• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    線粒體功能障礙的原因及其對腫瘤作用的研究進展*

    2016-01-30 02:33:19綜述秦澤蓮審校
    中國微創(chuàng)外科雜志 2016年12期
    關鍵詞:腫瘤發(fā)生復合體線粒體

    李 琪 陳 斌 綜述 秦澤蓮 審校

    (北京大學第三醫(yī)院成形外科,北京 100083)

    ?

    ·文獻綜述·

    線粒體功能障礙的原因及其對腫瘤作用的研究進展*

    李 琪 陳 斌 綜述 秦澤蓮**審校

    (北京大學第三醫(yī)院成形外科,北京 100083)

    線粒體是機體能量產生的主要細胞器,在有氧呼吸、物質代謝、氧化應激、凋亡、Ca2+穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要的功能。越來越多研究表明線粒體功能障礙與腫瘤密切相關,線粒體代謝異常、活性氧增多、線粒體基因突變、Ca2+超載、凋亡異常影響多種腫瘤發(fā)生、生長、侵襲、轉移。本文就線粒體功能障礙發(fā)生機制及其與腫瘤的關系進行文獻總結。

    線粒體; 基因; 功能障礙; 腫瘤

    線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所,在有氧條件下,通過一系列生化反應和電子傳遞,將糖和脂肪酸氧化過程中釋放的自由能轉變?yōu)锳TP中的化學能。線粒體除為細胞提供能量外,還在氨基酸和脂質代謝、細胞氧化應激、細胞信號轉導和細胞凋亡中發(fā)揮重要功能[1]。越來越多的研究表明線粒體功能異常與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關,對其進一步探索和研究對于今后實現(xiàn)腫瘤疾病的精準醫(yī)療和微創(chuàng)治療具有十分重要的意義。

    1 線粒體的結構與功能

    線粒體一般為球形或長桿形,由內外兩層膜組成,可分為外膜、膜間隙、內膜和基質4個結構。線粒體數(shù)量因細胞類型的不同而異,含量與細胞功能狀態(tài)有關,代謝活躍的細胞往往含有較多的線粒體。線粒體的功能主要包括調節(jié)氧化磷酸化生成ATP、物質代謝、活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成、細胞增殖和凋亡、Ca2+穩(wěn)態(tài)等。線粒體氧化磷酸化是細胞內ATP的主要產生方式[2],主要由線粒體內膜上的氧化呼吸鏈和ATP合酶耦聯(lián)合作完成。線粒體參與多種重要營養(yǎng)物質的代謝,如三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、膽固醇和血紅蛋白的合成等,而三羧酸循環(huán)是糖類、脂類和氨基酸這三大營養(yǎng)素的最終代謝通路,也是這三大營養(yǎng)素相互轉化的聯(lián)系樞紐。ROS在細胞氧化應激、細胞凋亡、基因表達等細胞生命活動中均有重要調控作用[3]。細胞中有多種酶系能將O2轉變?yōu)镽OS,而線粒體呼吸鏈酶系是細胞內ROS產生的主要來源[4]。線粒體在呼吸鏈損傷時,ROS生成增加,在線粒體內和細胞質內積聚造成氧化損傷,引起細胞功能異常。細胞凋亡是多細胞生物體更新正常細胞和清除異常細胞的重要手段,線粒體是多種凋亡通路的交匯點,參與細胞凋亡的發(fā)生、發(fā)展和調控過程[5]。此外,線粒體作為細胞內除了內質網外的另一大鈣儲存庫,能敏感地感受到細胞內Ca2+濃度的增高而攝取鈣,對細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)的維持有重要作用??梢姡€粒體對于機體正常功能的行使具有重要的意義。

    2 線粒體功能障礙產生的原因

    線粒體功能障礙目前尚沒有一個明確的定義。任何上述功能的損傷都可以看作線粒體功能障礙。引起線粒體功能障礙的主要因素包括氧自由基、一氧化氮、Ca2+超載、基因表達異常等。

    2.1 氧自由基

    線粒體是細胞內ROS的主要來源,也是最易受ROS攻擊的部位。細胞內氧供應不足時,用以接收電子的氧不足,電子在線粒體呼吸鏈的傳遞阻力增大,導致電子泄漏增多而產生大量ROS[6, 7]。線粒體受ROS損傷后,主要通過以下途徑影響線粒體功能:①膜脂質過氧化影響膜的流動性,導致線粒體的功能受損和膜內酶的活性下降,ATP合成減少。②積聚的ROS攻擊裸露的線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA),導致mtDNA突變,干擾線粒體的正常呼吸酶的表達,影響線粒體電子傳遞鏈,導致ROS進一步升高,形成惡性循環(huán)。③ROS是線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)開放的強誘導劑[8]。mPTP的開放會破壞線粒體的選擇性通透功能,導致線粒體內膜兩側的質子勢能差減小和線粒體膜電位下降,氧化磷酸化失耦聯(lián)而使ATP合成受阻。另一方面,mPTP開放使膜兩側小于1.5 kDa的分子自由通透,由于線粒體基質的滲透濃度大于細胞漿,導致線粒體腫脹而使線粒體正常形態(tài)破壞。

