糞菌移植的應(yīng)用研究進(jìn)展

張碧碧，趙 靚，孟立娜

作者單位：310053浙江省杭州市，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科

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糞菌移植的應(yīng)用研究進(jìn)展

張碧碧，趙 靚，孟立娜

作者單位：310053浙江省杭州市，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科

【摘要】近年來(lái),臨床上發(fā)生難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)的概率明顯增加,而且難辨梭菌對(duì)抗菌藥物開(kāi)始出現(xiàn)多重耐藥。一個(gè)新興的治療措施——糞菌移植(FMT)，可以在短期內(nèi)改善患者臨床癥狀，對(duì)治療CDI顯示出了很好的療效。此外，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究者嘗試將FMT應(yīng)用于炎癥性腸病、腸易激綜合征、代謝綜合征等疾病的治療，其臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。目前對(duì)于移植供體和方法選擇等問(wèn)題還沒(méi)有完全解決，有關(guān)移植技術(shù)的安全性和有效性尚需進(jìn)一步研究。本文就FMT的發(fā)展歷史、臨床應(yīng)用及操作流程做一介紹。

糞菌移植(FMT)又被稱為糞便移植、糞便細(xì)菌治療、腸道微生物群落移植等，是指將健康人糞便中的正常功能菌群分離移入患者腸道內(nèi)，從而糾正失調(diào)的腸道菌群來(lái)治療相關(guān)疾病。此方法已被推薦用于復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)的治療。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外眾多研究者嘗試將FMT用于腸內(nèi)外其他疾病中，迄今，已有數(shù)千例患者接受了FMT治療。本文就其發(fā)展歷史、臨床應(yīng)用及操作流程進(jìn)行介紹。

1FMT的歷史

我國(guó)早在1 700年前就有關(guān)于FMT的歷史記載，東晉時(shí)期葛洪在《肘后備急方》中用糞便治療食物中毒和腹瀉的患者；李時(shí)珍的《本草綱目》中也有用黃龍湯(糞便)治療疾病的內(nèi)容[1]。國(guó)外最早于1958年報(bào)道FMT，Eiseman等[2]用健康人的糞便懸浮液治療4例偽膜性腸炎患者，其中3例最終康復(fù)出院，1例死于與腸道感染無(wú)關(guān)的疾病。由于認(rèn)識(shí)、觀念等方面的限制，該療法此后并未受到重視。近年來(lái)由于CDI的發(fā)生率及萬(wàn)古霉素治療后復(fù)發(fā)率逐漸增高[3]，F(xiàn)MT被重新提出并應(yīng)用于臨床，且各項(xiàng)研究表明FMT對(duì)復(fù)發(fā)性CDI的治療安全有效。隨著對(duì)腸道菌群研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變不僅會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)疾病，如炎癥性腸病、結(jié)直腸癌、腸易激綜合征(IBS)，還與許多慢性全身性代謝性疾病相關(guān)，如肥胖、2型糖尿病等[4-5]。目前越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始嘗試將FMT用于菌群失調(diào)相關(guān)疾病的治療。

2FMT的臨床應(yīng)用

2.1FMT在CDI中的應(yīng)用難辨梭狀芽孢桿菌屬革蘭陽(yáng)性專性厭氧菌，為條件致病菌，是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染性腹瀉的主要病原菌。由于抗生素的長(zhǎng)期不規(guī)范使用，正常的敏感菌數(shù)量減少，耐藥的梭狀芽孢桿菌因失去其他細(xì)菌的拮抗作用而大量繁殖造成菌群失調(diào)，進(jìn)而發(fā)生難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)。

