心血管疾病生物標(biāo)志物
——脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的臨床應(yīng)用價(jià)值

李鐵威綜述，叢祥鳳、陳曦審校

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心血管疾病生物標(biāo)志物
——脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的臨床應(yīng)用價(jià)值

李鐵威綜述，叢祥鳳、陳曦審校

摘要脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是血管特異的炎性因子,在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)揮著重要作用。Lp-PLA2作為近年來熱門的心血管疾病危險(xiǎn)因子得到了大量的組織病理學(xué)、臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)研究的證實(shí)。但目前對于Lp-PLA2的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值仍存有一定的爭議，如新近研究指出對于正常、低危人群以及服用降脂藥物的人群，Lp-PLA2不具有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值。此外Lp-PLA2活性的特異性抑制劑Darapladib業(yè)已在人群中完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本文將就目前有關(guān)Lp-PLA2在心血管疾病的價(jià)值、爭議以及特異性抑制劑的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞綜述；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；心血管疾??；激肽原類

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是血管特異的炎性因子，是由炎性細(xì)胞產(chǎn)生的Ca2+依賴性的炎性介質(zhì)；Lp-PLA2水解產(chǎn)物可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞上調(diào)表達(dá)、釋放黏附分子和細(xì)胞因子；同時(shí)下調(diào)內(nèi)皮一氧化氮（NO）的合成和釋放，增強(qiáng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，此外其可以水解氧化性的磷脂類物質(zhì)產(chǎn)生具有促炎作用的氧化性脂肪酸（oxidized free fatty acids, oxFFA）和溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine, Lyso-PC），在動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中扮演著重要的作用[1]。大量的流行病學(xué)及臨床研究表明,循環(huán)中的Lp-PLA2水平是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而該酶活性抑制劑Darapladib在兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)均以失敗告終[2]。

1 Lp-PLA2的來源、分布及檢測方式

Lp-PLA2屬于磷脂酶A2超家族成員，又稱血小板活化因子—乙酰水解酶（platelet activating factor- Acetylhydrolase，PAF-AH），由441個(gè)氨基酸組成的分子量為45 kDA的非Ca2+依賴性蛋白質(zhì)[3]。血漿中的Lp-PLA2主要由單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞分泌；此外通過蛋白質(zhì)間的交互作用研究發(fā)現(xiàn)，80%的Lp-PLA2通過其N末端與低密度脂蛋白（LDL）的C末端結(jié)合，剩余的還與高密度脂蛋白（HDL）、超低密度脂蛋白（VLDL）、脂蛋白a[ Lp（a）]結(jié)合[4]。李建軍課題組進(jìn)一步對Lp-PLA2與脂蛋白亞型的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）所有亞型以及小顆粒高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）具有正相關(guān)性，而與大顆粒及中顆粒HDL-C具有負(fù)相關(guān)性[5]。

Lp-PLA2是一種質(zhì)量濃度和活性都可檢測的酶。檢測酶質(zhì)量的方法為酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法、免疫增強(qiáng)比濁法和化學(xué)發(fā)光法。檢測酶活性的方法主要是ELISA法，但是由于ELISA法操作繁瑣、時(shí)間周期長等缺點(diǎn)，因而近來也有廠商開發(fā)了可用于自動(dòng)生化分析儀的連續(xù)檢測法。

2 Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的雙面性

2.1 Lp-PLA2的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

早前大量研究認(rèn)為，Lp-PLA2具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展以及抗炎作用，Lp-PLA2能將血小板活化因子（PAF）水解為無活性的物質(zhì)，抑制炎癥和血栓的形成；此外活化的Lp-PLA2可以水解血液循環(huán)中氧化磷脂類物質(zhì)，降低機(jī)體免疫原性、保護(hù)細(xì)胞免受活性氧簇誘導(dǎo)的凋亡[2]。循環(huán)中一部分Lp-PLA2與HDL結(jié)合產(chǎn)生具有抗炎、抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用的HDL-Lp-PLA2，進(jìn)而可抑制泡沫細(xì)胞的形成及降低巨噬細(xì)胞內(nèi)ox-LDL及oxLp(a)的積累量，限制其向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[6,7]。載脂蛋白E(apoE)敲除鼠靜脈注射PAF-AH過表達(dá)腺病毒載體，可以顯著降低黏附分子表達(dá)水平以及主動(dòng)脈根部的巨噬細(xì)胞的積累，同時(shí)在頸動(dòng)脈球囊張力損傷后過表達(dá)PAF-AH可以抑制新生內(nèi)膜的形成及自發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化病變[4]。

