二尖瓣脫垂的流行病學(xué)與病因?qū)W研究進(jìn)展

郭穎綜述，黃曉紅審校

二尖瓣脫垂的流行病學(xué)與病因?qū)W研究進(jìn)展

郭穎綜述，黃曉紅審校

二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse，MVP）是一種以收縮晚期喀喇音或二尖瓣瓣葉在心室收縮期向上移位入左心房，伴或不伴有二尖瓣關(guān)閉不全的常見(jiàn)疾病。二尖瓣黏液樣變性是MVP最常見(jiàn)的病理生理基礎(chǔ)。MVP存在常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式。近年來(lái)，MVP病因?qū)W方面獲得較多關(guān)注。本文將就MVP的流行病學(xué)、自然史、病理組織學(xué)、細(xì)胞分子機(jī)制及遺傳學(xué)方面進(jìn)行綜述。

綜述；二尖瓣脫垂；黏液樣變性；遺傳學(xué)

二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse，MVP）是一種常見(jiàn)疾病，患病率約為2%～3%，影響全球超過(guò)1.76億人［1］。最初MVP被定義為一個(gè)收縮晚期喀喇音或二尖瓣瓣葉在心室收縮期向上移位入左心房，伴或不伴有二尖瓣關(guān)閉不全。超聲心動(dòng)圖中MVP被定義為在胸骨旁或心尖長(zhǎng)軸切面可見(jiàn)二尖瓣前葉或后葉之一或兩瓣葉均在收縮期向上移位，達(dá)到或超過(guò)瓣環(huán)以上2 mm水平［2］。MVP雖然被發(fā)現(xiàn)有一個(gè)多世紀(jì)了，但它并未被完全了解。從1887年Cuffer和Barbillon最早開始描述收縮期喀喇音到70年代二維超聲心動(dòng)圖的問(wèn)世，MVP的自然病史、病理生理特點(diǎn)和并發(fā)癥逐漸變得清晰。MVP的預(yù)后通常是良性的，可以有嚴(yán)重的并發(fā)癥，最常見(jiàn)的是嚴(yán)重的二尖瓣返流，若不能得到及時(shí)診斷及恰當(dāng)治療，可導(dǎo)致過(guò)早死亡。

二尖瓣黏液樣變性是MVP最常見(jiàn)的病理生理基礎(chǔ)，是需要手術(shù)的嚴(yán)重二尖瓣返流最常見(jiàn)的原因。目前研究對(duì)MVP發(fā)病和進(jìn)展的細(xì)胞分子和遺傳機(jī)制了解有限。研究表明MVP存在常染色體顯性遺傳和X連鎖遺傳模式［3，4］。在多個(gè)家庭成員受累的家族中，目前至少有三個(gè)獨(dú)立的基因位點(diǎn)被確定與MVP有關(guān)，分別位染色體16，11，13上。X染色體上一個(gè)位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)與一種罕見(jiàn)的MVP類型（X連鎖黏液瓣膜萎縮癥）共同隔離。近年來(lái)，MVP病因?qū)W方面的相關(guān)研究取得較多進(jìn)展。本文就MVP的流行病學(xué)、自然史、病理組織學(xué)、細(xì)胞分子機(jī)制及遺傳學(xué)方面進(jìn)行綜述。

1　流行病學(xué)及自然史

當(dāng)前關(guān)于社區(qū)MVP的流行性調(diào)查主要基于弗雷明漢研究［1］。這項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究回顧了3 491例受試者的超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果。84例受試者被確診患有MVP，占研究人群的2.4%。心力衰竭（心衰）、心房顫動(dòng)（房顫）、腦血管疾病和暈厥等并發(fā)癥，在MVP和非MVP人群中發(fā)生率相似。MVP患者發(fā)生二尖瓣返流的可能性更大。在南亞、歐洲、中國(guó)血統(tǒng)的加拿大人群中MVP的患病率相似［5］。長(zhǎng)期隨訪觀察MVP的病程較為復(fù)雜。一項(xiàng)由梅奧診所進(jìn)行的研究納入1989年至1998年共833例無(wú)癥狀性MVP患者，平均隨訪5.4年［6］。該隊(duì)列人群10年總死亡率約為19%，10年心血管死亡率為9%。心血管死亡的主要預(yù)測(cè)因子包括中到重度的二尖瓣返流和左心室射血分?jǐn)?shù)低于50%。10年心血管病發(fā)病率為30%，其預(yù)測(cè)因子包括年齡≥50歲，左心房≥40 mm，二尖瓣返流，連枷瓣葉，基線存在房顫等。新發(fā)MVP的年齡變異較大［7］。MVP患病率在兒童（0.3%）和年輕人（0.6%）中較低。除馬凡綜合征等遺傳性結(jié)締組織疾病外，MVP在兒科相對(duì)少見(jiàn)，其癥狀多在中年出現(xiàn)。MVP多年無(wú)癥狀，因此早期的臨床異常情況不易被發(fā)現(xiàn)。在一些可以預(yù)期進(jìn)行早期檢測(cè)的人群，比如醫(yī)生或行政人員，盡管每年進(jìn)行體檢，但在中年才可能發(fā)現(xiàn)雜音。MVP是一種主要影響中年人群的進(jìn)行性疾病，瓣膜功能改變發(fā)生較晚。