近年來(lái)臨床上繼發(fā)性CDI的發(fā)生率明顯增加，在美國(guó)、加拿大和歐洲甚至出現(xiàn)大規(guī)模流行[6]。抗生素的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致難辨梭菌開(kāi)始出現(xiàn)多重耐藥，傳統(tǒng)抗菌藥物(甲硝唑、萬(wàn)古霉素等)治療后容易再次復(fù)發(fā)，而FMT對(duì)于復(fù)發(fā)性CDI的治療已取得良好的效果。2012年，Brandt等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心經(jīng)結(jié)腸鏡FMT治療復(fù)發(fā)性CDI的長(zhǎng)期隨訪觀察研究，結(jié)果顯示總治愈率高達(dá)98%，其中91%的患者通過(guò)1次移植即可達(dá)到治愈。Aroniadis等[8]對(duì)17例采用FMT治療的重度復(fù)雜性CDI患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究也得出類似結(jié)果，初次治愈率和總治愈率分別為88.2%和94.1%。2013年，van Nood等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于CDI治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，F(xiàn)MT治療組81%(13/16)的患者癥狀得到緩解，萬(wàn)古霉素單藥治療組癥狀緩解率僅為31%(4/13)。鑒于FMT臨床上的顯著療效，美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)目前已將FMT治療方案列入復(fù)發(fā)性CDI的治療指南[10]中。FMT治療CDI的機(jī)制目前尚不清楚,可能是通過(guò)重建受損的腸道菌落來(lái)抵御難辨梭菌的腸道定植和感染[11-12]。Weingarden等[13]發(fā)現(xiàn)腸道菌群在膽汁酸的代謝中發(fā)揮重要作用，膽汁酸的代謝反過(guò)來(lái)也可以影響腸道的菌群，F(xiàn)MT可能是通過(guò)恢復(fù)正常腸道膽汁酸的代謝，進(jìn)而糾正紊亂的菌群，達(dá)到治療CDI的目的。

2.2FMT在炎癥性腸病中的應(yīng)用炎癥性腸病是一種原因不明的特發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)及克羅恩病(CD)，兩者在臨床表現(xiàn)、病變部位和病理特點(diǎn)上各有不同，但在治療原則上基本相同。

早在1989年就有使用FMT成功治療難治性UC的報(bào)道[14-15]。近年來(lái)不斷有文獻(xiàn)發(fā)表， Borody等[16]研究團(tuán)隊(duì)對(duì)6例重癥復(fù)發(fā)型UC患者進(jìn)行FMT治療，采用健康者糞便混懸液連續(xù)保留灌腸5 d，患者最終均獲得臨床緩解，隨訪1～13年患者臨床癥狀、結(jié)腸鏡下表現(xiàn)和組織病理學(xué)均無(wú)復(fù)發(fā)跡象。Aroniadis等[17]對(duì)8例潰瘍性結(jié)腸炎患者給予FMT治療，結(jié)果顯示7例患者的臨床癥狀有明顯改善。然而，也有研究認(rèn)為FMT治療UC效果不理想，2013年，Kump等[18]采用同一志愿者的糞便混懸液對(duì)6例UC患者進(jìn)行了結(jié)腸鏡下FMT，盡管所有患者在2周內(nèi)臨床癥狀均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但沒(méi)有一例達(dá)到臨床緩解。

目前臨床上使用FMT治療CD的研究結(jié)果也有不同報(bào)道。2012年，Vermeire等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究顯示FMT對(duì)CD的治療效果不佳，該研究對(duì)4例慢性復(fù)發(fā)性CD患者經(jīng)鼻十二指腸管進(jìn)行糞便懸浮液移植，治療結(jié)束后8周內(nèi)既沒(méi)有出現(xiàn)顯著臨床療效，也沒(méi)有明顯的內(nèi)鏡下改變。2013年，國(guó)內(nèi)報(bào)道 1例重度CD患者合并瘺管和腹腔內(nèi)巨大炎癥包塊，采用FMT治療后，腸道炎癥明顯減輕，瘺管基本愈合，腹腔內(nèi)滲出物逐漸被吸收，營(yíng)養(yǎng)狀況也明顯改善[20]。2014年，一項(xiàng)通過(guò)中消化道(從十二指腸至回盲瓣)進(jìn)行FMT治療頑固性CD的研究顯示，30例患者第1個(gè)月的臨床緩解率達(dá)86.7%(26/30)，隨訪15個(gè)月，可獲得持續(xù)緩解[21]。