    2.2 一氧化氮

    缺氧條件下,誘導性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)活性增強,一氧化氮(nitric oxide,NO)產生增加。NO能與超氧陰離子反應生成強氧化物過氧亞硝酸,后者不但可以介導脂質過氧化產生細胞毒性作用,還可結合于線粒體內膜上,抑制復合體Ⅲ和復合體Ⅳ的活性,干擾氧化呼吸鏈的電子傳遞,是造成線粒體損傷的一個重要原因[9]。Zelickson等[10]認為慢性酒精性肝病患者肝中存在著缺氧的微環(huán)境,能通過增加NO對線粒體功能的損傷而促進疾病的進展。Sim等[11]報道紫杉醇能通過抑制神經型一氧化氮合酶的活性減輕神經根損傷引起的神經細胞線粒體功能障礙,提示NO參與了神經細胞線粒體功能障礙的發(fā)生。

    2.3 Ca2+超載

    Ca2+是調控細胞正常生命活動的一種重要元素。當細胞遭受損傷因素使細胞內Ca2+異常升高時,細胞內鈣依賴性磷脂酶激活,分解膜磷脂使線粒體膜損傷,線粒體膜通透性增加,線粒體內游離Ca2+濃度增加。線粒體Ca2+超載能通過促進脂質過氧化和氧化磷酸化解偶聯(lián)增加線粒體內ROS的生成。升高的ROS會使膜脂質過氧化損傷線粒體內膜通透性,且Ca2+的升高直接促進mPTP的開放,均會使線粒體內Ca2+進一步增加,從而形成惡性循環(huán),加劇線粒體的損傷和功能障礙[12]。線粒體內Ca2+超載可引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化解偶聯(lián),阻礙ATP生成;線粒體膜損傷造成的線粒體通透性增加還可導致線粒體腫脹,嵴斷裂,線粒體內空泡化,損害線粒體正常功能。

    2.4 基因表達異常

    線粒體是一種半自主細胞器,由核DNA(nDNA)和線粒體DNA(mtDNA)兩套遺傳系統(tǒng)共同調控。編碼調控線粒體的基因表達異常是造成線粒體功能障礙的一個重要原因。線粒體復合體Ⅰ位于電子傳遞鏈的首位,是ROS產生的重要位點,其功能障礙能顯著改變細胞能量代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)。例如NDUFS4基因編碼的亞基參與復合體Ⅰ組裝和維持其結構穩(wěn)定,Leong等[13]發(fā)現(xiàn)NDUFS4基因缺陷能導致復合體Ⅰ結構的缺陷,NADH/NAD+比例失調,脂肪酸β-氧化受到抑制。

    引起線粒體功能障礙的因素往往互為因果,相互促進,其中ROS是聯(lián)系引起線粒體損傷各個因素的重要樞紐。代謝異常、基因突變、Ca2+超載等引起的線粒體功能障礙都會導致ROS的增高,而ROS的增高可增加NO的產生、Ca2+超載以及基因突變的發(fā)生,它們共同調控腫瘤的發(fā)生和演進。

    3 線粒體功能障礙與腫瘤

    3.1 線粒體代謝異常與腫瘤發(fā)生、侵襲與轉移

    三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA)是糖類、脂類和氨基酸這三大營養(yǎng)素的最終代謝通路,是聯(lián)系線粒體代謝的中心樞紐。三羧酸循環(huán)包括8種酶,這些酶的異常與多種腫瘤發(fā)生關系密切,如胃癌[14]、肺癌[15]、胰腺癌[16]、乳腺癌[17]、骨肉瘤[18]、黑色素瘤[19]等。檸檬酸酶(citrate synthase, CS)是TCA循環(huán)的首個限速酶,不可逆催化乙酰輔酶A和草酰乙酸生成檸檬酸促進三羧酸循環(huán)。Lin等[20]通過敲減宮頸癌HeLa細胞CS表達,發(fā)現(xiàn)HeLa細胞出現(xiàn)代謝異常,ATP合成減少,糖酵解增加,線粒體膜電位降低。在小室遷移實驗和侵襲實驗中敲減CS組通過基質膠的細胞數(shù)目比對照組分別高5、10倍,將癌細胞移植到小鼠皮下或尾靜脈注射,8~14 d后敲減組小鼠皮下腫瘤大小、體積明顯大于對照組,并且心臟、肺、肝臟、淋巴結、骨髓出現(xiàn)明顯腫瘤轉移,同時HE染色和免疫組化發(fā)現(xiàn)腫瘤標記物波形蛋白表達明顯增多。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)作為TCA關鍵酶之一,近年來研究顯示多種腫瘤如神經膠質瘤、急性早幼粒細胞白血病、膽管細胞癌、軟骨肉瘤等[21]存在IDH突變,導致正常代謝中間產物α酮戊二酸生成減少,羥戊二酸生成增多,后者可以抑制組蛋白和DNA去甲基化[22],阻礙細胞正常分化,通過表觀遺傳學促進腫瘤生成。Lu等[23]的研究同樣證明了突變的IDH可以引起DNA超甲基化,羥戊二酸生成增加,導致分化異常,并通過動物實驗證明IDH突變促進腫瘤形成。復合體Ⅰ是電子傳遞鏈的第一個位點,NADH脫氫酶Ndi1可以促進NADH轉換為NAD+,促進復合體Ⅰ活動。Santidrian等[24]將過表達Ndi1的乳腺癌細胞注射到小鼠皮下或左心室,6~8周后皮下腫瘤和肺部腫瘤明顯小于對照組,當注射給予NAD+前體干預的乳腺癌細胞后表現(xiàn)出相似結果,而注射敲減復合體Ⅰ相關基因NDUFV1的癌細胞的小鼠皮下和肺部腫瘤顯著增大,證明復合體Ⅰ功能異??梢杂绊慛AD+/NADH比例引起代謝異常,在乳腺癌的生長和轉移過程中發(fā)揮調控作用。He等[25]通過敲減乳腺癌細胞復合體Ⅰ亞基GRIM-19 或 NDUFS3抑制復合體Ⅰ活動后,ROS生成受到抑制,而癌細胞黏附、侵襲、遷移能力增強。復合體Ⅲ是線粒體內ROS產生的重要位點之一,細胞色素B是復合體Ⅲ的一個重要亞基,Dasgupta等[26]報道細胞色素B基因突變使ROS、氧消耗率以及乳酸生成均明顯升高,導致細胞代謝紊亂,并通過NF-κB信號通路加快細胞周期進程,顯著促進腫瘤的生長。這些研究成果說明了線粒體代謝異常具有促進腫瘤生成、生長、侵襲和轉移的作用。

