一定的降低TG作用。對(duì)代謝綜合征患者和中度高TG患者，植物甾醇降低肝臟產(chǎn)物大顆粒極低密度脂蛋白(VLDL)(>60 nm)和中等顆粒VLDL(35～60 nm)[26]；對(duì)2型糖尿病患者或代謝綜合征患者，攝入植物甾醇降低小而密LDL顆粒[27]，對(duì)脂蛋白(a)[Lp(a)]無(wú)影響[30]。

3植物甾醇/甾烷醇對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的影響

3.1植物甾醇/甾烷醇攝入與血管健康

采用測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、肱動(dòng)脈大小、血流介導(dǎo)的血管舒張(flow-mediated dilatation，F(xiàn)MD)、動(dòng)脈僵硬度指標(biāo)，評(píng)價(jià)膳食植物甾醇/甾烷醇對(duì)血管和內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果顯示，中、短期攝入植物甾醇對(duì)血管沒(méi)有一致的影響結(jié)果[17，19，31-35]。上述研究都是小樣本，大多數(shù)是短期研究，還有是幾個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)心血管病受試者的研究，基線時(shí)血管功能正常。盡管LDL-C水平顯著降低，炎癥、氧化應(yīng)激或內(nèi)皮功能指標(biāo)變化不一致。在一個(gè)健康不吸煙的研究中，每天攝入植物甾烷醇黃油2年以上，頸動(dòng)脈順應(yīng)性沒(méi)有改善[35]。在一個(gè)持續(xù)3個(gè)月的研究中，F(xiàn)MD也沒(méi)有顯著改變[31]。同樣，在2個(gè)患家族型高膽固醇血癥的青春期前少年研究中，攝入膳食植物甾醇雖然顯著降低LDL-C，但也沒(méi)有改善內(nèi)皮功能[17，19]。

有研究顯示，服用他汀治療的患者攝入富含植物甾醇/甾烷醇(2.5g/d) 食物85w，血清菜油甾醇增加與視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈直徑變化有關(guān)[36]。攝入植物甾醇組視網(wǎng)膜靜脈直徑增加2.3±3.1μm，動(dòng)脈直徑減少0.7±4.7μm，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而，這種在標(biāo)化膽固醇的菜油甾醇濃度與視網(wǎng)膜靜脈直徑改變之間的變化與LDL-C濃度無(wú)關(guān)，是植物甾醇獨(dú)立作用的結(jié)果。另有研究以凝血[30]、血小板聚集[37]、氧化應(yīng)激[38]、炎癥反應(yīng)[39]或其他生物標(biāo)志物為終點(diǎn)，均沒(méi)有顯示確切的有益作用，這可能是以攝入添加植物甾醇/甾烷醇食物為主的LDL-C降低10%沒(méi)有達(dá)到影響這些生物指標(biāo)的閾值。有關(guān)植物甾醇/甾烷醇對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血管形態(tài)學(xué)、功能和生化指標(biāo)的影響，有待對(duì)照研究明確。綜上，通過(guò)食物補(bǔ)充植物甾醇/甾烷醇對(duì)血管及其功能即無(wú)益處也無(wú)害處。

3.2血植物甾醇/甾烷醇與CV風(fēng)險(xiǎn)：隊(duì)列研究

早期的一般人群觀察研究結(jié)果，有的顯示適當(dāng)增加血植物甾醇/甾烷醇水平與血管疾病正相關(guān)，有的顯示與CV風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)或沒(méi)有關(guān)系。最近1篇包括17個(gè)隊(duì)列研究(n=11 182)的Meta分析結(jié)果顯示[40]，循環(huán)血液中的植物甾醇/甾烷醇濃度與血管疾病無(wú)顯著相關(guān)，菜油甾醇平均濃度第一分位數(shù)和第三分位數(shù)分別為4和12mmol/L(0.17、0.47 mg/dL)，谷甾醇為3和10mmol/L(0.13、0.38 mg/dL)。此外，2個(gè)研究顯示植物甾醇與CV負(fù)相關(guān)，一個(gè)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有任何相關(guān)，還一個(gè)研究報(bào)道正相關(guān)[41-44]，但一個(gè)大樣本量(n=1 242)研究顯示，冠心病(CAD)組血植物甾醇水平低于無(wú)CAD組，適度提高植物甾醇水平可能降低CAD風(fēng)險(xiǎn)[45]。

大量研究證明，無(wú)論通過(guò)什么機(jī)制降低LDL-C水平，包括膳食干預(yù)[46-49]，降低血漿LDL-C水平獲得的臨床效益是無(wú)可爭(zhēng)議的。無(wú)論是他汀還是非他汀藥物降低LDL-C，當(dāng)基于貝氏因子(Bayes factor)比較它們對(duì)心肌梗死或CAD死亡的效益時(shí)，沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別[47]。無(wú)論使用哪種方法，如膳食干預(yù)(n=5)、膽酸螯合劑(n=3)、外科手術(shù)(n=1)和他汀藥物(n=10)試驗(yàn)，進(jìn)行5年的治療，降低LDL-C與減少CHD和卒中發(fā)生的結(jié)果是一樣的，也是一致的[47]。植物甾醇/甾烷醇，作為健康膳食的一部分，每天攝入2g可降低血漿LDL-C水平10%左右，提示對(duì)心血管疾病具有一定的有益作用。