2　病理組織學(xué)和細(xì)胞分子機(jī)制

原發(fā)性MVP，盡管在病理學(xué)和組織學(xué)檢查存在特征性的改變，發(fā)生的機(jī)制仍不明確。瓣膜組織黏液樣變性為MVP特征性病理學(xué)改變：瓣葉和腱索明顯擴(kuò)大和增厚，瓣葉覆蓋腱索間隙，瓣環(huán)擴(kuò)張伴腱索的伸長(zhǎng)和斷裂。繼發(fā)性MVP，疾病包括馬方綜合征、先天性結(jié)締組織發(fā)育不全綜合征，成骨不全，彈性假黃瘤等，提示結(jié)構(gòu)蛋白起源異常在MVP發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.1正常組織學(xué)及病理改變

二尖瓣在組織學(xué)上分三層，心房層、中層（松質(zhì)層）、心室層（纖維層）。心房層主要包含彈力纖維，影響瓣葉的彈性。中層是富含結(jié)構(gòu)蛋白和蛋白聚糖的海綿彈性蛋白網(wǎng)絡(luò)。中層可以抵抗外層之間的擠壓，增加瓣葉靈活性，并抑制瓣膜關(guān)閉造成的振動(dòng)。心室層是瓣葉中最厚的一部分，主要由膠原纖維組織組成。心室層為瓣膜提供抗張力強(qiáng)度。瓣葉主要由表層的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)在的間質(zhì)細(xì)胞組成。瓣葉中的間質(zhì)細(xì)胞是膠原蛋白合成和降解的始動(dòng)因素。靜止的間質(zhì)細(xì)胞能合成和降解基質(zhì)酶，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）如：膠原酶和明膠酶等。靜止的間質(zhì)細(xì)胞維持著基質(zhì)蛋白的合成和降解，這保證了瓣葉的正常功能［8］。

瓣膜組織黏液樣變性具有一些特點(diǎn)，包括瓣膜中層膨脹（由蛋白聚糖的堆積造成）、瓣葉膠原蛋白結(jié)構(gòu)改變和腱索結(jié)構(gòu)異常［9］。黏液樣變性疾病中，中層可見(jiàn)蛋白聚糖的聚集，向腱索和纖維層延伸，并且膠原染色減少。心室層蛋白聚糖的堆積可能會(huì)干擾瓣膜的抗張力強(qiáng)度。在MVP中，瓣膜中層出現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞的增加，而增加的間質(zhì)細(xì)胞具有活化的肌成纖維細(xì)胞特性?；罨募〕衫w維細(xì)胞導(dǎo)致各種蛋白水解酶的濃度增加，包括MMPs，導(dǎo)致細(xì)胞中降解膠原蛋白和彈性蛋白的速度超過(guò)合成的速度［10］。黏液樣變性組織生化學(xué)異常的改變程度在腱索比瓣葉更嚴(yán)重［11］。黏液樣變性的腱索較瓣葉有更多的水分和蛋白聚糖的堆積。腱索斷裂是MVP中常見(jiàn)的一種病理改變［12］，盡管解剖發(fā)現(xiàn)MVP中腱索的厚度和伸展性均增加，但腱索抗張力強(qiáng)度嚴(yán)重受損。黏液變瓣葉和腱索在力學(xué)水平出現(xiàn)的異常，或許能解釋MVP的部分病理生理學(xué)改變。

