丹參水溶性成分影響骨代謝的機(jī)制研究進(jìn)展

李淑惠，梁燕龍，楊亞軍，賴文秀，崔　燎

(1.廣東醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，2.廣東天然藥物研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 湛江　524023)

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丹參水溶性成分影響骨代謝的機(jī)制研究進(jìn)展

李淑惠1,2，梁燕龍1,2，楊亞軍1，賴文秀1,2，崔燎1,2

(1.廣東醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，2.廣東天然藥物研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 湛江524023)

丹參是一種治療心血管疾病的傳統(tǒng)中藥。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，以丹參素和丹參酚酸B為代表的丹參水溶性酚酸類成分具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用，涉及Wnt/β-catenin、ERK、BMP、OPG/RANKL/RANK以及FoxO介導(dǎo)的氧化應(yīng)激等多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)制。該文主要綜述丹參水溶性酚酸類成分的前述作用及分子機(jī)制，為進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)抗骨質(zhì)疏松藥物提供依據(jù)。

丹參；水溶性成分；丹參素；丹參酚酸B；骨代謝；骨質(zhì)疏松

丹參是唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根莖，其臨床應(yīng)用歷史悠久。丹參具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血止痛、養(yǎng)血安神、補(bǔ)血益氣等功效。丹參主要化學(xué)成分包括脂溶性化合物和水溶性化合物；后者主要用于改善心腦血管功能，防治冠心病胸悶和心絞痛，臨床上常用丹參注射液和丹參多酚酸鹽類制劑。

在傳統(tǒng)的臨床實(shí)踐過(guò)程中，丹參采用水煎煮的方式用于治療疾病，因此，其有效成分主要以水溶性成分為主。事實(shí)上，丹參的水溶性成分主要含有丹參酚酸類物質(zhì)，主要包括丹參素和丹參酚酸B，均具有很強(qiáng)的抗氧化活性，研究表明，丹酚酸B清除O2·、DPPH、ABTS自由基的能力相當(dāng)于維生素C的4.1、1.9、1.7倍[1-2]。此外，丹參防治動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心血管等諸多作用與其抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)[3]。近年來(lái)，崔燎等[4-5]研究發(fā)現(xiàn)，丹參水溶性成分具有多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)骨代謝的作用，其作用機(jī)制與抗氧化應(yīng)激有關(guān)。本文就丹參水溶性成分對(duì)骨代謝的作用及其機(jī)制作一綜述，旨在為今后研究丹參抗骨質(zhì)疏松作用提供參考。

1　丹參水溶性成分促骨形成的作用及其機(jī)制

在骨組織中，成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨形成，并通過(guò)偶聯(lián)分子控制破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)，從而控制骨代謝水平的平衡。丹參水溶性成分促骨形成的作用機(jī)制可能與以下幾個(gè)途徑有關(guān)。

1.1促進(jìn)細(xì)胞增殖與成骨分化體外研究表明，丹參水提物、丹參素和丹酚酸B可不同程度地促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞樣MC3T3-E1細(xì)胞或新生大鼠成骨細(xì)胞增殖，在后期階段能夠提高堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性，使礦化結(jié)節(jié)形成增加[4-8]。也有研究表明丹參注射液能夠提高人成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和骨鈣素(osteocalcin，OCN)的生成[9]，提示丹參水溶性具有促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨基質(zhì)形成作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用糖皮質(zhì)激素復(fù)制斑馬魚或大鼠骨質(zhì)疏松模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹參素組能明顯逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素造成的骨丟失，并提高Osterix、Runx2等一系列成骨相關(guān)基因的表達(dá)[10-11]。此外丹參酚酸B注射液能促進(jìn)大鼠右脛骨骨折愈合過(guò)程中的ALP的表達(dá)，骨痂形成增多[12]。綜上所述，丹參水溶性成分能夠提高成骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，這可能與淫羊藿苷、續(xù)斷和補(bǔ)骨脂等中藥主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用的藥理機(jī)制是不同的[13]。因此，丹參水溶性成分是良好的骨誘導(dǎo)活性成分，能夠促進(jìn)不同階段的骨形成活動(dòng)。