4植物甾醇/甾烷醇的應(yīng)用

作為健康食品的一部分或功能食品成分，2000年，美國(guó)FDA(食品藥品監(jiān)督管理局) 認(rèn)為“植物甾醇有利于降低心血管疾病發(fā)生率”，并批準(zhǔn)其為GRAS(一般認(rèn)為安全物質(zhì))；通過(guò)了植物甾醇的功能聲稱，即“含有至少0.62g植物甾醇酯的食物，每天2次，即每天1.3g，作為低飽和脂肪和低膽固醇膳食的一部分，可減少心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)”，允許作為沙拉、酸乳酪、調(diào)味植物油涂抹品的添加成分使用。2004年，歐盟食品科學(xué)委員會(huì)認(rèn)為食用添加植物甾醇酯類人造黃油是安全的在含有植物甾醇產(chǎn)品標(biāo)簽上推薦攝入量為每天不超過(guò)3g。在澳大利亞和新西蘭，食品標(biāo)準(zhǔn)法典將植物甾醇作為新資源食品成分，允許在人造黃油和奶油中替代產(chǎn)品、酸奶、乳制品、即食早餐谷物、果汁中使用(Australia New Zealand Food Authority，2000)。2007年，我國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)植物甾醇和甾烷醇作為新資源食品，可以添加在除嬰幼兒食品外的各類食品中使用，食用量為植物甾醇2.4g/d、植物甾醇酯3.9g/d[49]。2014年，《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量》(2013版)針對(duì)我國(guó)居民目前膳食植物甾醇攝入水平(平均322mg/d)[4-5]，為預(yù)防心血管疾病，提出植物甾醇的特定建議值為0.9g/d， 植物甾醇酯為1.5g/d，同時(shí)建議配合低飽和脂肪膳食[50]。

基于大量的研究證據(jù)一致證明，只要降低LDL-C水平，無(wú)論通過(guò)什么機(jī)制(他汀、膳食、膽酸螯合劑、部分回腸旁路術(shù))，都能夠降低CV風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)、歐盟等都將植物甾醇/甾烷醇納入脂代謝紊亂管理臨床指南中[47，51]。2014年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(European Atherosclerosis Society，EAS)在對(duì)植物甾醇和植物甾烷醇在管理脂代謝紊亂和預(yù)防心血管疾病中的作用專家共識(shí)中指出[52]，基于植物甾醇/甾烷醇具有降低LDL-C水平，且沒(méi)有副作用，植物甾醇/甾烷醇功能食品可以用于下列情況：(1)具有中等或低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，不需要藥物治療的高膽固醇血癥患者；(2)作為輔助藥物治療，用于他汀藥物治療效果不佳或他汀不耐受、沒(méi)有得到LDL-C降低目標(biāo)的高風(fēng)險(xiǎn)和很高風(fēng)險(xiǎn)的病人；(3)6歲以上家族性高膽固醇血癥患者；(4)可以將增加攝入植物甾醇和植物甾醇酯作為生活方式和膳食輔助措施降血TG，特別是在用藥物治療前的高TG患者。

5結(jié)論

健康的膳食是預(yù)防CVD的基石。天然存在于植物性食物中的植物甾醇和甾烷醇對(duì)脂代謝具有調(diào)節(jié)作用；通過(guò)添加植物甾醇/甾烷醇食品或膳食補(bǔ)充劑攝入植物甾醇/甾烷醇(2g/d)，對(duì)高脂血癥患者(包括家族型高膽固醇患者)和代謝綜合征患者具有降低血LDL-C和TG作用，并可以輔助他汀類藥物降低LDL-C水平，發(fā)揮最佳降脂效果。為預(yù)防和減少心血管疾病發(fā)生、發(fā)展，建議遵循食物多樣、平衡膳食原則，注重整體膳食構(gòu)成而非單一營(yíng)養(yǎng)素；作為健康膳食成分，植物甾醇/甾烷醇可以通過(guò)攝入天然植物性食物滿足健康需要，如適量的植物油，充足的全谷類、豆類、蔬菜和水果；對(duì)于血脂紊亂的人群，可以適當(dāng)選擇添加植物甾醇/甾烷醇的食品和膳食補(bǔ)充劑增加攝入量?！?/p>

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(責(zé)任編輯李婷婷)

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)： 2013BAI06B05)。

作者簡(jiǎn)介：常翠青(1964—)，女，博士，研究員，研究方向：運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)與慢性病。

Research and Application Progress on Phytosterol and Cardiovascular Diseases

CHANG Cui-qing (Third Hospital of Peking University，Beijing 100191，China)

Abstract：Phytosterol is a kind of chemical substances in plant foods including phytosterol and phytostanol.Its chemical structure is similar to cholesterol and can regulate lipid metabolism.This paper reviewed the research and application progress of phytosterol on lowing blood lipids，preventing athrosclerosis and reducing the risk of cardiovascular diseases.

Keywords：phytosterol；low density lipoprotein；cardiovascular disease