質(zhì)子泵抑制劑與骨代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

張 偉,劉 彥,姜春燕

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質(zhì)子泵抑制劑與骨代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

張 偉,劉 彥,姜春燕

100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心

【摘要】質(zhì)子泵抑制劑(PPI)被廣泛應(yīng)用于治療胃食管反流病和消化性潰瘍等酸相關(guān)性疾病，但有研究報(bào)道長期口服PPI可能會(huì)導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。本文回顧了PPI與鈣吸收、骨密度、骨折的關(guān)系，同時(shí)簡述了其可能的發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)有證據(jù)表明服用PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加具有一定的相關(guān)性，但關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)；PPI導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚未明確。所以，在臨床實(shí)踐過程中，需嚴(yán)格把握PPI治療的適應(yīng)證、療程，盡量避免長期大量服用PPI，尤其是骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。

【關(guān)鍵詞】骨質(zhì)疏松；骨折；質(zhì)子泵抑制劑；骨代謝；綜述

張偉,劉彥,姜春燕.質(zhì)子泵抑制劑與骨代謝關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(20)：2371-2374.[www.chinagp.net]

ZHANG W，LIU Y，JIANG C Y.Research progress of association between proton pump inhibitors and bone metabolism[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2371-2374.

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)是一種H+-K+-ATP酶的強(qiáng)效抑制劑，因其具有抑酸作用強(qiáng)、特異性高、持續(xù)時(shí)間長、安全性高等特點(diǎn)，近二十余年來被廣泛應(yīng)用于治療酸相關(guān)性疾病，包括胃食管反流病、消化性潰瘍、佐林格-埃利森綜合征等[1]。很多患者包括老年患者長期口服PPI以控制癥狀。但是，和其他藥物一樣，PPI也有潛在的不良反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，長期服用PPI可能導(dǎo)致呼吸道、胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加、維生素和礦物質(zhì)吸收減少、急性間質(zhì)性腎炎、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、因藥物相互作用(抑制肝臟CYP450酶)導(dǎo)致同服氯吡格雷患者心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加等[1]。2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布建議：大劑量和/或長期服用PPI可能會(huì)導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。本文將從PPI與骨代謝的關(guān)系及其引起骨折的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1PPI與鈣吸收的關(guān)系

目前有很多研究評(píng)價(jià)了PPI對(duì)鈣吸收的影響，部分研究結(jié)果提示PPI可抑制鈣吸收。1995年，GRAZIANI等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)交叉安慰劑對(duì)照研究中，對(duì)8例平均年齡38歲(36～52歲)的健康男性試驗(yàn)者予奧美拉唑(20 mg,1次/8 h)治療3 d(奧美拉唑組)，于第3天進(jìn)食1 g鈣，測(cè)定24 h尿鈣水平和試驗(yàn)餐后的血鈣水平。結(jié)果顯示，安慰劑組血鈣水平增加(6.1±1.0)%，而奧美拉唑組血鈣水平降低(4.2±0.7)%(P<0.01)；奧美拉唑組24 h尿鈣水平為(238±15)mg，明顯低于安慰劑組的(360±21)mg(P<0.000 1)。1998年，HARDY等[4]開展了一項(xiàng)開放交叉研究，納入16例平均年齡61歲的慢性穩(wěn)定透析患者，攝入碳酸鈣(9.4±4.0)g/d，研究周期為4個(gè)月，前2個(gè)月未口服奧美拉唑，而后2個(gè)月口服奧美拉唑20 mg，1次/d，每周第1次透析前測(cè)定血鈣水平。結(jié)果顯示，血鈣水平由口服奧美拉唑前的(2.41±0.18) mmol/L降至(2.36±0.16) mmol/L(P=0.04)。2002年，GRAZIANI等[5]對(duì)30例平均年齡57歲的規(guī)律血液透析患者進(jìn)行的一項(xiàng)交叉試驗(yàn)中，奧美拉唑治療(20 mg,1次/8 h)3 d，于第3天予1 g鈣，測(cè)定餐后血鈣水平。結(jié)果顯示，與治療前比較，餐后血鈣水平明顯降低，血鈣水平高峰延遲。2005年，O′CONNELL等[6]開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉臨床試驗(yàn)中，18例平均年齡為76歲的健康女性完成了試驗(yàn)，奧美拉唑組停止補(bǔ)鈣7 d后，口服奧美拉唑20 mg，1次/d，共7 d，同時(shí)服用含有400 U維生素D的多種維生素及2個(gè)45鈣-標(biāo)記的碳酸鈣膠囊(總共500 mg元素鈣)。結(jié)果顯示，奧美拉唑組的鈣吸收分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組(3.5% 與9.1%，P=0.003)。

