氧化應(yīng)激與自噬相互作用的分子機(jī)制

何子甜　白　潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南　昆明　650500)

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·綜述·

氧化應(yīng)激與自噬相互作用的分子機(jī)制

何子甜白潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

〔關(guān)鍵詞〕氧化還原；自噬；活性氧

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化超過(guò)抗氧化的作用，導(dǎo)致蛋白及脂質(zhì)的氧化損傷以及細(xì)胞損傷等。自噬是一個(gè)細(xì)胞自身結(jié)構(gòu)通過(guò)溶酶體機(jī)制被降解的過(guò)程，幫助細(xì)胞維持生理功能的平衡。在近幾年的研究中表明，氧化還原與自噬之間有緊密的聯(lián)系。

1氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激是由自由基對(duì)脫氧核糖核酸(DNA)、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等產(chǎn)生氧化損傷、從而導(dǎo)致衰老和神經(jīng)退行性病變〔1〕。氧化蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和DNA的氧化均與活性氧(ROS)有關(guān)〔2〕。此外，感染激活與ROS水平增加有關(guān)〔3〕。除此之外，氧化應(yīng)激在與非酒精性脂肪肝(NAFLD)相關(guān)致命的肝細(xì)胞損傷中具有重要作用〔4〕。ROS水平的升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜水解以及磷脂酶(PLA2)激活，這些損傷可能導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙〔5〕。

2自噬與疾病損傷

自噬是一個(gè)細(xì)胞自身結(jié)構(gòu)通過(guò)溶酶體機(jī)制被分解的過(guò)程，維持細(xì)胞生理的平衡〔6〕。自噬主要有三種類(lèi)型：(1)巨自噬(以下稱(chēng)為自噬)；(2)微自噬；(3)分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)。自噬是一個(gè)非常敏感的過(guò)程，任何因素都會(huì)引起自噬。例如：細(xì)胞外的刺激和碳源的改變等，當(dāng)?shù)鞍缀铣傻乃俣然蛱峁?duì)于維持新陳代謝反應(yīng)需要大量的ATP時(shí)，細(xì)胞自噬就會(huì)發(fā)生〔7〕。自噬既具有神經(jīng)保護(hù)的作用，又具有破壞作用。1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)引起神經(jīng)毒性的氧化應(yīng)激以及血紅素氧合酶-1水平升高，與此同時(shí)，導(dǎo)致微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)的水平增高〔8〕。在酒精性肝病的發(fā)病中，除了泛素蛋白酶系統(tǒng)(UPS)外，自噬能調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞的代謝〔9〕。自噬與藤黃酸(GA)誘導(dǎo)直腸癌細(xì)胞凋亡有關(guān)，在GA作用后，可以引起脂類(lèi)代謝的失調(diào)，從而激活5-脂肪氧合酶(5-LOX)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS的積累，以及蛋白激酶B雷帕霉素靶蛋白(Akt-mTOR)信號(hào)通路的抑制和自噬的啟動(dòng)。這些數(shù)據(jù)表明：GA誘導(dǎo)結(jié)直腸癌潛在生物活性與ROS引起的自噬有關(guān)〔10〕。

3氧化還原與自噬

3.1谷胱甘肽(GSH)與自噬大腦維持高水平GSH，能對(duì)抗組織中的氧化應(yīng)激以及高含量的易于氧化的多不飽和脂肪酸〔11〕，它在半胱氨酸殘基的蛋白翻譯后修飾起重要的作用。此外，GSH對(duì)L型Ca2+通道的調(diào)節(jié)對(duì)心臟病的發(fā)生起重要作用。Ca2+通過(guò)L型Ca2+通道作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激增加，這與缺血再灌注損傷密切相關(guān)〔12〕。

除此之外，GSH涉及到新陳代謝的一些相關(guān)基因的表達(dá)，這些基因表達(dá)與DNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯，細(xì)胞增殖以及凋亡有關(guān)。在缺乏營(yíng)養(yǎng)的條件下，ROS增加并且伴隨著細(xì)胞內(nèi)GSH通過(guò)細(xì)胞膜的流出，這些事件會(huì)導(dǎo)致硫醇氧化還原的失衡，從而激活自噬通路。

