托伐普坦治療頑固性心力衰竭的療效研究

魏立俠，張英杰，翟桂蘭

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托伐普坦治療頑固性心力衰竭的療效研究

魏立俠，張英杰，翟桂蘭

摘要

目的：觀察托伐普坦對伴有低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者臨床癥狀、心功能改善情況及血鈉水平的影響。

方法：選擇2014-01至2015-10于我院心內(nèi)科住院的伴有低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者100例，隨機分為托伐普坦組和對照組，各50例，兩組患者均給予常規(guī)強心、利尿、糾正離子紊亂治療。托伐普坦組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦15 mg/d，觀察兩組患者臨床癥狀改善情況，心腎功能指標、離子水平的變化。

結(jié)果：（1）托伐普坦組較對照組患者呼吸困難程度得到明顯改善（P＜0.01）,肺部濕性啰音減少（P＜0.05），雙下肢水腫明顯減輕（P＜0.01)。托伐普坦組較對照組患者24 h尿量顯著增加（ml，2 416.0±771.6 vs 1 124.6±215.7，P＜0.01）N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著下降（pg/ml，2 678.04±537.09 vs 4 051.34±306.07，P＜0.01）；血鈉水平顯著升高(mmol/L，139.08±6.18 vs 129.44±2.20，P＜0.01)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。（2）托伐普坦組有38例患者上述觀察指標改善明顯，用藥1天后與用藥前相比，血尿素氮水平即開始明顯下降（mmol/L，7.28±1.53 vs 10.39±1.23，P＜0.01）；另外12例患者上述觀察指標改善不明顯，用藥1天后與用藥前比較，血尿素氮水平即開始顯著升高（mmol/L，13.38±0.66 vs 10.39±1.23，P＜0.01）。

結(jié)論：托伐普坦能有效改善頑固性心力衰竭患者的臨床癥狀、心功能狀態(tài)，有助于提高血鈉水平；可以通過早期尿素氮水平的變化評價托伐普坦的治療效果。

關(guān)鍵詞 托伐普坦；低鈉血癥；心力衰竭

Objective: To observe the effect of tolvaptan on treating the patients with intractable heart failure (HF) combining hyponatremia for their clinical conditions and improvements.

Methods: A total of 100 relevant patients treated in our hospital from 2014-01 to 2015-01 were studied. Based on conventional treatment as cardiac stimulant, dieresis and correction of electrolyte disturbance, the patients were randomly divided into 2 groups: Tolvaptan group, the patients received tolvaptan15 mg/d for 5 days and Control group, the patients had no tolvaptan administration. n=50 in each group. The improvement of clinical symptoms, changes of cardiac, renal functions and blood levels of electrolyte were compared between 2 groups after treatment.

Results:① Compared with Control group, Tolvaptan group had significantly improved dyspnea, reduced lung moist rale and low limb edema P＜0.01; Tolvaptan group showed increased 24 h urine volume (2416.0±771.6 vs 1124.6±215.7) ml, P＜0.01, decreased plasma levels of NT-proBNP (2678.04 ± 537.09) pg/ml vs (4051.34 ± 306.07) pg/ml, P＜0.01 and increased blood levels of sodium (139.08 ± 6.18) mmol/L vs (129.44 ± 2.20) mmol/L, P＜0.01. ② In Tolvaptan group, the above improvements were found in 38 patients, and with 1 day tolvaptan therapy, their blood nitrogen dropped from (10.39 ± 1.23) mmol/L to (7.28 ± 1.53) mmol/L, P＜0.01; the other 12 patients had no such effect, and with 1 day tolvaptan therapy, their blood nitrogen elevated from (10.39±1.23) mmol/L to (13.38 ± 0.66) mmol/L, P＜0.01.

Conclusion: Tolvaptan could effectively improve clinical symptom and cardiac function in patients with intractable HF, it is helpful to increase blood sodium level; the efficacy of tolvaptan might be evaluated by the changes of blood nitrogen at the early stage of treatment.

Key words Tolvaptan; Hyponatremia; Heart failure

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:341.)

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病的終末階段，是危害生命、引起死亡的主要原因[1]。心力衰竭時抗利尿激素分泌增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)被激活，心排血量減少，外周系統(tǒng)血容量增加，因此，利尿劑是治療心力衰竭的基石，它能減輕體液潴留、緩解癥狀，改善乏氧狀態(tài)[2]；但長期大量應(yīng)用常規(guī)利尿劑，會使血鈉濃度降低，機體也會產(chǎn)生利尿劑抵抗，從而加重水鈉潴留，進一步加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)[3]。低鈉血癥是頑固性心力衰竭的常見并發(fā)癥，是判斷心力衰竭預(yù)后的獨立危險因素,因此糾正低鈉血癥對治療心力衰竭至關(guān)重要[4]。托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，抑制血管加壓素與腎臟集合管V2受體結(jié)合，提高自由水的清除和尿液的排泄，降低尿液的滲透壓，最終促使血鈉濃度提高，起到排自由水抗心力衰竭同時糾正電解質(zhì)紊亂的雙重作用[5]。本研究將討論托伐普坦對心力衰竭患者臨床癥狀、心功能情況及離子紊亂的改善情況。