    3.2 ROS與腫瘤生長、侵襲和遷移

    當腫瘤生長速度超過血管能量供應能力之后,往往引起局部缺氧微環(huán)境。缺氧減少了非特異性ROS,但線粒體膜間隙ROS增加,并在胞漿抑制脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylases ,PHDs),激活HIF轉錄因子[27]。乳腺癌細胞升高的ROS促進缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)表達[28],促進了癌細胞遷移和侵襲[29]。ROS可以進入細胞核引起DNA突變,也可以攻擊裸露的mtDNA導致線粒體基因組突變。Martinezoutschoorn等[30]研究表明腫瘤相關成纖維細胞小窩蛋白1(caveolin 1)的丟失引起NO表達增加,導致線粒體功能障礙和ROS增多,后者引起鄰近癌細胞基因突變。此外,ROS可以攻擊蛋白磷酸酶,使其失去活性,引起MAPK-ERK/AKT信號通路異常,促進腫瘤增殖。

    3.3 線粒體基因異常與腫瘤發(fā)生

    多種腫瘤廣泛存在mtDNA突變,而具體到某一種腫瘤可能存在多位點突變[31]。突變的mtDNA抑制氧化磷酸化,引起生物能學改變,與腫瘤發(fā)病密切相關。復合體Ⅰ是線粒體產生ROS和維持NAD+/NADH平衡的重要位點,與復合體Ⅰ相關的mtDNA的突變往往改變代謝和氧化還原反應,促進甲狀腺癌、乳腺癌、結腸癌、膀胱癌等[32]發(fā)生。Lang等[33]通過mtDNA測序發(fā)現(xiàn)腎嗜酸細胞瘤mtDNA突變率遠遠高于其他腎臟腫瘤,提示mtDNA突變可以作為鑒別腎嗜酸性細胞瘤與其他腎臟惡性腫瘤的指標。mtDNA可以與線粒體轉錄因子A(mitochondrial transcription factor A ,TFAM)結合,TFAM突變、核異位可以引起mtDNA損耗,TFAM過表達往往促進腫瘤的增殖。同時,mtDNA編碼的RNA解螺旋酶SUV3與腫瘤發(fā)生有關,敲除SUV3的純合子小鼠往往胚胎期死亡,而雜合子小鼠mtDNA突變增多、拷貝數(shù)減少,腫瘤易感性增加,存活期縮短[34]。

    3.4 Ca2+失調與腫瘤發(fā)生和演進

    Ca2+超載是導致線粒體功能異常的重要因素,越來越多研究[35~37]表明Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡是腫瘤的一種特征,參與調控腫瘤生成和演進。細胞內Ca2+升高促進呼吸鏈產生更多ROS,升高的ROS可以增加內質網釋放Ca2+,從而進一步促進ROS產生[38],而ROS作為線粒體功能障礙的誘導因素,密切參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在前列腺癌中,鈣通道相關蛋白 TRPV6表達增多,促進Ca2+內流入胞漿,引起Ca2+超載,并進一步促進癌細胞增生,抑制凋亡,同時動物實驗表明與不良預后相關[37]。同時,Ca2+轉運相關蛋白IP3R表達增多與乳腺癌、結腸癌、胃癌演進密切相關[39-41],引起腫瘤Ca2+穩(wěn)態(tài)失調,導致線粒體Ca2+超載,最終使腫瘤細胞凋亡機制異常。此外,作為癌基因Bcl-2家族的成員之一,Mcl-1通過Mcl-1L、Mcl-1S兩種異構體比例調控線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)和線粒體融合、分裂[42],改變細胞對凋亡刺激的敏感性。