3.2還原型輔酶Ⅱ(NADPH)與自噬當(dāng)營(yíng)養(yǎng)受到限制時(shí)，p38MAPK調(diào)控磷酸化信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，與葡萄糖攝取導(dǎo)致NADPH的增強(qiáng)有關(guān)。NADPH反過(guò)來(lái)導(dǎo)致緩沖更多的ROS調(diào)節(jié)的氧化應(yīng)激損傷〔13〕。NADPH氧化類(lèi)酶在免疫力和炎癥反應(yīng)中，其作用超過(guò)了ROS，在由人類(lèi)致病性真菌感染中，NADPH氧化類(lèi)酶活性影響了疾病的結(jié)果。而在這一疾病的發(fā)生中，LC3依賴(lài)ROS的產(chǎn)生需要通過(guò)NADPH氧化酶的調(diào)節(jié)〔14〕。

免疫綜合征類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)與 T細(xì)胞的新陳代謝活性有關(guān)。來(lái)源于RA病人的CD4 T細(xì)胞ATP生成減少，并且易凋亡。與6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶(PFKFB3)的活性不足有關(guān)。在疾病發(fā)生過(guò)程中，T細(xì)胞轉(zhuǎn)移葡萄糖到磷酸戊糖途徑，聚集更多的NADPH用于抵抗ROS，PFKFB3的不足也會(huì)驅(qū)使T細(xì)胞引發(fā)自噬。由此可見(jiàn)，在RA病人中的T細(xì)胞，ROS和自噬不足會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和衰老〔15〕。

糖酵解代謝途徑和氧化磷酸化的新陳代謝通路與氧化還原密切相關(guān)。在生理性條件下，葡萄糖新陳代謝與NADH/NAD氧化還原相聯(lián)系。在病理性條件下，線(xiàn)粒體作為ROS的靶標(biāo)，對(duì)細(xì)胞凋亡至關(guān)重要，自噬溶酶體通路維持線(xiàn)粒體功能具有重要的保護(hù)作用〔16〕。

3.3ROS與自噬ROS是營(yíng)養(yǎng)損失引起的自噬的早期誘導(dǎo)物。然而，哪一種ROS能確切地引發(fā)這個(gè)過(guò)程不清。O2-是最初參與由葡萄糖、谷氨酸、丙酮酸或血清損失引起自噬的ROS，H2O2是饑餓后立即產(chǎn)生的分子，誘導(dǎo)自噬至關(guān)重要〔7〕。自噬相關(guān)基因(Atg4)是一個(gè)在自噬小體形成中有著重要功能的半胱氨酸蛋白酶，由Cys338和Cys394之間一個(gè)二硫鍵的氧化還原來(lái)調(diào)節(jié)的能非常有效地被硫氧還蛋白(Trx)還原，這表明在Atg4調(diào)節(jié)中這個(gè)氧化還原酶起著重要的作用。與野生型細(xì)胞對(duì)比，在硫氧還蛋白突變細(xì)胞中通過(guò)雷帕霉素的自噬活性被更多的產(chǎn)生。此外，體內(nèi)研究表明，Cys338和Cys394對(duì)于自噬小體形成是必需的，因?yàn)檫@些半胱氨酸突變會(huì)導(dǎo)致Atg8在自噬小體聚集，因此通過(guò)細(xì)胞內(nèi)氧化還原調(diào)節(jié)，Atg4活性的改變，從而調(diào)節(jié)自噬小體的形成。

3.4線(xiàn)粒體與自噬線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)能量來(lái)源，在維持細(xì)胞存活、細(xì)胞死亡和細(xì)胞內(nèi)新陳代謝穩(wěn)態(tài)中扮演重要角色〔17〕。線(xiàn)粒體DNA(mtDNA)突變是線(xiàn)粒體疾病的重要原因，線(xiàn)粒體功能紊亂引起的ROS增高在線(xiàn)粒體疾病中扮演了關(guān)鍵角色。腺苷酸活化蛋白激酶-磷酸果糖激酶2(AMPK-PFK2)，腺苷酸活化蛋白激酶-叉形頭轉(zhuǎn)錄因子的O亞型3a(AMPK-FOXO3a)，腺苷酸活化蛋白激酶-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體受體γ共激活劑(AMPK-PGC-1α)和腺苷酸活化蛋白激酶-哺乳動(dòng)物類(lèi)雷帕霉素靶蛋白(AMPK-mTOR)均與線(xiàn)粒體功能紊亂引起的氧化應(yīng)激有關(guān)〔18〕。在脂肪酸積累引起的損傷中，ROS聚集線(xiàn)粒體，Nod樣受體3(NLRP3)活化，干擾胰島素信號(hào)導(dǎo)致自噬途徑損傷。在棕櫚酸(PA)引起的線(xiàn)粒體自噬缺陷導(dǎo)致線(xiàn)粒體的損傷與有害ROS聚集在線(xiàn)粒體中的增加有關(guān)〔19〕。除此之外，抗霉素A(AMA)在心肌細(xì)胞中，通過(guò)增加線(xiàn)粒體超氧化物產(chǎn)生，減少線(xiàn)粒體膜勢(shì)能以及減少細(xì)胞內(nèi)呼吸作用，而雷帕霉素通過(guò)mTOR途徑誘導(dǎo)自噬，提高線(xiàn)粒體功能，細(xì)胞內(nèi)的呼吸作用，促進(jìn)受損線(xiàn)粒體清除，保護(hù)心肌細(xì)胞免受AMA的毒害作用。因此，雷帕霉素對(duì)抗氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體的起保護(hù)作用〔20〕。