1.2通過(guò)FoxO/Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨形成現(xiàn)已明確，F(xiàn)oxO/Wnt通路在氧化應(yīng)激介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路可誘導(dǎo)Osterix、Runx2等一系列調(diào)節(jié)骨發(fā)育和骨代謝的重要細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化調(diào)節(jié)骨形成活動(dòng)。當(dāng)機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)功能低下時(shí)，機(jī)體內(nèi)活性氧自由基過(guò)?；蚩寡趸瘎┤狈?，激活FoxO轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，磷酸化的FoxO轉(zhuǎn)位入核，與TCF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合β-catenin，一方面引起成骨細(xì)胞凋亡，另一方面引起Wnt通路抑制，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥狀[14]。研究證明，丹參素和丹酚酸B能對(duì)抗糖皮質(zhì)激素引起大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞Wnt信號(hào)的內(nèi)源性拮抗劑Dkk-1的上調(diào)作用，增加Wnt通路轉(zhuǎn)導(dǎo)中關(guān)鍵蛋白β-catenin的表達(dá)，促進(jìn)Runx2 mRNA的表達(dá)[15]。本課題組進(jìn)一步研究表明，丹參素可不同程度地對(duì)抗氧化應(yīng)激，逆轉(zhuǎn)H2O2對(duì)具有多潛能分化的細(xì)胞株C2C12成骨分化的抑制作用，其作用機(jī)制與其下調(diào)FoxO信號(hào)通路、上調(diào)Wnt信號(hào)通路有關(guān)[4]。綜上所述，丹參酚酸類成分能夠通過(guò)抑制FoxO信號(hào)通路對(duì)抗氧化應(yīng)激，并通過(guò)激活Wnt經(jīng)典信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞的功能。

1.3通過(guò)BMP信號(hào)通路促進(jìn)骨形成骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)是屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的多功能細(xì)胞因子，是機(jī)體中介導(dǎo)成骨細(xì)胞分化和骨形成必不可少的信號(hào)。研究表明[15]，丹參酚酸B可上調(diào)糖皮質(zhì)骨質(zhì)疏松模型大鼠股骨BMP-2和BMP-7mRNA的表達(dá)而促進(jìn)骨形成。另?yè)?jù)報(bào)道，丹參注射液能夠加快兔前臂橈骨骨折模型的骨折愈合時(shí)間，其機(jī)制可能與促進(jìn)BMP信號(hào)激活骨形成有關(guān)[16]。

1.4通過(guò)ERK信號(hào)通路促進(jìn)骨形成胞外信號(hào)調(diào)控激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)是絲裂原活化蛋白激酶家族成員之一，與其正性調(diào)節(jié)骨代謝密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B能夠促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human mesenchymal stem cells，hMSCs)、Runx2、Osterix和OCN mRNA的表達(dá)增高，表明丹參酚酸B有促進(jìn)hMSCs向成骨方向分化的作用。當(dāng)使用ERK信號(hào)通路阻斷劑U1206后，ERK1/2 shRNAs表達(dá)明顯降低，丹參酚酸B促骨形成作用明顯減弱，進(jìn)一步驗(yàn)證丹參酚酸B促進(jìn)成骨分化的作用可能與ERK信號(hào)途徑激活有關(guān)[17]。

2　丹參水溶性成分抑制骨吸收的作用及其機(jī)制

眾所周知，破骨細(xì)胞的形成需要核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factors,M-CSF)這兩個(gè)重要的細(xì)胞因子。隨著年齡增長(zhǎng)或某些不良因素的刺激，骨骼中的破骨細(xì)胞骨吸收大于成骨細(xì)胞骨形成的速度，引起骨量丟失，并最終造成骨質(zhì)疏松。丹參水溶性成分通過(guò)下述不同途徑抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能。