    4 小結

    線粒體在機體氧化磷酸化、物質代謝、氧化應激、凋亡、Ca2+調節(jié)發(fā)揮重要作用,而線粒體代謝異常、ROS增多、線粒體基因突變、Ca2+超載、凋亡異常與多種腫瘤發(fā)生、生長、侵襲、轉移等[20,23~26,29,32,37,39~41]關系密切。隨著對線粒體功能障礙與腫瘤作用機制的進一步研究,我們對線粒體基因功能在腫瘤致病機理方面會有更多的認識,腫瘤的靶向治療有望取得更多進展,我們希望將來能夠從線粒體基因功能方面探索靶向治療等新的微創(chuàng)方法。

    1 Duchen MR, Szabadkai G. Roles of mitochondria in human disease. Essays Biochem,2010,47:115-137.

    2 劉 偉,馮 兵. 能量代謝途徑改變對心肌細胞凋亡的影響. 中國病理生理雜志,2004,20(12):2342-2346.

    3 Sena L, Chandel N. Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species. Mol Cell,2012,48(2):158-167.

    4 劉樹森. 線粒體呼吸鏈與活性氧.生命科學,2008,20(4):519-527.

    5 Desagher S, Martinou J. Mitochondria as the central control point of apoptosis. Trends Cell Biol,2000,10(9):369-377.

    6 Weis SN, Pettenuzzo LF, Krolow R, et al. Neonatal hypoxia-ischemia induces sex-related changes in rat brain mitochondria. Mitochondrion,2012,12(2):271-279.

    7 Lin CD, Kao MC, Tsai MH, et al. Transient ischemia/hypoxia enhances gentamicin ototoxicity via caspase-dependent cell death pathway. Lab Invest,2011,91(7):1092-1106.

    8 Zorov DB, Juhaszova M, Sollott SJ. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release. Physiol Rev,2014,94(3):909-950.

    9 Stewart VC, Heales SJ. Nitric oxide-induced mitochondrial dysfunction: implications for neurodegeneration. Free Radic Biol Med,2003,34(3):287-303.

    10 Zelickson BR, Benavides GA, Johnson MS, et al. Nitric oxide and hypoxia exacerbate alcohol-induced mitochondrial dysfunction in hepatocytes. Biochimica Et Biophysica Acta,2011,1807(12):1573-1582.

    11 Sim SK, Tan YC, Tee JH, et al. Paclitaxel inhibits expression of neuronal nitric oxide synthase and prevents mitochondrial dysfunction in spinal ventral horn in rats after C7 spinal root avulsion. Turk Neurosurg,2015,25(4):617-624.

    12 Crompton M, Andreeva L. On the involvement of a mitochondrial pore in reperfusion injury. Archiv Für Kreislaufforschung,1993,88(5):513-523.

    13 Leong DW, Komen JC, Hewitt CA, et al. Proteomic and metabolomic analyses of mitochondrial complex Ⅰ-deficient mouse model generated by spontaneous B2 short interspersed nuclear element (SINE) insertion into NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 4 (Ndufs4) gene. J Biol Chem,2012,287(24):20652-20663.

    14 Wang P, Mai C, Wei YL, et al. Decreased expression of the mitochondrial metabolic enzyme aconitase (ACO2) is associated with poor prognosis in gastric cancer. Med Oncol,2013,30(2):1-9.

    15 Csanadi A, Kayser C, Donauer M, et al. Prognostic value of malic enzyme and ATP-citrate lyase in non-small cell lung cancer of the young and the elderly. PloS One,2015,10(5):e126357.

    16 Schlichtholz B, Turyn J, Goyke E, et al. Enhanced citrate synthase activity in human pancreatic cancer. Pancreas,2005,30(2):99-104.

    17 Kim S, Kim DH, Jung WH, et al. Succinate dehydrogenase expression in breast cancer. Springerplus,2013,2(1):71-89.

    18 Xing L, Yukinari K, Mika Kato K, et al. Isocitrate dehydrogenase 2 mutation is a frequent event in osteosarcoma detected by a multi-specific monoclonal antibody MsMab-1. Cancer Med,2013,2(6):803-814.

    19 Filipp FV, Scott DA, Ronai ZEA, et al. Reverse TCA cycle flux through isocitrate dehydrogenases 1 and 2 is required for lipogenesis in hypoxic melanoma cells. Pigm Cell Melanoma R,2012,25(3):375-383.

    20 Lin CC, Cheng TL, Tsai WH, et al. Loss of the respiratory enzyme citrate synthase directly links the Warburg effect to tumor malignancy. Sci Rep-Uk,2012,2(11):822-824.

    21 Dang L, Yen K, Attar EC. IDH mutations in cancer and progress toward development of targeted therapeutics.Ann Oncol,2016,27(4):599-608.

