非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦及病灶局部大分割放射治療

辜星婷 趙婭琴 許峰

腦轉(zhuǎn)移瘤是癌癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，約20%-40%的癌癥患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1,2]。隨著肺癌的發(fā)病率逐年升高，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率隨之升高，高達(dá)30%-50%，40%的NSCLC患者在疾病發(fā)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[3-6]，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[7]，并出現(xiàn)與病灶位置、范圍相關(guān)的神經(jīng)癥狀和體征[8]。腦轉(zhuǎn)移者不經(jīng)治療，平均生存期僅1個(gè)月-2個(gè)月[9,10]。

1 單純?nèi)X放療（whole brain radiotherapy, WBRT）

腦轉(zhuǎn)移瘤常伴有明顯的瘤周水腫，腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用，改善了腦轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀和生存質(zhì)量，中位生存期提高到2個(gè)月-3個(gè)月。WBRT的價(jià)值早在20世紀(jì)50年代就有學(xué)者報(bào)道[11]，20世紀(jì)70年代WBRT逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[12-17]，WBRT后疾病緩解率約24%-55%[17-20]，中位生存期延長(zhǎng)至3個(gè)月-6個(gè)月。自70年代開(kāi)始就有不少隨機(jī)試驗(yàn)在探討WBRT不同的劑量分割方案，2015年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤可接受20 Gy-40 Gy/5次-20 Gy的全腦照射劑量，30 Gy/10次或37.5 Gy/15次為最佳方案，對(duì)于一般情況較差的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者可采用20 Gy/5次的照射方式緩解癥狀。但隨訪結(jié)果顯示，WBRT后轉(zhuǎn)移灶局部未控率仍較高，究其原因主要是因?yàn)槟X組織、晶體、眼球、視神經(jīng)等正常組織存在劑量（體積）限制，全腦放療劑量無(wú)法達(dá)到腫瘤致死劑量。那么能否通過(guò)加強(qiáng)腫瘤局部治療進(jìn)一步提高治療效果呢？

2 手術(shù)聯(lián)合WBRT

20世紀(jì)80年代開(kāi)始對(duì)NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移采取手術(shù)切除治療，術(shù)后給予放療，其生存時(shí)間（overall survival,OS）較單純放射治療延長(zhǎng)至10個(gè)月[21,22]。外科手術(shù)可以迅速減輕占位效應(yīng)，緩解顱內(nèi)高壓癥狀。局部手術(shù)切除+WBRT也是目前顱內(nèi)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療之一[23]。Patchell[24]將95例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機(jī)分為手術(shù)組和手術(shù)+WBRT組，結(jié)果提示術(shù)后行WBRT明顯降低了局部復(fù)發(fā)率（70%vs18%,P＜0.001）及神經(jīng)相關(guān)死亡率（44%vs14%,P=0.003），延長(zhǎng)了OS（15周vs40周，P＜0.01）和生活自理時(shí)間（8 周vs38 周，P＜0.05）。但大約只有30%患者適合行外科治療，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、一般情況較差、或合并有嚴(yán)重并發(fā)癥患者并不適合或不能耐受外科治療[25]。

3 立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SRT）聯(lián)合WBRT

近20年來(lái)，依賴于影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，SRT在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的價(jià)值得以體現(xiàn)。SRT是一種“高精度”的放射治療技術(shù)，利用影像輔助，給予靶區(qū)高劑量（4 Gy-25 Gy）放射治療，同時(shí)可最小化周圍健康組織的損害。通過(guò)SRT技術(shù)可以給予病灶局部較高劑量達(dá)到更好治療效果，且避免周圍正常腦組織的損害。和外科手術(shù)相比，SRT微創(chuàng)，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡，水腫及放射性壞死等晚期并發(fā)癥少見(jiàn)。

3.1 立體定向外科治療（stereotacticradiosurgery, SRS）+WBRT SRS后是否需要聯(lián)合WBRT，目前尚無(wú)定論。WBRT聯(lián)合SRS治療有降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率及顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率等方面的優(yōu)勢(shì)[26-29]，部分研究[30,31]認(rèn)為聯(lián)合WBRT能延長(zhǎng)生存期。在Pirzkall[30]的研究中SRS聯(lián)合WBRT可將單純SRS 的中位生存期從8.3個(gè)月延長(zhǎng)到15.4個(gè)月，尤其對(duì)于不伴有顱外病灶的患者。但幾項(xiàng)大型前瞻性研究提示聯(lián)合WBRT在延長(zhǎng)OS無(wú)獲益[26-28,32]。JROSG99-1研究[26]將直徑小于3 cm、病灶數(shù)1個(gè)-4個(gè)的132例腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機(jī)分為SRS+WBRT（65例）和SRS組（67例）兩組，中位生存期（8個(gè)月vs7.5個(gè)月）、1年生存率、放射性不良反應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但行WBRT的患者顱內(nèi)病灶控制率顯著高于未行WBRT的患者，1年局部復(fù)發(fā)率分別為46.8%、76.4%（P＜0.01）。EORTC22952-26001[27,28]研究入組了359例1個(gè)-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，手術(shù)或者SRT治療后根據(jù)是否行WBRT將患者分為觀察組及WBRT組。結(jié)果提示W(wǎng)BRT未能改善OS及神經(jīng)功能，但降低了2年顱內(nèi)復(fù)發(fā)率（78%： 48%,P＜0.001）。