1 資料與方法

研究對象：選取2014-01至2015-10于遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的伴有低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者100例，均獲得知情同意。入選標準:（1）年齡為42～86歲;（2） 紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級III～IV級；(3)左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%；（4）基礎(chǔ)病因為冠心病、高血壓性心臟病或擴張型心肌?。唬?）血鈉濃度＜135 mmol。排除標注：（1）有該藥物過敏者；（2）有嚴重肝腎功能損害者；（3）對口渴不敏感或?qū)诳什荒苷７磻?yīng)者；（4）低容量性低鈉血癥者;（5）安裝心室輔助裝置者; （6）并發(fā)急性心肌梗死、心肌病、嚴重的心臟瓣膜病、肺動脈高壓癥、未控制的甲狀腺功能低下、未控制的糖尿病、無尿、血鈉濃度低于120 mmol/L;（7）1個月內(nèi)實施植入除顫器手術(shù)或有腦血管疾病患者，預(yù)定2個月內(nèi)接受心臟手術(shù)者;（8）過度肥胖患者，體重指數(shù)大于35 kg/m2; （9）收縮壓小于90 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）;（10）妊娠、哺乳期婦女。

治療方案：將入選患者隨機分為托伐普坦組和對照組，各50例，兩組患者均給予強心、利尿、糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療，托伐普坦組加用托伐普坦片（商品名蘇麥卡，浙江大家制藥有限公司，國藥準字H20110115 規(guī)格為每片15 mg） 15 mg每日1次口服。

觀察指標及療效評價：（1）觀察兩組臨床癥狀（呼吸困難、肺部啰音、雙下肢水腫）改善情況，均采用4度評估：1度表示吃飯、大小便一般活動下無呼吸困難，無肺部濕性啰音，無雙下肢水腫；2度表示床上輕微活動、吃飯等無呼吸困難，雙肺底可及濕性啰音，雙下肢輕度水腫；3度表示夜間不能平臥，坐位呼吸困難稍好轉(zhuǎn)，50%肺野濕性啰音、雙下肢中度水腫；4度表示端坐位仍有呼吸困難，超過50%肺野濕性啰音，雙下肢重度水腫。（2）記錄患者24 h內(nèi)的尿量，治療第5天后復(fù)查血鉀、血鈉、血肌酐、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心臟彩超+左心功能測定。（3）分別記錄托伐普坦組用藥前、用藥后第1天、第3天、第5天血肌酐值和血尿素氮值。

統(tǒng)計學(xué)處理；采用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，單項有序行×列表資料采用非參數(shù)檢驗秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組患者一般資料比較（表1）： 兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、NYHA心功能分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 治療前兩組患者一般資料比較[例(%)]

兩組患者臨床癥狀比較（表2）：治療前兩組患者呼吸困難程度、肺部啰音分度、雙下肢水腫分度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療5天后托伐普坦組與對照組比較，托伐普坦組患者呼吸困難程度得到明顯改善（P＜0.01）,肺部濕性啰音減少（P＜0.05），雙下肢水腫明顯減輕（P＜0.01)。

兩組患者24 h尿量、離子水平、腎功能、NT-proBNP等指標比較（表3）：與治療前比，治療5天后兩組患者24 h尿量均顯著增加（P＜0.01）、血鈉水平升高(托伐普坦組P＜0.01，對照組P＜0.05)，NT-proBNP水平顯著下降（P＜0.01）； 兩組血肌酐值、血鉀值及左心室射血分數(shù)變化不大（P＞0.05）。與對照組比較，托伐普坦組24 h尿量、血鈉水平、NT-proBNP水平三個指標變化更明顯（P＜0.01）。

表2 治療5天后兩組患者臨床癥狀改善情況[例(%)]

表3 治療5天后兩組24 h內(nèi)尿量、血鈉值、NT-proBNP等比較（±s）

托伐普坦組用藥前及用藥1天后、3天后、5天后血肌酐與血尿素氮水平變化的比較（圖1～2）： 托伐普坦組患者臨床癥狀、5天后24小時尿量、NT-proBNP、血鈉水平明顯改善的38例患者應(yīng)用托伐普坦第1天后、血尿素氮水平顯著下降（mmol/L，7.28±1.53 vs 10.39±1.23，P＜0.01），而臨床癥狀和上述觀察指標改善不明顯的12例患者應(yīng)用托伐普坦后血尿素氮水平升高（mmol/L，13.38±0.66 vs 10.39±1.23，P＜0.01），與用藥前比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而這兩部分患者的血肌酐值變化比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 托伐普坦組藥物反應(yīng)者和未反應(yīng)者治療前后尿素氮值比較