    22 Lu C, Ward PS, Kapoor GS, et al. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation. Nature,2012,483(7390):474-478.

    23 Lu C, Venneti S, Akalin A, et al. Induction of sarcomas by mutant IDH2. Genes Dev,2013,27(18):1986-1998.

    24 Santidrian AF, Matsunoyagi A, Ritland M, et al. Mitochondrial complex Ⅰ activity and NAD+/NADH balance regulate breast cancer progression. J Clin Invest,2013,123(3):1068-1081.

    25 He X, Zhou A, Lu H, et al. Suppression of mitochondrial complex Ⅰ influences cell metastatic properties. PloS One,2013,8(4):e61677.

    26 Dasgupta S, Hoque MO, Upadhyay S, et al. Mitochondrial cytochrome B gene mutation promotes tumor growth in bladder cancer. Cancer Res,2008,68(3):700-706.

    27 Waypa GB, Jdguzy M. Hypoxia triggers subcellular compartmental redox signaling in vascular smooth muscle cells. Circ Res,2010,106(3):526-535.

    28 Ma J, Zhang Q, Chen S, et al. Mitochondrial dysfunction promotes breast cancer cell migration and invasion through HIF1α accumulation via increased production of reactive oxygen species. PloS One,2013,8(7):e69485.

    29 Pelicano H, Lu W, Zhou Y, et al. Mitochondrial dysfunction and reactive oxygen species imbalance promote breast cancer cell motility through a CXCL14-mediated mechanism. Cancer Res,2009,69(6):2375-2383.

    30 Martinezoutschoorn UE, Balliet RM, Rivadeneira DB, et al. Oxidative stress in cancer associated fibroblasts drives tumor-stroma co-evolution: A new paradigm for understanding tumor metabolism, the field effect and genomic instability in cancer cells. Cell Cycle,2010,9(16):3256-3276.

    31 楚阿蘭,劉宗文,田薇薇,等.食管癌細胞線粒體DNA編碼區(qū)基因突變研究.中華實驗外科雜志,2016,33(5):1260-1263.

    32 Gaude E, Frezza C. Defects in mitochondrial metabolism and cancer. Cancer Metab,2014,2:10.

    33 Lang M, Vocke CD, Merino MJ, et al. Mitochondrial DNA mutations distinguish bilateral multifocal renal oncocytomas from familial Birt-Hogg-Dube tumors. Mod Pathol,2015,28(11):1458-1469.

    34 Chen PL, Chen CF, Chen Y, et al. Mitochondrial genome instability resulting from SUV3 haploinsufficiency leads to tumorigenesis and shortened lifespan. Oncogene,2013,32(9):1193-1201.

    35 Peters AA, Simpson PT, Bassett JJ, et al. Calcium channel TRPV6 as a potential therapeutic target in estrogen receptor-negative breast cancer. Mol Cancer Ther,2012,11(10):2158-2168.

    36 Ciarcia R, D′Angelo D, Pacilio C, et al. Dysregulated calcium homeostasis and oxidative stress in chronic myeloid leukemia (CML) cells. J Cell Physiol,2010,224(2):443-453.

    37 Rapha?l M, Lehen′kyi V, Vandenberghe M, et al. TRPV6 calcium channel translocates to the plasma membrane via Orai 1-mediated mechanism and controls cancer cell survival. Proc Nat Acad Sci U S A,2014,111(37):E3870-E3879.

    38 G?rlach A, Bertram K, Hudecova S, et al. Calcium and ROS: A mutual interplay. Redox Biol,2015,6:260-271.

    39 Mound A, Rodat-Despoix L, Bougarn S, et al. Molecular interaction and functional coupling between type 3 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and BKCa channel stimulate breast cancer cell proliferation. Eur J Cancer,2013,49(17):3738-3751.

    40 Shibao K, Fiedler MJ, Nagata J, et al. The type Ⅲ inositol 1,4,5-trisphosphate receptor is associated with aggressiveness of colorectal carcinoma. Cell Calcium,2010,48(6):315-323.

    41 Sakakura C, Hagiwara A, Fukuda K, et al. Possible involvement of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 3 (IP3R3) in the peritoneal dissemination of gastric cancers. Anticancer Res,2003,23(5A):3691-3697.

    42 Morciano G, Giorgi C, Balestra D, et al. Mcl-1 involvement in mitochondrial dynamics is associated with apoptotic cell death. Mol Biol Cell,2016,27(1):20-34.

    (修回日期:2016-10-18)

    (責任編輯:李賀瓊)

    Mechanisms of Mitochondrial Dysfunction and its Influence on Cancer

    LiQi,ChenBin,QinZelian.

    DepartmentofPlasticSurgery,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

    QinZelian,E-mail:qinzl@bjmu.edu.cn

    Mitochondrion; Gene; Dysfunction; Cancer

    教育部博士點項目博導專項課題資助基金(項目編號:20130001110095)

    A

    1009-6604(2016)12-1150-05

    10.3969/j.issn.1009-6604.2016.12.023

    2016-08-31)

    **通訊作者,E-mail:qinzl@bjmu.edu.cn

    【Summary】 As a main cellular organelle for bioenergy production, the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration, substance metabolism, oxidative stress, apoptosis and calcium homeostasis. Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer. Mitochondrial metabolic disturbance, reactive oxygen species (ROS) increase, mitochondrial gene mutation, calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis, growth, invasiveness and metastasis of multiple tumors. We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer.

