長(zhǎng)鏈非編碼RNA在骨代謝中的研究進(jìn)展

郭健民 陳 熙 鄒 軍

(上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438)

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長(zhǎng)鏈非編碼RNA在骨代謝中的研究進(jìn)展

郭健民 陳 熙1鄒 軍2

(上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438)

lncRNA；骨代謝；骨代謝疾病

隨著骨科學(xué)研究的不斷深入，其研究從單純的骨形態(tài)結(jié)構(gòu)向跟更加細(xì)微的層次發(fā)展。非編碼RNA在骨代謝中的作用成為當(dāng)下一大研究熱點(diǎn)。非編碼RNA是一類由基因編碼而成但不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子 。根據(jù)非編碼RNA的大小，可將其分為兩類：一類是小非編碼RNA，如microRNAs；一類是長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non coding RNA，lncRNA，>200 nt)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA一詞在2002年被首次提出〔1〕，它可以參與調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞〔2〕、成骨細(xì)胞的活動(dòng)〔3〕，從而對(duì)骨代謝產(chǎn)生關(guān)鍵性的影響。本文綜述國(guó)內(nèi)外長(zhǎng)鏈非編碼RNA在骨代謝中的最新研究，旨在闡述其在不同細(xì)胞與不同骨代謝疾病中的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步探索其功能和機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA與骨代謝疾病

骨質(zhì)疏松是一種以全身性骨量減少及骨組織微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的疾病，從而造成骨強(qiáng)度降低，脆性增加，骨折危險(xiǎn)度增加〔4〕。研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)與骨代謝存在關(guān)聯(lián)〔5〕，循環(huán)單核細(xì)胞直接參與影響破骨細(xì)胞分化，是破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞。Tong等〔6〕通過(guò)比較絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與絕經(jīng)后非骨質(zhì)疏松女性血液?jiǎn)魏思?xì)胞中的lncRNA-DANCR，發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的血液?jiǎn)魏思?xì)胞中l(wèi)ncRNA-DANCR的表達(dá)上調(diào)。陳娟等〔7〕通過(guò)基因芯片比較絕經(jīng)后健康與骨質(zhì)疏松婦女的lncRNA，發(fā)現(xiàn)8條存在差異表達(dá)的lncRNA；并進(jìn)一步通過(guò)KEGG Pathway分析發(fā)現(xiàn)，差異表達(dá)的lncRNA與Jak/STAT信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路等與骨質(zhì)疏松有密切關(guān)系的信號(hào)通路存在關(guān)聯(lián)。

在全球范圍內(nèi)，65歲及以上人口中約有50%患有骨關(guān)節(jié)炎(OA)〔8〕。骨關(guān)節(jié)炎中l(wèi)ncRNA的異常表達(dá)譜系的報(bào)道，為進(jìn)一步研究lncRNA在骨關(guān)節(jié)炎中的潛在作用、作為診斷骨關(guān)節(jié)炎生物標(biāo)志物的可行性，以及將其用于疾病治療提供了有力的依據(jù)。Fu等〔9〕通過(guò)比較骨關(guān)節(jié)炎軟骨和正常的軟骨發(fā)現(xiàn)，差異性表達(dá)在2倍以上的lncRNA中有3 007條上調(diào)和1 707條下調(diào)，此外差異表達(dá)在6倍以上的lncRNA有122條。MEG3可以通過(guò)抑制血管生成來(lái)抑制腫瘤的發(fā)展〔10〕。Gordon等〔10〕發(fā)現(xiàn)在小鼠的大腦中MEG3的表達(dá)下降可以促進(jìn)血管生成，血管再生在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用〔11〕。VEGF可以調(diào)控軟骨的重塑、骨化以及生長(zhǎng)板軟骨的血管浸潤(rùn)活動(dòng)，軟骨的血管浸潤(rùn)是骨化的關(guān)鍵一步，因?yàn)檠転檐浌悄技?xì)胞和骨沉積所需物質(zhì)提供通道〔12〕。Su等〔13〕發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎病人的MEG3表達(dá)低于正常人，通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)MEG3的表達(dá)與VEGF的表達(dá)存在關(guān)聯(lián)，并由此推測(cè)MEG3可能通過(guò)調(diào)控VEGF在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用。Kim等〔14〕的研究表明在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中l(wèi)ncRNA HOTTIP表達(dá)上調(diào)，它可以通過(guò)調(diào)控HoxA13基因的水平促進(jìn)integrin-α1的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的分化和增殖。Liu等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中表達(dá)異常，并且在體外lncRNA-CIR可通過(guò)誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解與軟骨損傷相關(guān)聯(lián)。Song等〔16〕的研究表明lncRNA GAS5可能通過(guò)抑制miR-21的活動(dòng)在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