2.1抑制抗酒石酸酸性磷酸酶活性破骨細(xì)胞中存在抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRACP)，被認(rèn)為是破骨細(xì)胞的終末分化與成熟的表型標(biāo)記。骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，丹參組與對(duì)照組、PGE2組和1，25(OH)2D3組相比，不但降低了TRACP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目，還抑制了破骨母細(xì)胞向多核破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化[18]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參水提物能夠有效減少去卵巢大鼠牙槽骨組織中TRACP表達(dá)陽(yáng)性的破骨細(xì)胞數(shù)量[19]。在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)兔激素性股骨頭壞死動(dòng)物模型中，丹參注射液能有效降低模型組兔股骨分離培養(yǎng)的破骨細(xì)胞數(shù)量及股骨頭空骨陷窩率[20]。

2.2通過(guò)OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路抑制骨吸收在骨代謝過(guò)程中，OPG/RANKL比值升高可抑制破骨細(xì)胞的形成和分化。研究表明，丹參素能對(duì)抗去卵巢引起的RANKL表達(dá)增高，提高OPG/RANKL比值，抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收活性，從而減少去卵巢大鼠牙槽骨丟失[21]。另?yè)?jù)報(bào)道，丹參總酚酸能夠提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松OPG/RANKL比值，提示丹參酚酸類成分可能通過(guò)調(diào)控OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的骨丟失[22]。因此，丹參水溶性成分通過(guò)調(diào)控OPG/RANKL/RANK信號(hào)軸，抑制破骨細(xì)胞的形成和分化過(guò)程，進(jìn)而破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)的骨吸收活動(dòng)。

2.3抑制腫瘤壞死因子-α的表達(dá)抑制腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)是一種由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的能抑制成骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞的細(xì)胞因子。研究表明，破骨細(xì)胞的RANKL可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)TNF-α生成，后者進(jìn)一步激活下游一系列破骨轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性[23]。當(dāng)TNF-α分泌增加時(shí)，可誘導(dǎo)滑膜巨噬細(xì)胞進(jìn)一步分化為破骨細(xì)胞，加重關(guān)節(jié)炎癥，且刺激破骨細(xì)胞的生成和活化，從而導(dǎo)致骨和軟骨的破壞[24]。據(jù)報(bào)道，丹參注射液可以誘導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞核內(nèi)NF-κB表達(dá)，抑制TNF-α的分泌[25]。然而，丹參水溶性能否通過(guò)直接調(diào)節(jié)骨髓組織中的TNF-α的表達(dá)從而調(diào)節(jié)骨代謝功能尚須進(jìn)一步研究。

3　丹參水溶性成分調(diào)節(jié)骨髓微循環(huán)和骨髓脂肪分化的作用

骨微循環(huán)障礙可造成骨骼中的鈣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足，最終導(dǎo)致骨骼失養(yǎng)，骨丟失增加。微脂肪栓的形成是導(dǎo)致骨髓微循環(huán)障礙的一個(gè)重要因素，而目前發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)、糖皮質(zhì)激素、高脂血癥等類型的骨質(zhì)疏松有微脂肪栓的形成，且骨髓中往往會(huì)出現(xiàn)脂肪細(xì)胞增加，骨量卻減少的情況[26-27]。因此，通過(guò)促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，且抑制其向脂肪細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善骨微循環(huán)來(lái)治療骨質(zhì)疏松是新的研究方向。研究醋酸潑尼松致大鼠骨質(zhì)疏松模型，發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B不僅能夠?qū)固瞧べ|(zhì)激素引起的骨丟失，還抑制骨髓脂肪生成，增加骨髓微血管的直徑[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丹參酚酸B能夠降低肥胖型C57BL/6J ♂小鼠的體重和體脂；在體外實(shí)驗(yàn)中，丹參酚酸B能夠抑制小鼠3T3-L1細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化[28]。丹參素和丹酚酸B能夠促進(jìn)大鼠骨髓基質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)，兩者均可下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ) 的mRNA表達(dá)，同時(shí)上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1 (silent information regulator of transcription 1, sirt1)的mRNA表達(dá)，提示丹參素和丹酚酸B可以通過(guò)調(diào)節(jié)sirt1-PPARγ信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨髓脂肪分化，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[30]。綜上所述，丹參水溶性成分可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂和改善骨髓微循環(huán)，可以有效地防治骨質(zhì)疏松癥發(fā)生與發(fā)展。