    猜你喜歡
    腫瘤發(fā)生復合體線粒體
    神經系統(tǒng)影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進展
    棘皮動物線粒體基因組研究進展
    海洋通報(2021年1期)2021-07-23 01:55:14
    線粒體自噬與帕金森病的研究進展
    生物學通報(2021年4期)2021-03-16 05:41:26
    Wnt信號通路調節(jié)小腸腫瘤發(fā)生
    CoFe2O4/空心微球復合體的制備與吸波性能
    microRNA-95與腫瘤發(fā)生機制的研究
    PLK1在腫瘤發(fā)生中的研究進展
    NF-κB介導線粒體依賴的神經細胞凋亡途徑
    3種多糖復合體外抗腫瘤協(xié)同增效作用
    食品科學(2013年15期)2013-03-11 18:25:51
    日本西南部四國增生復合體中的錳礦分布
    地球學報(2012年1期)2012-09-20 00:46:42
    av网站免费在线观看视频| 国产亚洲欧美98| 精品人妻1区二区| 精品少妇久久久久久888优播| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲一区中文字幕在线| 757午夜福利合集在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美黑人欧美精品刺激| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久久久视频综合| 很黄的视频免费| 久久性视频一级片| 午夜福利免费观看在线| 人妻 亚洲 视频| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 大片电影免费在线观看免费| 丝袜人妻中文字幕| 成年人免费黄色播放视频| 久久精品国产a三级三级三级| 成年人午夜在线观看视频| 久久热在线av| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲人成电影观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久这里只有精品19| 18在线观看网站| 狠狠狠狠99中文字幕| 捣出白浆h1v1| 欧美黑人精品巨大| 99久久人妻综合| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 在线观看舔阴道视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品免费大片| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲一区二区三区欧美精品| 午夜福利在线免费观看网站| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日本欧美视频一区| 嫩草影视91久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 看片在线看免费视频| √禁漫天堂资源中文www| 极品人妻少妇av视频| 制服诱惑二区| 一级片免费观看大全| 91成年电影在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲五月色婷婷综合| 成人18禁在线播放| 亚洲成国产人片在线观看| 男人操女人黄网站| 久久亚洲真实| av有码第一页| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 超碰97精品在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 午夜精品久久久久久毛片777| cao死你这个sao货| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产欧美日韩精品亚洲av| 黄色女人牲交| 国产一区二区三区综合在线观看| 老司机影院毛片| 俄罗斯特黄特色一大片| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久久久久久久免费视频了| 99精品在免费线老司机午夜| 成人精品一区二区免费| 欧美精品av麻豆av| 最近最新中文字幕大全电影3 | 精品久久久久久电影网| 欧美精品av麻豆av| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 99香蕉大伊视频| 丝袜美腿诱惑在线| 三级毛片av免费| 精品第一国产精品| 男男h啪啪无遮挡| 国产成人欧美| 久久天堂一区二区三区四区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 中出人妻视频一区二区| 久久 成人 亚洲| 婷婷成人精品国产| 99re6热这里在线精品视频| 国产黄色免费在线视频| 少妇的丰满在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日本欧美视频一区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 欧美 日韩 精品 国产| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日韩视频一区二区在线观看| 黄片大片在线免费观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 欧美最黄视频在线播放免费 | 美女 人体艺术 gogo| 久久久国产一区二区| 黄色毛片三级朝国网站| 欧美精品亚洲一区二区| 日本五十路高清| av欧美777| 人妻 亚洲 视频| 午夜福利,免费看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| av福利片在线| 首页视频小说图片口味搜索| 制服诱惑二区| 久9热在线精品视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美乱妇无乱码| 久久九九热精品免费| 国产精品成人在线| 成年人黄色毛片网站| 国产精品成人在线| 男人操女人黄网站| 免费观看a级毛片全部| 麻豆国产av国片精品| 午夜精品久久久久久毛片777| 一级作爱视频免费观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 操出白浆在线播放| 99久久国产精品久久久| bbb黄色大片| 久久这里只有精品19| 免费不卡黄色视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲人成77777在线视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久久国产精品麻豆| 亚洲av电影在线进入| 日韩视频一区二区在线观看| av有码第一页| 国产午夜精品久久久久久| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 露出奶头的视频| 久久中文字幕一级| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 在线看a的网站| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产野战对白在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 日本欧美视频一区| 黄色女人牲交| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产一区二区三区综合在线观看| 美女高潮到喷水免费观看| 91成年电影在线观看| 欧美激情高清一区二区三区| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲黑人精品在线| a在线观看视频网站| 欧美精品一区二区免费开放| 人人妻人人澡人人看| av片东京热男人的天堂| 久久久久视频综合| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久ye,这里只有精品| 久久午夜综合久久蜜桃| xxx96com| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 女同久久另类99精品国产91| 一区二区三区激情视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 999久久久国产精品视频| 自线自在国产av| 国产野战对白在线观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产高清激情床上av| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产91精品成人一区二区三区| 