多發(fā)性骨肉瘤是以骨髓中腫瘤細(xì)胞不斷積累增多為特征的惡性腫瘤。它的主要特征是引起骨吸收和骨生成的失衡，進(jìn)而誘發(fā)骨疾病〔17，18〕。研究發(fā)現(xiàn)正常人與多發(fā)性骨肉瘤患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞存在差異；Li等〔19〕通過(guò)比較25 733條lncRNA在骨肉瘤組織和癌旁組織中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，有403條lncRNA表達(dá)上調(diào)，有798條lncRNA表達(dá)降低。在多發(fā)性骨肉瘤患者中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化受到影響，并且會(huì)導(dǎo)致成骨缺乏癥〔20〕。BMP4是轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子的一員，在胚胎發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，可以調(diào)節(jié)軟骨和骨的形成〔21〕。由于MEG3在某些腫瘤中表達(dá)降低，因此MEG3被作為一個(gè)腫瘤抑制基因〔22〕。Zhuang等〔23〕發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA MEG3靶基因?yàn)锽MP4，上調(diào)MEG3可以使BMP4的表達(dá)增加從而促進(jìn)多發(fā)性骨肉瘤患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化。楊一搏〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA Twist1-AS在骨肉瘤瘤體組織中的表達(dá)高于正常組織。此外Zhang等〔25〕的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-TUG1的下調(diào)可以抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其死亡。Cong等〔26〕通過(guò)沉默基因技術(shù)，發(fā)現(xiàn)抑制lncRNA TUSC7(tumor suppressor candidate 7)的表達(dá)可以顯著促進(jìn)骨肉瘤瘤體的生長(zhǎng)，并由此推測(cè)TUSC7可能是潛在的骨肉瘤抑制基因。以上研究為lncRNA作為骨肉瘤診斷的生物標(biāo)志物以及作為潛在的治療靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)。

綜上所述，lncRNA在諸多的骨代謝疾病中，存在著差異性表達(dá)，通過(guò)有針對(duì)性地對(duì)差異性表達(dá)的lncRNA進(jìn)行研究，以探索出其在疾病中的作用機(jī)制，為各種骨代謝疾病的臨床診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。

2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)

BMSCs可以分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成肌細(xì)胞。成骨細(xì)胞是合成骨的主要細(xì)胞，主要來(lái)源于BMSCs〔27〕；骨細(xì)胞和軟骨的形成也主要來(lái)源于BMSCs〔28〕。眾多micRNA被證明在BMSCs分化過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，與micRNA不同的是lncRNA可以折疊形成二級(jí)結(jié)構(gòu)或者更高級(jí)結(jié)構(gòu)，這為蛋白和靶標(biāo)的識(shí)別提供了潛在可能性〔29〕。LncRNA在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后水平甚至翻譯水平上都起著關(guān)鍵性的調(diào)控作用〔30〕。但lncRNA在人BMSCs成骨分化中的作用仍不明確。

通過(guò)lncRNA芯片，比較成骨過(guò)程中分化細(xì)胞與未分化細(xì)胞lncRNA，發(fā)現(xiàn)有1 206條lncRNA存在差異，其中687條lncRNA上調(diào)，519條lncRNA下調(diào)；LncRNA-H19表達(dá)顯著上調(diào)，并且在成骨分化過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用〔31〕。EZH2(enhancer of zeste homolog 2 )是調(diào)控人的BMSCs成骨分化和成脂分化的關(guān)鍵因子〔32〕，H19與EZH2存在關(guān)聯(lián)〔33〕。H19是產(chǎn)生miR-675的前體miRNA，可以產(chǎn)生兩個(gè)同源的miRNA：miR‐675‐5p和miR‐675‐3p。H19/miR-675可以通過(guò)抑制TGF-β1，來(lái)促進(jìn)人BMSCs向成骨分化〔2〕。Liang等〔34〕通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)染發(fā)現(xiàn)β-catenin是miR-141和miR-22靶標(biāo)，兩者可以下調(diào)β-catenin的表達(dá)；通過(guò)熒光素酶報(bào)告發(fā)現(xiàn)，H19可以抑制miR-141和miR-22與靶標(biāo)β-catenin的結(jié)合從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。羅嘉全等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)在人的間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨誘導(dǎo)分化后lncRNA AK096529和uc003ups顯著下調(diào)，可能通過(guò)下調(diào)Smurf1以減少Runx2的降解，繼而促進(jìn)其向成骨分化。孫翔等〔36〕通過(guò)lncRNA芯片篩選出hBMSC向成骨誘導(dǎo)分化前后差異性表達(dá)的lncRNA 665條，其中433條上調(diào)，232條下調(diào)；并推測(cè)lncRNA可能通過(guò)調(diào)節(jié)鄰近成骨分化相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控成骨分化。