圖2 托伐普坦組藥物反應(yīng)者和未反應(yīng)者治療前后血肌酐值比較

3 討論

低鈉血癥預(yù)示心力衰竭患者的預(yù)后不良，也是患者反復(fù)住院，住院平均時間延長，死亡率增加的主要原因，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，糾正低鈉血癥對治療頑固性心力衰竭至關(guān)重要[6-9]。臨床上主要應(yīng)用常規(guī)利尿劑及限制液體量的方法糾正心力衰竭，其中袢利尿劑呋塞米主要作用于髓袢升支粗段，排鈉排鉀，使血鈉進一步降低，形成惡性循環(huán)；另外，長期應(yīng)用大劑量利尿劑容易引起利尿劑抵抗，加重水鈉潴留，心衰癥狀得不到改善，預(yù)后差。目前認為產(chǎn)生利尿劑抵抗的原因有：（1）心力衰竭時，心房感受器敏感性下降，精氨酸加壓素（AVP）釋放增加，腎遠曲小管對水的重吸收增加，引起高容量稀釋性低鈉血癥；（2）心力衰竭患者長期使用袢利尿劑，引起遠離袢利尿劑作用部位的遠曲小管細胞代償性肥大，增加腎臟重吸收;（3）使用呋塞米等短效利尿劑后出現(xiàn)利尿后鈉潴留[10]。

AVP也稱抗利尿劑激素，產(chǎn)生于下丘腦室上核和室旁核，由軸漿運送到神經(jīng)垂體末梢儲存、分泌，具有抗利尿、促進周圍血管收縮的 作用，心房牽張感受器調(diào)控其釋放，主要通過腎遠曲小管、集合管上皮細胞的V2受體發(fā)揮作用，使腎臟重吸收水能力增加，保留細胞外液，產(chǎn)生抗利尿效果[11]。AVP主要通過V2受體減少游離水清除，致水潴留增加，同時增加心臟前、后負荷，心力衰竭早期，AVP的效應(yīng)有一定的代償作用，而長期的AVP增加將使心力衰竭進一步加重。

托伐普坦是目前臨床推廣的新藥，其作用機制不同于常規(guī)袢利尿劑和噻嗪類利尿劑，它屬于選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素V2受體的親和力強，能提高自由水的清除和尿液的排泄，降低尿液的滲透壓，最終促使血鈉濃度提高，起到排自由水、糾正電解質(zhì)紊亂的雙重作用[12]。臨床表明，合并低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者口服托伐普坦后取得良好效果。但在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，一些患者對該藥藥效反應(yīng)不佳，臨床癥狀緩解不明顯，所以臨床早期評價該藥物的治療效果非常必要，能更好指導(dǎo)臨床治療[13]。

血尿素氮是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，由體內(nèi)氨基酸脫氨基分解，生成a-酮基和NH3，NH3和CO2在肝臟內(nèi)成尿素，因此尿素的生成量受多種因素影響：肝功能，蛋白質(zhì)分解代謝情況，食物中蛋白質(zhì)含量等。血尿素氮主要由腎小球濾過，隨尿液一起排出，正常情況下約30%～40%被腎小管重吸收，其重吸收受集合管上血管加壓素的調(diào)節(jié)，同時有少量經(jīng)腎小管排泌。心力衰竭患者，存在血液動力學(xué)改變和神經(jīng)激素調(diào)節(jié)紊亂，最終導(dǎo)致腎臟灌注不足，尿素氮排出減少，引起血尿素氮水平升高；同時尿素氮還受近端、遠端小管重吸收、尿流速度、集合管上血管加壓素受體影響[14，15]。本研究表明，應(yīng)用托伐普坦第1天后藥物反應(yīng)者尿素氮水平顯著下降，未反應(yīng)者升高，由此推測，集合管部位尿素氮的重吸收受托伐普坦影響[13, 16]。因此，可以通過早期尿素氮水平的變化評價該藥物的療效.

但本研究中存在許多不足之處，首先，尿素氮的生成受多種因素的影響，包括飲食中蛋白質(zhì)攝入量、組織蛋白質(zhì)分解代謝及肝臟功能狀況，心力衰竭患者胃腸道淤血，會影響肝臟功能，隨著心力衰竭好轉(zhuǎn)，體液潴留減輕，肝臟功能好轉(zhuǎn)，均會影響血尿素氮水平。另外本研究樣本量少，上述因素都會影響結(jié)果準確性，因此早期尿素氮水平的變化能評價托伐普坦藥物療效這一結(jié)論還需進一步探討，以便更好指導(dǎo)臨床用藥。

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（編輯：常文靜）

Effect of Tolvaptan on Treating the Patients With Intractable Heart Failure

WEI Li-xia, ZHANG Ying-jie, ZHAI Gui-lan.

Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical College, Jinzhou (121000), Liaoning, China Corresponding Author: ZHAI Gui-lan, Email: guangming20081987@163.com

Abstract

作者單位：121000 遼寧省錦州市，遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科

作者簡介：魏立俠 碩士研究生 主要研究方向高血壓、冠心病 Email:weilixia1617@163.com 通訊作者：翟桂蘭 Email：guangming20081987@163.com中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）04-0341-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.007

(收稿日期:2015-11-01)