但是，也有研究提示PPI不影響鈣吸收。SHARARA等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組為接受標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療12周的年齡18～50歲的具有胃灼熱癥狀的健康成年男性29例，對(duì)照組為與之年齡匹配的健康對(duì)照組，在0、1、3個(gè)月時(shí)測(cè)定血清甲狀旁腺激素、血鈣、維生素D、骨鈣素、骨膠原交聯(lián)水平。結(jié)果顯示，兩組血鈣及骨代謝標(biāo)志物水平無顯著差異。SERFATY-LACROSNIERE等[8]應(yīng)用全腸道灌洗方法(灌洗腸道后4 h給予試驗(yàn)餐，12 h再次灌洗腸道并測(cè)定試驗(yàn)餐中未吸收的礦物質(zhì)水平)測(cè)定鈣吸收量，13例平均年齡59歲的健康成年人納入研究，其中試驗(yàn)組(n=5)予奧美拉唑(40 mg，1次/d)7 d，另8例為對(duì)照組，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組鈣吸收量無差異。HANSEN等[9]開展了一項(xiàng)前瞻性研究，應(yīng)用雙穩(wěn)定同位素技術(shù)測(cè)定鈣吸收率，該研究納入21例絕經(jīng)至少5年且未使用抑酸藥物的女性，研究期間采用相同配方食物，間隔30 d測(cè)定兩次基礎(chǔ)鈣吸收率，后口服奧美拉唑(40 mg/d)30 d，再次測(cè)定鈣吸收率，結(jié)果提示奧美拉唑并不降低鈣吸收率。

上述研究具有一定的局限性：首先，其中部分研究并沒有采用測(cè)定鈣吸收量的金標(biāo)準(zhǔn)——同位素標(biāo)記方法進(jìn)行測(cè)定，其中4個(gè)研究[3-5，7]采用血鈣水平作為吸收不良的證據(jù)，不能真正反映鈣吸收情況[10]；其次，PPI治療的時(shí)間較短，最短數(shù)天，最長30 d，觀察時(shí)間較短，不能反映長期服用PPI對(duì)鈣吸收的影響；另外，SERFATY-LACROSNIERE等[8]的研究在空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)定，不能反映膳食鈣的吸收情況，同時(shí)該研究亦未測(cè)定PPI治療前的鈣吸收情況。

2PPI與骨密度的關(guān)系

PPI是否會(huì)通過改變骨密度導(dǎo)致骨質(zhì)疏松目前還不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，奧美拉唑可降低骨密度[11]。但是，人體研究卻未能證實(shí)PPI可以引起骨轉(zhuǎn)換改變、骨密度降低或骨質(zhì)疏松。

GRAY等[12]報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究應(yīng)用雙能X線骨密度儀測(cè)定了10 883例絕經(jīng)后婦女髖部、脊柱、全身的骨密度，其中服用PPI和未服用PPI者的任一部位的基線骨密度無差異，然而由于同時(shí)補(bǔ)充鈣劑及維生素D，在第3年時(shí)兩者的骨密度均較基線水平升高，其中未服用PPI者髖部骨密度比服用PPI者增加幅度略大〔WD=0.74%，95%CI(0.01%,1.51%)〕，脊柱及全身骨密度的改變無差異(P=0.94，P=0.08)。然而，把服用PPI的時(shí)間納入分析以后，髖部骨密度改變則無差異。YU等[13]對(duì)兩項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行分析，共納入5 339例女性和5 755例男性，分別測(cè)定了基線水平和4年后的髖部骨密度，發(fā)現(xiàn)服用PPI和未服用PPI者骨密度的改變無差異。TARGOWNIK等[14]應(yīng)用加拿大馬尼托巴骨密度數(shù)據(jù)庫基于骨密度測(cè)定研究長期服用PPI與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，結(jié)果表明，長期服用大劑量PPI與髖部或腰椎骨質(zhì)疏松及骨密度丟失無相關(guān)性。TARGOWNIK等[15]進(jìn)一步應(yīng)用加拿大多中心骨質(zhì)疏松研究(CaMOS)的數(shù)據(jù)分析，也證實(shí)服用PPI 10年以上與加快骨密度丟失并無相關(guān)性。

上述4個(gè)研究[12-15]在方法學(xué)上存在一定的局限性：(1)骨密度測(cè)定次數(shù)較少，每3～5年1次；(2)其中3個(gè)研究[13-15]在比較服用與不服用PPI時(shí)，沒有校正潛在的混雜因素，而且這4個(gè)研究均沒有將其他抑酸藥(如H2受體阻滯劑)作為對(duì)照；(3)這4個(gè)研究均沒有納入新加用PPI的患者，故無法獲取真實(shí)的治療前骨密度水平。為了解決這些問題，SOLOMON等[16]應(yīng)用美國的一個(gè)多中心、多種族、基于社區(qū)的縱向隊(duì)列研究——全國婦女健康研究(SWAN)的數(shù)據(jù)庫，該研究中的研究對(duì)象每年做1次骨密度測(cè)定，比較了新加用PPI(n=207)、新加用H2受體阻滯劑(n=185)以及沒有服用上述兩種藥物(n=1 676)患者的骨密度變化，結(jié)果顯示三者之間并無差異。