BMSCs是軟骨組織的一個(gè)重要來(lái)源〔28〕。Wang等〔37〕通過(guò)比較BMSCs與向軟骨誘導(dǎo)分化14 d后的細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，在向軟骨誘導(dǎo)分化的細(xì)胞中有2 166條lncRNA上調(diào)，1 472條lncRNA下調(diào)。此外lncRNA ZBED3-AS1 和 CTA-941F9.9在向軟骨誘導(dǎo)分化7 d時(shí)顯著增高，在14 d時(shí)達(dá)到頂峰，并一直持續(xù)到28 d；這個(gè)趨勢(shì)表明長(zhǎng)鏈非編碼RNA在BMSCs向軟骨分化的早期起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

3 長(zhǎng)鏈非編碼RNA與成骨細(xì)胞

SIT1的激活可以促進(jìn)骨礦沉積和成骨標(biāo)志物的表達(dá)增加〔38〕。由于SIT1可以促進(jìn)骨形成，因此被作為骨質(zhì)疏松治療的靶標(biāo)〔39〕。TGF-β可以通過(guò)甲基CpG結(jié)合蛋白對(duì)SIT1的表達(dá)產(chǎn)生影響〔40〕。TGF-β配體可以激活TGF-β受體Smad3信號(hào)系統(tǒng)，Smad3可以激活SIT1的轉(zhuǎn)錄〔41〕。HDX10是一種腫瘤抑制因子，并且可以調(diào)控軟骨的成熟和成骨細(xì)胞分化〔42〕。Xu等人〔43〕的研究發(fā)現(xiàn)：TGF-β可以抑制SIRT1的表達(dá)，SIRT1可以促進(jìn)lncRNA HIF1α-AS1的表達(dá)，lncRNA HIF1α-AS1可以促進(jìn)HOXD10的表達(dá)。這表明lncRNA HIF1α-AS1可以通過(guò)調(diào)控HOXD10，對(duì)成骨細(xì)胞分化起到關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用。Zhu等〔3〕的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-ANCR可以通過(guò)靶向調(diào)控EZH2與Runx2，從而對(duì)進(jìn)成骨細(xì)胞分化起到調(diào)節(jié)作用，lncRNA-ANCR下調(diào)可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。高艷等〔44〕研究發(fā)現(xiàn)BMP-2誘導(dǎo)C2C12向成骨分化后，lncRNA AK051397表達(dá)上調(diào)，并進(jìn)一步證明其可以促進(jìn)C2C12細(xì)胞向成骨分化。 王錦玉〔45〕通過(guò)篩選出17條小鼠成骨細(xì)胞特異性表達(dá)的lncRNA，并通過(guò)SiRNA下調(diào)其表達(dá)發(fā)現(xiàn)成骨分化標(biāo)志物Runx2和Osterix表達(dá)降低，這說(shuō)明成骨特異性表達(dá)的lncRNA可以促進(jìn)成骨分化。

骨代謝處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，由成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收共同維持。破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收活動(dòng)增強(qiáng)，若沒(méi)有相應(yīng)的骨形成活動(dòng)發(fā)生則會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)的流失甚至?xí)鸸琴|(zhì)疏松〔46〕。Dou等〔47〕通過(guò)誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，并采用基因芯片技術(shù)分析不同階段lncRNA的差異表達(dá)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，破骨前體細(xì)胞階段有1 643條lncRNA表達(dá)上調(diào)，2 705條表達(dá)下調(diào)；破骨細(xì)胞成熟階段有1 896條lncRNA表達(dá)上調(diào)，2 706條表達(dá)下調(diào)；破骨細(xì)胞激活階段有2 716條表達(dá)上調(diào)3 124條表達(dá)下調(diào)。目前還未見(jiàn)有l(wèi)ncRNA對(duì)破骨細(xì)胞影響機(jī)制的報(bào)道，這將是lncRNA新的研究熱點(diǎn)。

4 小 結(jié)

綜合國(guó)內(nèi)有關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，我國(guó)關(guān)于lncRNA在骨代謝中的研究處于比較前沿的水平。但目前關(guān)于lncRNA的研究，還處于基礎(chǔ)階段，主要是通過(guò)基因芯片或者高通量測(cè)序比較細(xì)胞分化的不同時(shí)期以及在正常與病變個(gè)體間lncRNA的差異性表達(dá)。關(guān)于lncRNA在骨髓間充之干細(xì)胞分化中機(jī)制的研究、lncRNA對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及軟骨的作用的研究，以及在多發(fā)性骨肉瘤、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病中作用機(jī)制的研究還較少。lncRNA在骨代謝中的作用機(jī)制及其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值，都需要不斷探索。

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〔2016-06-20修回〕

(編輯 曲 莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81572242)；上海市人類運(yùn)動(dòng)能力開(kāi)發(fā)與保障重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海體育學(xué)院)(11DZ2261100)

1 溫州醫(yī)科大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院

2 上海體育學(xué)院發(fā)展規(guī)劃處

鄒 軍(1969-)，男，教授，主要從事運(yùn)動(dòng)與骨代謝的研究。

郭健民(1991-)，男，碩士，主要從事運(yùn)動(dòng)與骨代謝的研究。

R68

A

1005-9202(2016)19-4923-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.118