FMT對(duì)炎癥性腸病治療的安全性評(píng)價(jià)也存在差別，有報(bào)道指出，F(xiàn)MT治療炎癥性腸病的過(guò)程中可出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，但均可在治療后緩解消失[19]。但Angelberger等[22]報(bào)道了5例中、重度UC患者，在激素、免疫抑制劑治療失敗后接受了FMT治療,短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)體溫和C反應(yīng)蛋白水平升高,甚至出現(xiàn)更為嚴(yán)重的腹瀉癥狀及菌血癥。

近年來(lái)臨床上應(yīng)用FMT治療炎癥性腸病還僅是一些個(gè)案報(bào)道或者小范圍的觀察性研究，其臨床療效和安全性證據(jù)等級(jí)不足。2015年，Rossen等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，50例輕中度UC患者被隨機(jī)分成兩組經(jīng)鼻十二指腸管進(jìn)行FMT，試驗(yàn)組使用健康者糞便，對(duì)照組為患者自體糞便，3個(gè)月后觀察兩組臨床緩解情況；結(jié)果顯示健康者糞便緩解率為41.2%(7/17)，對(duì)照組為25.0%(5/20),兩者之間無(wú)明顯差異，但試驗(yàn)組患者腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康供體較為一致，與對(duì)照組有明顯差異。該項(xiàng)研究的樣本量較小，但提示FMT治療疾病的機(jī)制可能與重建失衡的腸道菌群相關(guān)，期待以后有更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3FMT在IBS中的應(yīng)用IBS是一種以腹痛或腹部不適為主要癥狀，癥狀持續(xù)存在或間歇發(fā)作，伴排便習(xí)慣改變或糞便性狀異常，而又缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)或生化學(xué)異常的腸道功能紊亂性疾病。

國(guó)內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)，IBS的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，Si等[24]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者與健康志愿者相比，IBS患者的雙歧桿菌比例明顯降低，腸桿菌比例明顯升高，雙歧桿菌/腸桿菌(B/E)比值<1，這意味著IBS患者存在一定的菌群失調(diào)情況。Malinen等[25]應(yīng)用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)比較IBS患者與正常對(duì)照者糞便中的細(xì)菌組成，發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS患者糞便中乳酸桿菌數(shù)量降低，便秘型IBS患者糞便中韋榮球菌數(shù)量升高。Lin[26]研究發(fā)現(xiàn)，部分IBS患者存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(小腸內(nèi)菌群數(shù)量超過(guò)正常范圍或寄居在大腸的細(xì)菌出現(xiàn)在小腸中)，而且小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)被糾正后約有75%的IBS患者癥狀較前緩解。這提示應(yīng)用FMT來(lái)糾正患者腸道菌群紊亂從而改善患者臨床癥狀不失為一種有效的方法。在一項(xiàng)長(zhǎng)期的隨訪研究中，Andrews等[27]將從健康人腸道中分離出來(lái)的正常菌群移植到IBS患者腸道中后發(fā)現(xiàn)，89%(40/45)的患者排便困難、腹脹和腹痛癥狀明顯減輕，其中60%(18/30)的患者在為期9～19個(gè)月的隨訪中病情未再?gòu)?fù)發(fā)。2015年，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)應(yīng)用FMT治療慢性傳輸型便秘的臨床研究，隨訪至第8周臨床癥狀改善率為60.0%(12/20)，治愈率為35.0%(7/20)，癥狀改善所需時(shí)間為(10.9±4.9)d，隨訪期間無(wú)明顯不良反應(yīng)[28]。FMT操作過(guò)程復(fù)雜，患者有一定的痛苦，導(dǎo)致其在IBS的臨床應(yīng)用中受到限制，對(duì)IBS治療的有效性尚缺乏高質(zhì)量的大樣本證據(jù)。