99热只有精品国产| videosex国产| 18禁美女被吸乳视频| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 一边摸一边抽搐一进一出视频| 麻豆乱淫一区二区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 午夜免费成人在线视频| 国产精品久久久av美女十八| 久久亚洲精品不卡| 18禁国产床啪视频网站| 久久久水蜜桃国产精品网| 黄色视频,在线免费观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 香蕉国产在线看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 成年人午夜在线观看视频| 999精品在线视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 1024香蕉在线观看| 免费高清在线观看日韩| 最新的欧美精品一区二区| 在线观看日韩欧美| 中出人妻视频一区二区| 在线国产一区二区在线| 在线国产一区二区在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 757午夜福利合集在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 下体分泌物呈黄色| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| tube8黄色片| 日韩欧美一区视频在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 搡老岳熟女国产| 99re在线观看精品视频| avwww免费| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲片人在线观看| 人妻 亚洲 视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 老司机影院毛片| 国产精品久久视频播放| 国产麻豆69| svipshipincom国产片| 看黄色毛片网站| 一级a爱视频在线免费观看| 自线自在国产av| 久久久精品免费免费高清| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲成人免费av在线播放| 99热只有精品国产| 精品免费久久久久久久清纯 | 精品国产亚洲在线| 久久国产乱子伦精品免费另类| 99国产精品免费福利视频| 男女下面插进去视频免费观看| 黄色片一级片一级黄色片| 搡老乐熟女国产| 日韩免费高清中文字幕av| 身体一侧抽搐| 欧美黑人精品巨大| 午夜福利免费观看在线| 超色免费av| 777米奇影视久久| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美日本中文国产一区发布| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 69av精品久久久久久| 人人妻人人澡人人看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 超碰成人久久| 亚洲 国产 在线| 亚洲av美国av| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品一区二区免费欧美| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 免费观看a级毛片全部| 国产精品欧美亚洲77777| av电影中文网址| 纯流量卡能插随身wifi吗| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 99久久国产精品久久久| 精品久久久久久久久久免费视频 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 免费少妇av软件| 老司机影院毛片| 麻豆国产av国片精品| av天堂久久9| 手机成人av网站| tube8黄色片| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产色视频综合| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美性长视频在线观看| 男人舔女人的私密视频| 亚洲久久久国产精品| 视频在线观看一区二区三区| 大码成人一级视频| 精品久久久精品久久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 日韩欧美三级三区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久久久国产一级毛片高清牌| 欧美乱码精品一区二区三区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美黄色片欧美黄色片| av超薄肉色丝袜交足视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 韩国av一区二区三区四区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久久久精品人妻al黑| 在线观看免费日韩欧美大片| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 757午夜福利合集在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 午夜福利在线免费观看网站| 欧美日韩福利视频一区二区| 精品久久久久久久久久免费视频 | 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产精品亚洲一级av第二区| 精品人妻在线不人妻| 亚洲一码二码三码区别大吗| 在线av久久热| 亚洲一区二区三区不卡视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 黄色视频不卡| 国产av又大| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲专区国产一区二区| 日韩欧美一区视频在线观看| 精品福利永久在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 午夜福利视频在线观看免费| 极品教师在线免费播放| av片东京热男人的天堂| 午夜91福利影院| 免费看a级黄色片| 久久中文字幕人妻熟女| av片东京热男人的天堂| 91在线观看av| 新久久久久国产一级毛片| 露出奶头的视频| 很黄的视频免费| 韩国av一区二区三区四区| 国产男靠女视频免费网站| 成在线人永久免费视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 色播在线永久视频| av线在线观看网站| 天天添夜夜摸| 亚洲一区高清亚洲精品| 一本大道久久a久久精品| 亚洲欧美色中文字幕在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲少妇的诱惑av| 国产av精品麻豆| 久久草成人影院| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 一a级毛片在线观看| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产高清videossex| 国产视频一区二区在线看| 日韩欧美三级三区| 久9热在线精品视频| 久久 成人 亚洲| 国产在线一区二区三区精| 国产av精品麻豆| 久久草成人影院| 欧美日韩av久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 久久久国产成人免费| 丝袜美足系列| 亚洲男人天堂网一区| 国产极品粉嫩免费观看在线| 99精品在免费线老司机午夜| 三上悠亚av全集在线观看| 99在线人妻在线中文字幕 | 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲伊人色综图| 99re6热这里在线精品视频| 丝袜人妻中文字幕| 午夜久久久在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产精品影院久久| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲在线自拍视频| 老司机靠b影院| 十八禁网站免费在线| 国产精品久久视频播放| 校园春色视频在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 自线自在国产av| 深夜精品福利| 18在线观看网站| 夫妻午夜视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产在线观看jvid| 精品免费久久久久久久清纯 | 一级黄色大片毛片| 