MVP存在明顯的臨床異質(zhì)性。Chambers等［13］根據(jù)外科手術(shù)表現(xiàn)將黏液樣變性二尖瓣病變分為兩型：Barlow病和彈力纖維缺失病變。Barlow病多為青中年伴隨較長(zhǎng)時(shí)間的心臟雜音病史，以廣泛黏液樣變、多節(jié)段脫垂、瓣環(huán)嚴(yán)重?cái)U(kuò)張、腱索延長(zhǎng)（較少斷裂）為特征。彈力纖維缺失病變，患者多為年長(zhǎng)者伴較短臨床病史，以結(jié)締組織缺失、黏液樣變性局限于單一節(jié)段、瓣環(huán)中度擴(kuò)張、腱索輕度延長(zhǎng)為特征。兩種病變的報(bào)道不同之處是瓣葉冗長(zhǎng)和基質(zhì)沉積的程度。隨著時(shí)間推移，兩種類型均逐漸發(fā)展為進(jìn)行性返流，表明這兩種類型的呈現(xiàn)可能為連續(xù)相同的潛在細(xì)胞紊亂。兩種類型的病變是否能代表兩種不同病理組織特點(diǎn)或兩種不同的遺傳學(xué)背景仍然不明確。

2.2細(xì)胞分子機(jī)制

通過(guò)對(duì)正常心臟瓣膜發(fā)育的理解，一些關(guān)于MVP中信號(hào)通路異常的信息被采集。心房與心室之間從房室管逐漸形成房室瓣，主要與心內(nèi)膜中間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)增生形成心內(nèi)膜墊有關(guān)［14］。在MVP進(jìn)展的不同信號(hào)通路中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）上調(diào)可能是一個(gè)關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。在動(dòng)物模型和人類體外實(shí)驗(yàn)中，TGF-β被證實(shí)可以激動(dòng)間質(zhì)細(xì)胞向一個(gè)病態(tài)的合成表型轉(zhuǎn)變［15，16］。心內(nèi)膜墊中內(nèi)皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞化在瓣膜纖維化過(guò)程中起到重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)的改變?cè)贛VP腱索斷裂的發(fā)病機(jī)制中也至關(guān)重要。Tenomoduline是一種抗血管生長(zhǎng)分子，主要在心肌腱索、肌腱、韌帶等缺乏血管的結(jié)締組織中表達(dá)，對(duì)上述組織的發(fā)生與成熟具有重要作用。研究顯示，在腱索斷裂區(qū)域中未檢測(cè)到tenomoduline。CD11b+、CD14+炎性細(xì)胞的增多和部分MMPs表達(dá)的增加與tenomoduline下調(diào)有關(guān)［17］。細(xì)絲蛋白屬于高分子質(zhì)量肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能［18］。細(xì)絲蛋白組有三個(gè)成員，即細(xì)絲蛋白A（filamin A，F(xiàn)LNa）、細(xì)絲蛋白B、細(xì)絲蛋白C。FLNa可能是瓣膜疾病發(fā)展中信號(hào)傳導(dǎo)通路的功能中心?；蛲蛔儗?dǎo)致一種酪氨酸磷酸酶與FLNa基因的相互作用減弱可能與FLNa基因相關(guān)的X連鎖黏液瓣膜萎縮癥有關(guān)［19］。Derynck等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LNa與TGF-β下游受體相互作用，通過(guò)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與調(diào)節(jié)心臟瓣膜黏液樣變性的發(fā)展。心臟黏液瓣膜萎縮癥的一個(gè)潛在機(jī)制可能涉及不穩(wěn)定的FLNa-TGF-β下游受體與失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞化導(dǎo)致TGF-β上調(diào)有關(guān)［20］。

3　遺傳學(xué)

黏液樣變性二尖瓣疾病表現(xiàn)為不同外顯率的常染色體顯性遺傳，受年齡和性別影響。MVP的黏液樣變性通常具有家族性，但在同一個(gè)家族中的病變嚴(yán)重程度差異很大。多項(xiàng)研究表明在有瓣葉增厚家族史的患者中，MVP的臨床表現(xiàn)存在顯著異質(zhì)性［4］。在多個(gè)家庭成員受累的家族中，至少有3個(gè)獨(dú)立的基因位點(diǎn)被確定與MVP相關(guān)［5］。包括黏液樣MVP1型（myxomatous mitral valve prolapse 1， MMVP1），位于染色體16p11.2-p12.1；黏液樣MVP2型（myxomatous mitral valve prolapse 2， MMVP2），位于染色體11p15.4；黏液樣MVP3型（myxomatous mitral valve prolapse 3， MMVP3），位于染色體13q31.3-q32.1。X染色體上Xq28被發(fā)現(xiàn)與一種罕見(jiàn)的MVP類型（X連鎖黏液瓣膜萎縮癥）共同隔離。