2.4FMT在腸道外疾病中的應(yīng)用肥胖是多因素綜合作用的結(jié)果，以往認(rèn)為其與遺傳、高熱量飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)等因素有關(guān)，現(xiàn)在更多的研究證實(shí)，肥胖還與腸道微生物種類、數(shù)量等密切相關(guān)[29]。腸道微生物通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)調(diào)控宿主基因的表達(dá)，減少脂肪酸氧化分解，增強(qiáng)宿主三酰甘油合成和脂肪沉積，從而調(diào)控宿主能量代謝[30]。Vrieze等[31]對(duì)18例男性代謝綜合征患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，50%的患者植入較瘦供體的糞菌，另外50%植入自體糞菌，結(jié)果顯示接受瘦供體糞菌的代謝綜合征患者空腹血清三酰甘油迅速下降，而另一組無(wú)明顯變化；6周時(shí)外周和肝胰島素敏感性在瘦供體糞便接受組明顯提高，而另一組未見(jiàn)明顯改變。研究結(jié)果表明FMT對(duì)能量代謝相關(guān)疾病(肥胖、糖尿病、代謝綜合征)可能會(huì)有一定療效。FMT還可能用于治療帕金森病、多發(fā)性硬化癥和兒童自閉癥。

3FMT的操作流程

3.1供體的篩選FMT可以說(shuō)是一種特殊的“器官移植”，其供體篩選也非常嚴(yán)格，腸道微生物與各種腸內(nèi)外疾病密切相關(guān)，因此供體選擇應(yīng)該排除所有腸道微生物相關(guān)疾病，并對(duì)供者的血標(biāo)本和糞便標(biāo)本進(jìn)行篩檢，是否有攜帶通過(guò)糞便傳播的致病病原體，同時(shí)還要詢問(wèn)近期有無(wú)服用影響腸道微生物的藥物[32]。由于人腸道微生態(tài)平衡與飲食習(xí)慣、居住環(huán)境以及宿主基因有密切關(guān)系，所以供體最好選擇家屬，這樣可以減少篩檢的成本，且能夠提高移植的成功率[33]。有研究指出使用匿名標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者的糞便也能達(dá)到同樣的治療效果[34]，這項(xiàng)研究為使用健康志愿者的標(biāo)準(zhǔn)糞便進(jìn)行大規(guī)模臨床應(yīng)用FMT技術(shù)提供了可能。

3.2移植前準(zhǔn)備受體準(zhǔn)備：(1)移植前3 d停用抗菌藥物；(2)術(shù)前一晚進(jìn)行腸道清潔準(zhǔn)備；(3)采用上消化道途徑者，術(shù)前一晚和手術(shù)當(dāng)天給予質(zhì)子泵抑制劑；采用下消化道途徑者，移植當(dāng)天給予抗腸動(dòng)力藥物。供體準(zhǔn)備：(1)避免進(jìn)食對(duì)患者可能造成過(guò)敏的食物；(2)移植前一晚口服滲透性緩瀉劑[33]。

3.3糞菌液制備(1)用無(wú)菌0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行糞便稀釋；(2)無(wú)氧環(huán)境下用勻漿機(jī)使溶質(zhì)充分均質(zhì)化并過(guò)濾微粒狀物質(zhì)；(3)濾過(guò)液離心將沉淀物質(zhì)制成懸浮液進(jìn)行移植，也可加入無(wú)菌甘油后置于-80 ℃作為冰凍樣本保存1～8周。對(duì)于FMT的時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為,為避免細(xì)菌死亡或變異,應(yīng)在6 h內(nèi)及時(shí)移植[35]；有學(xué)者認(rèn)為冷藏處理后的糞便臨床療效無(wú)差異[36]。

3.4移植途徑選擇FMT可通過(guò)鼻胃管、鼻胃十二指腸管、結(jié)腸鏡、保留灌腸、吞咽膠囊等途徑實(shí)現(xiàn)，不同移植途徑采用的糞便懸浮液劑量不同，治療效果也有差別。上消化道途徑，如鼻胃十二指腸管滴注[33]：用注射器抽取25～50 ml糞菌懸浮液靜脈注射，用0.9%氯化鈉溶液沖管后即可拔出。此方法操作簡(jiǎn)單，風(fēng)險(xiǎn)性低，但細(xì)菌通過(guò)小腸可能會(huì)影響小腸內(nèi)菌群的分布。經(jīng)結(jié)腸鏡途徑[7]：這是研究中常用的方法，糞菌混懸液總量約500 ml，用注射器將糞菌液從結(jié)腸鏡活檢孔道緩慢注入，從回腸末端和盲腸開(kāi)始，邊噴灑邊緩慢退鏡，直至糞菌液遍布全結(jié)直腸。此法的優(yōu)點(diǎn)是可以直視下直達(dá)全段結(jié)腸，缺點(diǎn)是屬于侵入性治療，患者依從性較差。