4相關(guān)疾病以及研究進(jìn)展

細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生導(dǎo)致蛋白質(zhì)和DNA損傷、細(xì)胞毒性反應(yīng)和細(xì)胞死亡。然而，對(duì)氧化還原敏感的蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起重要作用〔21〕。在一些疾病中，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、癌癥、自身免疫和炎癥性疾病以及帕金森疾病(PD)中，氧化還原的紊亂在自噬相關(guān)的疾病中起到了重要的作用。

4.1COPD和惡性腫瘤COPD和惡性腫瘤中，通過(guò)比較健康組和患有著肺癌(LC)或晚期COPD的惡性病人的氧化還原平衡水平，發(fā)現(xiàn)這兩組惡病患者組中，他們的肌肉蛋白氧化和泛素化水平增加，并且對(duì)氧化敏感信號(hào)通路分子核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)和叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FoxO)的活化增加，而這些分子在自噬的調(diào)節(jié)中起到了重要作用〔22〕。

4.2ALSALS是一種上下神經(jīng)元死亡的神經(jīng)退行性疾病，與氧化應(yīng)激有關(guān)。ALS中的氧化還原調(diào)節(jié)異常，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊，谷氨酸興奮性中毒，脂質(zhì)過(guò)氧化作用，線(xiàn)粒體功能障礙，軸突運(yùn)輸和神經(jīng)絲聚合受損、自噬應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中起重要的作用。ER伴護(hù)蛋白二硫化物異構(gòu)酶(PDI)通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白折疊和減少二硫化物，緩解運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷，可以抑制ALS發(fā)病〔23〕。

4.3癌癥氧化應(yīng)激與自噬間的相互作用在癌癥的化療中扮至關(guān)演重要角色。自噬與Ras調(diào)節(jié)的致癌作用相關(guān)〔24〕。α-生育酚、抗壞血酸鹽和輔酶Q的抗氧化治療的臨床試驗(yàn)中〔1〕，MitoQ，一個(gè)線(xiàn)粒體靶標(biāo)且具有氧化活性泛醌結(jié)合物，能夠選擇性地殺死乳癌細(xì)胞。在MitoQ的治療中，癌癥凋亡細(xì)胞伴有自噬發(fā)生，MitoQ依賴(lài)Atg7活性，增加自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ表達(dá)，在Atg7缺失細(xì)胞中ROS水平較高，氧化敏感的Keap1降解減少，隨之自噬水平的下調(diào)。同時(shí)Nrf2活性增加，細(xì)胞保護(hù)的抗氧化基因表達(dá)上調(diào)，p62積累，從而引起自噬反饋循環(huán)?？梢?jiàn)，在MitoQ誘導(dǎo)自噬中，氧化還原應(yīng)答反應(yīng)起到了關(guān)鍵作用〔25〕。所以，氧化還原的選擇性進(jìn)程是自噬發(fā)生所需要的〔1〕。

除上述氧化應(yīng)激與癌癥自噬的影響之外，ROS的積累導(dǎo)致?lián)p傷相聯(lián)系分子模式的分子(DAMPs)的釋放，激活各自通路，調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)基因表達(dá)以改變細(xì)胞內(nèi)功能。高遷移率族蛋白1(HMGB1)對(duì)氧化還原調(diào)節(jié)較為敏感，通過(guò)易位，釋放和活化，調(diào)節(jié)癌癥治療中的炎癥應(yīng)答反應(yīng)〔26〕。ROS通過(guò)溶酶體膜蛋白(LAMP)與未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)蛋白酶體之間的聯(lián)系，在蛋白酶體抑制劑治療腫瘤過(guò)程中起重要作用〔27〕。