1999年，第一個(gè)MVP的基因位點(diǎn)（MMVP1）被定位到染色體16p11.2-p12.1，并以常染色體顯性遺傳方式為特征。遺傳連鎖研究取得的最大多點(diǎn)對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)記分法（log odds score， LOD）評(píng)分為5.45和5.68。單體型分析證明，包含位點(diǎn)的5 cm的染色體區(qū)域出現(xiàn)在所有受影響的受試者。2003年，F(xiàn)reed等在染色體11p15.4發(fā)現(xiàn)第二個(gè)位點(diǎn)（MMVP2）。多點(diǎn)參數(shù)分析顯示最大多點(diǎn)LOD評(píng)分為3.12，多點(diǎn)非參數(shù)分析證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。單體型分析定位了包含位點(diǎn)的4.3 cm染色體區(qū)域，同時(shí)證實(shí)了這種疾病的遺傳異質(zhì)性。2015年，在MMVP2位點(diǎn)，Durst等［21］發(fā)現(xiàn)dachsous人類同系物蛋白1（protein dachsous homolog 1，DCHS1）基因的突變可以導(dǎo)致MVP。該研究強(qiáng)調(diào)一個(gè)由DCHS1介導(dǎo)的細(xì)胞遷移和模式缺陷促成疾病發(fā)病機(jī)理的MVP模型。2005年，MVP的第三個(gè)基因位點(diǎn)（MMVP3）被定位到染色體13q31.3-q32.1，最大多點(diǎn)LOD評(píng)分為3.17，非參數(shù)連鎖評(píng)分峰值為18.41。具有二尖瓣形態(tài)學(xué)改變但未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)相關(guān)受試者中，5名受試者包含所有或部分與MVP相關(guān)的單體型。這種異常前期結(jié)合在11號(hào)染色體中也被發(fā)現(xiàn)。這樣的發(fā)現(xiàn)可能有助于早期識(shí)別基因攜帶者。30年前，一種罕見(jiàn)的MVP類型（X連鎖黏液瓣膜萎縮癥）被發(fā)現(xiàn)，它的特點(diǎn)是多瓣膜黏液樣變性。X連鎖黏液瓣膜萎縮癥基因位點(diǎn)被定位到染色體Xq28，最大多點(diǎn)LOD評(píng)分為6.57。Kyndt等的進(jìn)一步研究將該基因位點(diǎn)定位到Xq28中2.5Mb的區(qū)域，并確定FLNa基因是第1個(gè)與非綜合征型黏液瓣膜萎縮癥相關(guān)的基因。而對(duì)FLNa基因的分析確定了四個(gè)FLNa基因突變：三個(gè)錯(cuò)義突變（P637Q，G288R，V711D）和1944堿基對(duì)在讀碼框架中被刪除［22］。

識(shí)別參與MVP發(fā)展的基因很重要，因?yàn)檫@種疾病可能在未來(lái)并發(fā)嚴(yán)重心臟事件。一個(gè)有待檢測(cè)的假設(shè)是在易感個(gè)體進(jìn)行早期干預(yù)能夠預(yù)防MVP發(fā)展到臨床嚴(yán)重階段。手術(shù)標(biāo)本的體外研究發(fā)現(xiàn)藥物可以預(yù)防MVP的黏液樣變性。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑導(dǎo)致TGF-β信號(hào)衰減可能代表著一種能調(diào)節(jié)MVP病理進(jìn)展的理論策略。這也對(duì)基于基因發(fā)現(xiàn)的治療進(jìn)展提供了巨大的希望［16］。

總之，MVP是一種常見(jiàn)的臨床疾病，是需要外科手術(shù)的最常見(jiàn)瓣膜病理類型。MVP多個(gè)常染色體顯性位點(diǎn)和一種罕見(jiàn)X連鎖形式已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。本文基于目前的病理組織學(xué)、細(xì)胞分子機(jī)制及遺傳學(xué)的動(dòng)態(tài)相互作用的知識(shí)，提出了一個(gè)統(tǒng)一解釋MVP發(fā)病機(jī)制的理論。特定遺傳標(biāo)記的識(shí)別將有利于MVP的早期臨床檢測(cè)。遺傳標(biāo)記可以用來(lái)預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展和識(shí)別潛在威脅生命的MVP并發(fā)癥。然而，關(guān)于MVP常染色體顯性遺傳的具體致病基因、突變相關(guān)的功能學(xué)改變、如何進(jìn)行早期干預(yù)等許多問(wèn)題仍未得到解答，未來(lái)的研究需要解決這些重要問(wèn)題。

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2016-04-13）

（編輯：梅平）

100037 北京市 ，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 特需醫(yī)療診治中心

郭穎 博士研究生 主要從事心血管病研究 Email：lucklyconan@163.com 通訊作者：黃曉紅 Email：huangxhong12@gmail.com

R541.4

A

1000-3614（2016）09-0934-03 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.026