4　總結(jié)與展望

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，血瘀是骨質(zhì)疏松癥的促進(jìn)因素，腎虛日久必有血瘀，若氣血兩虛，則影響骨的營(yíng)養(yǎng)及骨代謝[31]。因此，中藥二次開(kāi)發(fā)成為抗骨質(zhì)疏松藥物研究的重要方向。目前發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松和心血管疾病有密切關(guān)系，大多數(shù)患有心血管疾病患者其骨質(zhì)疏松的患病率明顯增高，其中以丹參水溶性為主的丹參注射液已廣泛應(yīng)用于心腦血管性疾病，丹參水溶性成分具有擴(kuò)張血管、抗脂質(zhì)氧化、抗血栓形成和改善微循環(huán)等藥理作用，因此，丹參水溶性成分用于治療高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等因素所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥前景廣泛。此外，丹參水溶性成分因酚羥基或鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)而具有抗氧化活性，所以丹參水溶性成分用于治療氧化應(yīng)激介導(dǎo)的骨質(zhì)疏松有較大的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。本文綜述了丹參水溶性成分對(duì)骨代謝的作用并闡明了其作用機(jī)制。因此，我們認(rèn)為丹參水溶性成分有望發(fā)展成為臨床治療骨質(zhì)疏松癥的新型藥物。

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Research progress of regulatory effects of water-soluble compounds isolated form Salvia miltiorrhiza on bone metabolism

LI Shu-hui1,2, LIANG Yan-long1,2,YANG Ya-jun1,LAI Wen-xiu1,2,CUI Liao1,2

(1.DeptofPharmacology,GuangdongMedicalCollege; 2.GuangdongKeyLaboratoryforResearchandDevelopmentofNaturalDrugs,ZhanjiangGuangdong524023,China)

Salvia miltiorrhiza is a traditional Chinese medicine for the treatment of cardiovascular diseases.Recently, increasing evidence demonstrates that the water-soluble compounds isolated from Salvia miltiorrhiza,including tanshinol and salvianolic acid B, exert a regulatory influence on bone metabolism. The underlying mechanism of these compounds involves various pathways, such as Wnt/β-catenin, ERK, BMP, OPG/RANKL/RANK and FoxO mediated oxidative stress pathway. This paper reviews previous effects and mechanism of polyphenolic acids in Salvia miltiorrhiza, which may provide the base for the research and development of the new agents to treat osteoporosis.

Salvia miltiorrhiza;water-soluble compounds;tanshinol;salvianolic acid B;bone metabolism; osteoporosis

2016-03-11，

2016-04-03

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81273518)；廣東省科學(xué)計(jì)劃項(xiàng)目(No 2012B060300027)；廣東醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新基金項(xiàng)目(No STZF101104)

李淑惠(1991-)，女，碩士生，研究方向：骨質(zhì)疏松的藥物防治，E-mai:13414884149@163.com;崔燎(1962-)，女，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向：骨質(zhì)疏松的藥物防治，通訊作者，E-mail:cuiliao@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.004

A

1001-1978(2016)07-0902-04

R-05；R282.71；R284.1；R336 ；R681.022

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-6-20 11:49網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.008.html