2.2 Lp-PLA2的促動(dòng)脈粥樣硬化作用

盡管Lp-PLA2具有上述的抑制動(dòng)脈粥樣硬化功能，然而在近十年來關(guān)于Lp-PLA2的促炎、促動(dòng)脈粥樣硬化作用則是當(dāng)前研究的主流。Lp-PLA2在其水解ox-LDL發(fā)揮抗炎、抑制動(dòng)脈硬化作用的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生具有促炎、促動(dòng)脈硬化的介質(zhì)：oxFFA、Lyso-PC[3]。Lyso-PC和oxFFA使得血管壁內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙，同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，使得LDL、巨噬細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜，起始動(dòng)脈硬化的發(fā)展過程；Lyso-PC和oxFFA也可促使巨噬細(xì)胞表達(dá)促炎介質(zhì)諸如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，激活該區(qū)域的炎癥反應(yīng)、生成泡沫細(xì)胞、形成壞死核，促使斑塊向不穩(wěn)定發(fā)展[8]。

3 Lp-PLA2的心血管疾病臨床應(yīng)用價(jià)值

3.1 Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的最主要病因， Lp-PLA2作為血管特異性的炎癥因子，Kolodgie等[9]在冠狀動(dòng)脈事件猝死患者尸檢解剖中研究發(fā)現(xiàn)隨著斑塊的發(fā)展進(jìn)程，斑塊組織中Lp-PLA2表達(dá)逐漸升高。此外在易損斑塊兔動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)易損斑塊、破裂斑塊模型中血清Lp-PLA2含量顯著高于穩(wěn)定斑塊組及對照組[10]。然而新近研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)在不同的血管部位作用也不盡相同， Fenning等[11]發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈較腹主動(dòng)脈斑塊體積較小，然而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性則較為活躍；此外抑制Lp-PLA2可以顯著的降低冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化組織體積、纖維瘤的數(shù)量及相關(guān)炎性因子基因的表達(dá)，而抑制Lp-PLA2對腹主動(dòng)脈斑塊體積、炎性基因和纖維瘤斑塊的發(fā)展沒有影響。

3.2 Lp-PLA2與心血管疾病的相關(guān)性

Lp-PLA2自1987年被人們發(fā)現(xiàn)以來，在近30年來陸續(xù)得到科研及臨床研究工作者的重視。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2的活性與濃度在男性中高于女性；同時(shí)Lp-PLA2的活性與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素如LDL-C、非HDL-C、ApoB等具有較強(qiáng)的正相關(guān)性[12]。何晨等[13]在中國人群中研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛以及穩(wěn)定性心絞痛患者Lp-PLA2含量顯著高于正常對照組。此外影像學(xué)結(jié)合血清學(xué)研究也證實(shí)Lp-PLA2水平與冠狀動(dòng)脈病變程度具有顯著相關(guān)性，隨著冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變血管支數(shù)增加，Lp-PLA2水平也顯著升高，三支病變組Lp-PLA2水平最高，在調(diào)整了血脂、年齡和體重指數(shù)（BMI）后組間Lp-PLA2 水平仍具有顯著差異[14]。上述研究結(jié)果表明，Lp-PLA2與多種傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素具有相關(guān)性，同時(shí)Lp-PLA2具有提示疾病危險(xiǎn)程度的預(yù)測價(jià)值。

3.3 Lp-PLA2的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值

國內(nèi)外諸多研究顯示Lp-PLA2獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，具有重要的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值。2000年一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)炎癥因子C反應(yīng)蛋白（CRP）的預(yù)測心血管事件效能在多因素分析后被減弱；Lp-PLA2則獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)水平具有較強(qiáng)的正相關(guān)性[15]。而在以普通社區(qū)人群為研究對象的ARIC研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)Lp-PLA2處于較高水平時(shí)，6年期間患冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，暗示對于普通社區(qū)人群檢測Lp-PLA2的臨床應(yīng)用價(jià)值[16]。2010年Lancet發(fā)表的納入32項(xiàng)前瞻性研究Meta分析中發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與冠心病及總心血管事件死亡率具有強(qiáng)相關(guān)性；對比傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素吸煙、HDL-C、非HDL-C，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2的活性與濃度具有與其相近的風(fēng)險(xiǎn)比，Lp-PLA2是一個(gè)強(qiáng)有效的危險(xiǎn)因子[12]。