4.4自身免疫和炎癥性疾病在先天性和適應(yīng)免疫應(yīng)答中，吞噬細(xì)胞對(duì)炎癥應(yīng)答起重要作用。在吞噬過(guò)程中，如LC3相聯(lián)系的吞噬作用與ROS相關(guān)。ROS分子能促進(jìn)自噬和吞噬作用。HMGB1是自噬，吞噬作用和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵分子。例如：HMGB1與Beclin 1結(jié)合受ROS調(diào)節(jié)〔28〕。同時(shí)，在HMGB1與Toll-like receptor 4結(jié)合，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子的過(guò)程中，ROS也起到重要作用〔29〕。

4.5PD研究報(bào)道，自噬在PD疾病中起重要作用〔30〕。LAMP是自噬的過(guò)程中不可缺少的一個(gè)分子，包括在溶酶體膜中的LAMP1和LAMP2，以及僅在特定的細(xì)胞核分化階段表達(dá)的LAMP3。LAMP3是PD的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)有研究表明LAMP3在兩個(gè)主要的細(xì)胞內(nèi)降解途徑起重要作用。盡管LAMP3 mRNA在PD小鼠模型或病人大腦中并未檢測(cè)到，然而，LAMP3能強(qiáng)烈地抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(SH-SY5Y)的蛋白酶體，LAMP3 mRNA導(dǎo)致的蛋白酶體損傷與UPR有關(guān)。除此之外，在PD的早期階段，LAMP2蛋白亞型有著不同的影響，LAMP2A選擇性地減少與α-突觸核蛋白有關(guān)，表明在PD中由CMA調(diào)節(jié)的蛋白降解發(fā)生在大量α-突觸核蛋白聚集之前〔31〕。自噬溶酶體途徑的損傷是PD主要發(fā)病機(jī)制，與PD相關(guān)的基因突變和突觸核蛋白翻譯的改變會(huì)損傷它溶酶體介導(dǎo)的降解，從而會(huì)導(dǎo)致突觸核蛋白的積累和聚集，如富亮氨酸重復(fù)激酶(LRRK2)，parkin和磷酸酶及張力蛋白(PTEN)導(dǎo)致的激酶1(PINK1)等均與自噬溶酶體途徑的改變有關(guān)。此外，溶酶體相關(guān)基因的突變，如葡萄糖腦苷脂酶(GBA)和溶酶體5型P型ATP酶(ATP13A2)也與PD有關(guān)，GBA缺少/突變，會(huì)減少溶酶體功能受損，導(dǎo)致的突觸核蛋白的堆積，從而導(dǎo)致神經(jīng)元退行性改變。其次，ATP13A2基因的突變/缺失，會(huì)導(dǎo)致大體上溶酶體損傷，以溶酶體膜不穩(wěn)定、減少溶酶體酸化、損傷溶酶體底物降解以及減少自噬小體的清除能力，最終導(dǎo)致突觸核蛋白的積累和細(xì)胞的死亡〔32〕。Pink1 和Parkin通過(guò)溶酶體(線(xiàn)粒體自噬)來(lái)調(diào)節(jié)受損線(xiàn)粒體的降解，而GBA和ATP13A2是溶酶體的重要部分，LRRK2在溶酶體依賴(lài)途徑中參與調(diào)節(jié)運(yùn)輸，因此，溶酶體運(yùn)輸或降解的信號(hào)通路改變，均與PD的表型有關(guān)〔33〕。

5展望

綜上，氧化還原失調(diào)產(chǎn)生ROS引起自噬，自噬對(duì)于細(xì)胞同時(shí)克服饑餓和氧化應(yīng)激條件是必需的。然而，氧化還原失衡與自噬的相互作用機(jī)制十分復(fù)雜。ROS可以誘導(dǎo)自噬，而自噬可為了保持體氧化還原平衡而提供能量并且阻礙氧化還原損害。ROS和自噬在疾病發(fā)生和發(fā)展中起重要的作用，明確 ROS和自噬相互作用的分子機(jī)制，可以為疾病治療提供潛在靶點(diǎn)。

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〔2015-07-08修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R2

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)06-1505-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.107

通訊作者：白潔(1966-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機(jī)制研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81160162，U1202227)

第一作者：何子甜(1993-)，女，碩士，主要從事氧化應(yīng)激與自噬方面的研究。