宅男免费午夜| 男人操女人黄网站| 看片在线看免费视频| 村上凉子中文字幕在线| 电影成人av| 一级毛片女人18水好多| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 免费观看人在逋| 老司机福利观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美不卡视频在线免费观看 | 免费日韩欧美在线观看| 国产精品国产av在线观看| 久久香蕉激情| 一本综合久久免费| 他把我摸到了高潮在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产av一区二区精品久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产成+人综合+亚洲专区| 精品国产美女av久久久久小说| 麻豆国产av国片精品| 无限看片的www在线观看| 欧美午夜高清在线| bbb黄色大片| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产精品二区激情视频| 国产区一区二久久| 亚洲色图av天堂| 在线天堂中文资源库| 国产精品亚洲av一区麻豆| 在线观看66精品国产| 成人免费观看视频高清| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 老汉色∧v一级毛片| 一夜夜www| 精品久久蜜臀av无| 午夜福利影视在线免费观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产99白浆流出| 性色av乱码一区二区三区2| 国产精品一区二区免费欧美| 精品亚洲成a人片在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 国产1区2区3区精品| 国产主播在线观看一区二区| 日韩有码中文字幕| 美女国产高潮福利片在线看| 天堂√8在线中文| 亚洲综合色网址| 欧美 日韩 精品 国产| 在线看a的网站| av国产精品久久久久影院| 丁香欧美五月| 久久久国产成人免费| 一个人免费在线观看的高清视频| 高清av免费在线| 精品电影一区二区在线| a级毛片在线看网站| 看片在线看免费视频| 欧美黑人精品巨大| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 色94色欧美一区二区| 国产人伦9x9x在线观看| 午夜影院日韩av| 亚洲熟女精品中文字幕| 成年人午夜在线观看视频| 女人久久www免费人成看片| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 99riav亚洲国产免费| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲精品国产一区二区精华液| www.自偷自拍.com| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美激情极品国产一区二区三区| 色尼玛亚洲综合影院| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产欧美日韩一区二区精品| 午夜激情av网站| 99国产综合亚洲精品| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 天天操日日干夜夜撸| 精品高清国产在线一区| 亚洲,欧美精品.| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 老熟女久久久| 成人黄色视频免费在线看| 97人妻天天添夜夜摸| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 我的亚洲天堂| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产精品亚洲av一区麻豆| 中文字幕制服av| 亚洲人成电影观看| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲av电影在线进入| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| e午夜精品久久久久久久| 悠悠久久av| 嫁个100分男人电影在线观看| a级毛片黄视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| www.999成人在线观看| av一本久久久久| 日本欧美视频一区| aaaaa片日本免费| 国产高清视频在线播放一区| 99riav亚洲国产免费| 亚洲一区中文字幕在线| 大陆偷拍与自拍| 丁香六月欧美| 99精品欧美一区二区三区四区| 夫妻午夜视频| 国产xxxxx性猛交| 国产亚洲欧美98| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 男人操女人黄网站| 中文亚洲av片在线观看爽 | 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产三级黄色录像| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲精品一二三| av一本久久久久| 午夜福利乱码中文字幕| 精品欧美一区二区三区在线| 日本五十路高清| 午夜老司机福利片| 三上悠亚av全集在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲精品自拍成人| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美乱色亚洲激情| 黑丝袜美女国产一区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 黄片小视频在线播放| 欧美精品av麻豆av| 天天影视国产精品| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 免费看a级黄色片| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜精品国产一区二区电影| 91国产中文字幕| 亚洲五月色婷婷综合| 麻豆av在线久日| av免费在线观看网站| 精品福利永久在线观看| a级毛片黄视频| 交换朋友夫妻互换小说| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲av熟女| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产激情欧美一区二区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 正在播放国产对白刺激| 国产欧美日韩一区二区三| 成人影院久久| 国产精品久久久人人做人人爽| 在线播放国产精品三级| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 精品久久久精品久久久| 99国产综合亚洲精品| 色播在线永久视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 黄色视频不卡| 国精品久久久久久国模美| 日本黄色日本黄色录像| 欧美最黄视频在线播放免费 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 母亲3免费完整高清在线观看| a级毛片黄视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | a级片在线免费高清观看视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日本五十路高清| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲熟女毛片儿| 中亚洲国语对白在线视频| 九色亚洲精品在线播放| 免费看十八禁软件| 女同久久另类99精品国产91| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品久久视频播放| 亚洲专区字幕在线| 久久久国产精品麻豆| 99精品在免费线老司机午夜| 国产一卡二卡三卡精品| 午夜久久久在线观看| 欧美精品高潮呻吟av久久| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 成人手机av| 妹子高潮喷水视频| 亚洲人成电影观看| 一级a爱视频在线免费观看| 国产成人精品无人区| 91九色精品人成在线观看| 免费高清在线观看日韩| 国产1区2区3区精品| 日本黄色日本黄色录像| 精品国内亚洲2022精品成人 | 国产精品偷伦视频观看了| 中文字幕制服av| 亚洲欧美激情综合另类| 午夜影院日韩av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产av一区二区精品久久| 人人澡人人妻人|