3.4 Lp-PLA2基因多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性

Lp-PLA2作為近年來新的與心血管疾病密切相關(guān)的炎性標(biāo)志物，其基因多態(tài)性與心血管疾病相關(guān)性研究成為熱點(diǎn)。Lp-PLA2 濃度和活性水平與編碼該蛋白的基因PLA2G7有關(guān)。Wang 等[17]在有關(guān)PLA2G7基因多態(tài)性與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，PLA2G7基因多態(tài)性和冠心病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究主要集中在A379V、V279F和R92H位點(diǎn)，而研究結(jié)果顯示只有R92H位點(diǎn)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。Casas等[18]則在歐洲大規(guī)模人群中發(fā)現(xiàn)A379V與Lp-PLA2 活性正相關(guān)。而在中國北方漢族人群研究中A379V與易感缺血性狀具有相關(guān)性[19]。目前有關(guān)PLA2G7基因多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性研究結(jié)論不完全一致，這可能與種族及地域分布有關(guān)，需要進(jìn)一步的研究分析。

4 Lp-PLA2的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值爭議

4.1 Lp-PLA2在不同人群中的預(yù)測價(jià)值

目前研究的主流比較肯定Lp-PLA2與心血管疾病的相關(guān)性，但對于Lp-PLA2在診斷腦卒中及預(yù)測后期心血管事件的潛在價(jià)值存在一定的爭議。Blake等[20]在無心血管疾病史的女性健康研究（WHS）中發(fā)現(xiàn)，多因素分析后Lp-PLA2不具有心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值。同時(shí)分析上述臨床研究入選人群發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2的診斷及預(yù)測價(jià)值主要體現(xiàn)在已具有心血管疾病相關(guān)臨床癥狀以及傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已經(jīng)處于中、高危的人群。然而在起始健康人群中，考慮年齡、性別、基線心血管病史以及血脂水平后，Lp-PLA2活性在冠心病中的風(fēng)險(xiǎn)比（RR）僅為1.03，缺血性卒中RR為1.01；因此在健康人群中Lp-PLA2在預(yù)測冠心病不是一個(gè)強(qiáng)有效的預(yù)測因子。

而在預(yù)測卒中方面，單獨(dú)Lp-PLA2不能有效的作為卒中的預(yù)測指標(biāo)，而Lp-PLA2與高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）聯(lián)合預(yù)測時(shí)，且都處于較高水平時(shí)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，卒中增加11倍[16]。此外對于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，早期測定Lp-PLA2不能有效的對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，同時(shí)對未來心血管事件發(fā)生率以及死亡率不具有預(yù)測價(jià)值[21]。

4.2 降脂藥—他汀類等對Lp-PLA2預(yù)測心血管事件的影響

Qiao等[22]在動(dòng)脈粥樣硬化模型兔子中研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀干預(yù)可以顯著的降低循環(huán)中Lp-PLA2水平；同時(shí)斑塊組織內(nèi)Lp-PLA2的表達(dá)也明顯受到抑制。臨床研究表明，阿托伐他汀可以顯著的降低冠心病患者循環(huán)中Lp-PLA2水平；此外辛伐他汀、瑞舒伐他汀、依折麥布、非諾貝特等降脂藥均可降低Lp-PLA2水平[23]。他汀類降脂藥物的大量流行病學(xué)研究已證實(shí)其可以降低心血管事件的發(fā)生率，然而在已強(qiáng)化他汀治療的JUPITER臨床研究中，發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2對服用瑞舒伐他汀人群不具有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值[24]。

目前雖然對于Lp-PLA2的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值存在一定的爭議，但目前研究的主流比較肯定Lp-PLA2與心血管疾病的相關(guān)性及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值。因此Lp-PLA2也得到了多項(xiàng)指南的推薦。該共識文件推薦對于中、高危人群以及冠心病患者檢測Lp-PLA2，且相比于Framingham危險(xiǎn)評分，該共識更加簡單、適用于臨床醫(yī)生[25]。