3PPI與骨折的關(guān)系

近年來多個(gè)病例對(duì)照研究對(duì)PPI與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)論并不一致，這些研究存在明顯的臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。目前，服用PPI是否增加骨折風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。

最早的相關(guān)性研究是發(fā)表于2006年的兩個(gè)病例對(duì)照研究。第1個(gè)研究是VESTERGAARD等[17]對(duì)丹麥人口資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，調(diào)整混雜因素后，1年內(nèi)服用PPI者較未服用者總體骨折風(fēng)險(xiǎn)〔OR=1.18，95%CI(1.12,1.43)〕、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)〔OR=1.45，95%CI(1.28,1.65)〕、脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)〔OR=1.60，95%CI(1.25,2.04)〕升高；但是，這種風(fēng)險(xiǎn)似乎沒有劑量依賴性。第2個(gè)研究是YANG等[18]利用英國GPRD(General Practice Research Database)1987—2003年數(shù)據(jù)庫資料進(jìn)行的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，包括13 556例髖部骨折患者和135 386例對(duì)照者,結(jié)果顯示，與未服用PPI者相比，服用PPI超過1年者髖部骨折的校正后風(fēng)險(xiǎn)(aOR)為1.44〔95%CI(1.30，1.59)，P<0.001〕，長期大量服用PPI者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高〔aOR=2.65，95%CI(1.80，3.90)，P<0.001〕。

此后兩個(gè)研究也顯示服用PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。ROUX等[19]研究顯示，絕經(jīng)后婦女服用奧美拉唑是椎體骨折的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔RR=3.10，95%CI(1.14，8.44),P=0.027〕。CORLEY等[20]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，服用PPI超過2年的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加30%〔OR=1.30，95%CI(1.21，1.39)〕；停止服用PPI后骨折風(fēng)險(xiǎn)降低，服用PPI的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高〔OR=1.30，95%CI(1.21，1.41)〕，而停藥2.0～2.9年后患者的OR為1.09〔95%CI(0.64，1.85)〕。其觀察到服用PPI的劑量越大(不是累積用藥時(shí)間)骨折風(fēng)險(xiǎn)越高，且這種相關(guān)性僅存在于具有至少1種除服用PPI以外的其他導(dǎo)致髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的因素的患者中，沒有其他任何已知骨折風(fēng)險(xiǎn)因素的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)無差異〔OR=0.66，95%CI(0.38，1.12)〕。

但是，也有很多研究未顯示服用PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。KAYE等[21]同樣利用英國GPRD數(shù)據(jù)庫中1995—2005年的數(shù)據(jù)進(jìn)行雙期配對(duì)巢式病例對(duì)照研究，Ⅰ期研究發(fā)現(xiàn)了幾十個(gè)與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素，如既往骨折史、酗酒、帕金森綜合征、癲癇、腦卒中、前列腺癌、消瘦等，Ⅱ期研究則對(duì)排除具有Ⅰ期研究中發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素的患者重新進(jìn)行配對(duì)研究。在Ⅱ期研究中，與對(duì)照組比較，PPI治療組髖骨骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無差異〔RR=0.9，95%CI(0.7，1.1)〕，即無骨折危險(xiǎn)因素的患者長期服用PPI并不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。其推測(cè)服用PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)的研究并沒有排除所有可能導(dǎo)致骨折的危險(xiǎn)因素。

TARGOWNIK等[22]對(duì)1996—2004年加拿大Manitoba健康數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)服用PPI 1～6年的患者與骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折無相關(guān)性，但持續(xù)服用PPI 7年的患者骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加〔aOR=1.92，95%CI(1.16,3.18)〕。FRASER等[23]應(yīng)用CaMOS數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，在控制多種其他骨折風(fēng)險(xiǎn)因素以后，服用PPI 10年以上與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

此外，多個(gè)薈萃分析對(duì)服用PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)。2011年，共有5篇薈萃分析[24-28]發(fā)表，多數(shù)研究均得出結(jié)論：服用PPI增加脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.50～1.56)、輕度增加髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.23～1.34)。但是，這些研究均具有明顯的臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。2015年，我國ZHOU等[29]更新了PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的薈萃分析，共納入了18個(gè)研究，總體分析顯示，服用PPI輕度增加脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)〔RR=1.58,95%CI(1.38,1.82)〕、髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)〔RR=1.26,95%CI(1.16,1.36)〕。亞組分析(僅納入隊(duì)列研究)顯示：髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)輕度增加〔RR=1.24,95%CI(1.06,1.45)〕；短期服用PPI(<1年)和長期服用PPI(≥1年)與髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)增加均相關(guān)〔RR=1.25,95%CI(1.14,1.37)；RR=1.27,95%CI(1.16,1.38)〕。