不同的移植途徑可能會(huì)影響臨床療效，Gough等[37]系統(tǒng)性回顧分析了317例用FMT治療CDI的療效，通過(guò)下消化道移植的方法有效率高于上消化道，其中灌腸有效率為95%，通過(guò)結(jié)腸鏡有效率為89%，通過(guò)上消化道途徑的有效率為76%。近來(lái)有研究將糞便樣本制成膠囊形式，通過(guò)口服膠囊糞便來(lái)治療復(fù)發(fā)性CDI，最終總治愈率可達(dá)90%左右，臨床療效和其他移植途徑相當(dāng)[38-39]。這一新途徑易被患者接受，可能會(huì)成為將來(lái)FMT的發(fā)展方向。目前尚缺乏關(guān)于移植途徑的比較研究，臨床上需要有更多的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這些結(jié)果和評(píng)估其長(zhǎng)期有效性。

4小結(jié)

人體腸道中的微生物數(shù)量龐大，正常成年人體內(nèi)有500～1 000多種細(xì)菌，在維持人類健康狀態(tài)中起到了巨大的作用。通過(guò)糾正失調(diào)的腸道菌群來(lái)治療微生態(tài)失衡相關(guān)疾病，越來(lái)越受科研工作者關(guān)注。FMT治療研究目前正處于起步階段，相關(guān)供體的篩選標(biāo)準(zhǔn)、菌液制備的質(zhì)量和安全性、移植流程的規(guī)范操作等需要進(jìn)一步研究確定。對(duì)于FMT治療的療效以及是否可導(dǎo)致患者出現(xiàn)新的感染或消化道腫瘤等，需要開(kāi)展更高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪來(lái)評(píng)估。此外，F(xiàn)MT對(duì)腸道菌群的重建機(jī)制目前仍不清楚，腸道宏基因組研究計(jì)劃的開(kāi)展，分析治療前后患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的變化，明確具體的功能菌群，探索疾病相關(guān)的靶菌群及相關(guān)的微生物產(chǎn)物，可能會(huì)為FMT在臨床的應(yīng)用提供更多有效的理論基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)：張碧碧進(jìn)行資料整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；趙靚進(jìn)行課題評(píng)估、資料收集；孟立娜進(jìn)行文章質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

【關(guān)鍵詞】腸易激綜合征；難辨梭菌；感染；腸炎；糞便；微生物群落

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Research Progress in the Application of Fecal Microbiota TransplantationZHANGBi-bi,ZHAOLiang,MENGLi-na.DepartmentofGastroenterology,theFirstClinicalMedicalCollegeofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053，China

【Abstract】In recent years,the probability of suffering from clostridium difficile infection(CDI) has increased significantly in clinical practice,and clostridium difficile began to have multiple drug resistance to antibacterials.A new treatment measure，fecal microbiota transplantation(FMT)， can improve clinical symptoms in a short time of period and has shown great efficacy in the treatment of CDI.In addition,more and more researchers have tried to apply FMT in the treatment of inflammatory bowel disease,irritable bowel syndrome,metabolic syndrome and other diseases at home and abroad,and its clinical application needs to be further explored.At present,there are still problems unsolved in the aspects of the choice of the donor and the method of transplantation,and the security and validity of the transplant technology still need to be further studied.This paper introduced the development history,clinical application and operation flow of FMT.

【Key words】Irritable bowel syndrome；Clostridium difficile；Infection；Enteritis；Feces；Microbial consortia

(收稿日期：2015-10-05；修回日期：2015-11-20)

【中圖分類號(hào)】R 574.62

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.028

通信作者：孟立娜，310053浙江省杭州市，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科；E-mail：mln6713@163.com