5 Lp-PLA2活性特異性抑制劑Darapladib

Darapladib作為一類新藥，通過阻斷絲氨酸殘基活性進(jìn)而有效的抑制Lp-PLA2的活性。Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不同劑量的Darapladib均能顯著的的抑制血漿中Lp-PLA2活性，并可降低循環(huán)中炎性因子C反應(yīng)蛋白和IL-6的水平[26]。隨后通過血管內(nèi)超聲（IVUS）發(fā)現(xiàn)，Darapladib處理組患者冠狀動(dòng)脈斑塊內(nèi)壞死核擴(kuò)張被抑制，同時(shí)還可抑制斑塊纖維成分的減少[27]。

然而Ⅲ期臨床STABILITY研究中，在中位隨訪穩(wěn)定冠心病患者3.7年期間發(fā)現(xiàn)，服用Darapladib組心血管主要終點(diǎn)事件（心原性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）發(fā)生率為9.7%，Placebo組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為10.4%，兩者沒有顯著的差別；而在總冠狀動(dòng)脈事件中Darapladib組發(fā)生率顯著低于安慰劑組；同時(shí)Darapladib組還具有腹瀉、糞便異味、尿異味等藥物副作用[28]。而在SOLID-TIMI52 研究中共計(jì)納入急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者13 026例；中位2.5年隨訪期間，Darapladib組有16.3%、安慰劑組也有近15.6%的患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件，兩組之間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率沒有顯著變化；此外次要終點(diǎn)事件發(fā)生率上面也沒有顯著變化[29]。兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)表明降低冠心病及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血液循環(huán)中Lp-PLA2活性均不能有效的降低患者后期的主要心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，Darapladib作為心血管疾病臨床用藥是失敗的。

6 小結(jié)和展望

Lp-PLA2作為近年來新的心血管疾病標(biāo)志物，得到了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床流行病學(xué)的證據(jù)支持，然而對于不同人群Lp-PLA2的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值仍存有一定的爭議，因此對于研究Lp-PLA2在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中作用的科研工作者可能需要注意以下幾個(gè)問題：（1）動(dòng)物模型的選擇：小鼠中Lp-PLA2主要與HDL結(jié)合，與人體內(nèi)Lp-PLA2與脂蛋白結(jié)合情況不同，而豬體內(nèi)則與人類似，主要與LDL結(jié)合；此外有關(guān)易損斑塊的模型中兔子也是一種選擇；（2）人群入選：相對于健康人群、急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者及服用他汀類人群，Lp-PLA2在預(yù)測后期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中仍具有爭議，因此在患者入選時(shí)應(yīng)對上述三種人群加以甄別考慮；（3）Lp-PLA2 濃度或活性：Lp-PLA2濃度和活性在大多數(shù)的研究中得到了一致的陽性結(jié)果；然而也有研究指出Lp-PLA2濃度相比活性不具有危險(xiǎn)分層和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測作用[24]，因此檢測Lp-PLA2活性可能優(yōu)于檢測濃度。

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性的炎癥反應(yīng)，炎癥則是由多條途徑所介導(dǎo)激活，當(dāng)一個(gè)特異的炎性因子信號通路被抑制后，可能會(huì)有其他相關(guān)途徑進(jìn)行補(bǔ)償。因此盡管兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)均以失敗告終，但并不能否認(rèn)Lp-PLA2在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的作用及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測價(jià)值。Lp-PLA2作為血管特異的炎性因子在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床組織病理均已證實(shí)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，同時(shí)也得到了諸多大規(guī)模臨床研究結(jié)果的支持。然而對于有關(guān)質(zhì)疑聲音，將來研究中需要進(jìn)一步對入選人群中的特征進(jìn)行深入分析，此外不同種族PLA2G7基因多態(tài)性及功能缺失突變也有待進(jìn)一步的深入研究。

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（編輯：漆利萍）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81371887、81470484）

作者單位：100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 臨床檢驗(yàn)中心

作者簡介：李鐵威 博士研究生 研究方向?yàn)樾难芗膊∩瘶?biāo)志物 Email: litieweind@163.com; 通訊作者：陳曦 Email: chenxifw@126.com

中圖分類號：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）04-0410-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.024

(收稿日期：2015-09-23)