4作用機(jī)制

PPI可能導(dǎo)致鈣吸收減少、骨密度下降、骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，其作用機(jī)制還未明確。目前研究表明，可能存在以下機(jī)制：(1)胃酸下降影響鈣的吸收：正常情況下，大多數(shù)鈣鹽，尤其是碳酸鈣，在中性溶液中相對(duì)難以溶解，而在酸性溶液中由于同離子效應(yīng)更易溶解。食物中攝入的鈣大約40%以蛋白結(jié)合的形式存在，也就是說，正價(jià)鈣離子和負(fù)價(jià)氨基酸結(jié)合在一起。酸性環(huán)境能使負(fù)價(jià)氨基酸質(zhì)子化，游離的鈣離子即可變?yōu)榭扇苄?。而且，在高pH值環(huán)境下，鈣更容易與膳食纖維結(jié)合[30]。因此，胃酸使飲食中的鈣更容易被吸收，胃酸下降將會(huì)導(dǎo)致鈣吸收障礙。(2)長期服用PPI可導(dǎo)致維生素B12缺乏[1]，維生素B12缺乏是周圍神經(jīng)炎的病因，也可造成高同型半胱氨酸血癥，后者可破壞骨膠原交聯(lián)，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[31]。(3)服用PPI可導(dǎo)致低鎂血癥[1]，而后者是骨折的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。(4)PPI誘導(dǎo)的高胃泌素血癥導(dǎo)致甲狀旁腺增生，甲狀旁腺激素分泌增加、骨吸收速度加快、骨轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致骨量減少[32]。(5)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PPI通過抑制破骨細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶直接作用于骨骼細(xì)胞，抑制骨的重吸收[33]。這些假設(shè)還需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

5結(jié)論

目前有關(guān)服用PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)大部分來自回顧性觀察研究，證據(jù)級(jí)別不高?，F(xiàn)有證據(jù)顯示服用PPI與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加具有一定的相關(guān)性，但關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。PPI導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚未明確。PPI治療之前，需要評(píng)估患者是否具有其他骨折危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)踐過程中，需嚴(yán)格把握PPI治療的適應(yīng)證、療程，盡量避免長期大量服用PPI。

文獻(xiàn)檢索策略：

以(fracture* OR osteoporosis OR “bone density”)AND (PPI* OR “proton pump inhibitor*” OR “protonpump inhibitor*” OR “proton-pump inhibitor*” OR omeprazole OR esomeprazole OR lansoprazole OR pantoprazole OR rabeprazole)為檢索式，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，輔以手工檢索、文獻(xiàn)追溯等方法，收集2015年12月以前公開發(fā)表的有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑與骨代謝相關(guān)關(guān)系的英文文獻(xiàn)，共檢索到255篇文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)為所有研究質(zhì)子泵抑制劑與骨代謝(包括鈣吸收、骨密度、骨折)關(guān)系的病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等及質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致骨折發(fā)病機(jī)制的研究，排除其他原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折相關(guān)的文獻(xiàn)。作者貢獻(xiàn)：張偉、姜春燕進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張偉、劉彥進(jìn)行課題實(shí)施、評(píng)估、資料收集；姜春燕進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Association Between Proton Pump Inhibitors and Bone Metabolism

ZHANGWei，LIUYan，JIANGChun-yan.

HealthCareCenter，BeijingFriendshipHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China

【Abstract】Proton pump inhibitors(PPI)are widely used to treat acid-related disorders，such as gastroesophageal reflux disease and peptic ulcer.Studies have reported that the long-term use of PPI may lead to increased risk of bone fracture.This article briefly reviews the advances in the research about the relationship between PPI and calcium absorption，bone mineral density and bone fractures.The mechanism by which long-term use of PPI induces bone fracture is also reviewed.Current evidences show that there is a certain association between PPI therapy and the risk of fracture，but the correlation is not strong;the potential mechanism is still not clear.Therefore，in the clinical practice，indications and the course of treatment of PPI treatment should be strictly controlled，and the long-term administration of PPI should be avoided，especially for patients with high risk for bone fracture.

【Key words】Osteoporosis；Fractures，bone；Proton pump inhibitors；Bone metabolism；Review

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(81300333)

通信作者：姜春燕，100050北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心；E-mail：web-zhang@163.com

【中圖分類號(hào)】R 681.4

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.002

(收稿日期：2016-02-06；修回日期：2016-04-08)