美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)合會(huì)和神經(jīng)外科醫(yī)師大會(huì)（建議新診斷的、最大直徑小于3 cm、占位效應(yīng)輕（中線移位小于1 cm）的成人實(shí)性腦轉(zhuǎn)移瘤可行SRS+WBRT[33]。NCCN指南推薦對(duì)于1個(gè)-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)患者行手術(shù)序貫WBRT（1類推薦），或者SRS，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者行 SRT+WBRT（1類推薦），選擇開(kāi)顱手術(shù)還是SRS取決于腫瘤大小和位置。有經(jīng)驗(yàn)的治療團(tuán)隊(duì)治療位置深在的小型腦轉(zhuǎn)移瘤，SRS治療往往能取得不錯(cuò)的治療效果。

3.2 分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）+WBRT NCCN指南推薦：根據(jù)腫瘤大?。ㄖ睆健?0 mm，21 mm-30 mm，31 mm-40 mm），可耐受的最大劑量分別為24 Gy、18 Gy、15 Gy[34,35]。RTOG90-05研究指出對(duì)于顱內(nèi)單發(fā)腫瘤且直徑大于3 cm者，SRT最大耐受劑量為15 Gy/次，18 Gy/次將產(chǎn)生嚴(yán)重的3級(jí)-5級(jí)神經(jīng)毒性。此時(shí)，采用FSRT可能是更好的選擇，即采用3次-5次的照射，每次劑量為7 Gy-8 Gy（最多不超過(guò)11 Gy-12 Gy），總體等效劑量為SRS的70%-80%。與SRT相比，F(xiàn)SRT具有以下優(yōu)勢(shì)：①分次劑量較SRS低，有利于保護(hù)腫瘤周圍的重要結(jié)構(gòu)和器官（如腦干、視通路），尤其適合于治療腦中線部位病灶；②FSRT更適合治療較大體積病灶，可減少腫瘤周圍正常組織的損傷。一項(xiàng)II期臨床研究[36]評(píng)價(jià)了FSRT治療腦轉(zhuǎn)移的療效及毒性反應(yīng)，51例患者中有72個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶，分別采取5×6 Gy或5×7 Gy的方式進(jìn)行放療，中位隨訪7個(gè)月，結(jié)果提示完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）分別為66.7%、18.1%、12.5%、2.8%，中位生存期11個(gè)月。副反應(yīng)與正常組織受照劑量相關(guān)，V4 Gy≥23 cm3的患者多數(shù)出現(xiàn)明顯的放射反應(yīng)在魏微等[31]的研究中， 采用FSRT的患者主要為位于中線部位的病灶（7/7）和直徑＞3 cm的較大病灶（25/32），其療效與SRS相當(dāng)，且無(wú)嚴(yán)重的急性反應(yīng)，提示采用FSRT方式治療中線部位和較大體積的腦轉(zhuǎn)移病灶是有效和安全的。另一項(xiàng)針對(duì)1個(gè)-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶的II期臨床研究[37]中，40例患者采用FSRT，神經(jīng)相關(guān)死亡率為13%（5例，包括3例不明原因死亡者），中位總生存期（median survival time, MST）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）分別為16個(gè)月（9個(gè)月-23個(gè)月）、11個(gè)月（4個(gè)月-21個(gè)月），其治療安全性、療效不亞于SRS。意大利學(xué)者[38]分析了47例1個(gè)-2個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶患者在WBRT治療（中位劑量37.50 Gy）后分別采用FSRT和SRS治療，17例SRS患者中位治療劑量15 Gy，30例FSRT患者中位治療劑量20 Gy，中位隨訪時(shí)間102個(gè)月（17個(gè)月-151個(gè)月）。在SRS和FSRT中，MST分別為22個(gè)月、16個(gè)月（P=0.4），1年生存率分別為56%、62.1%，5年生存率分別為16%、3%，1年局控率分別為80%、61.1%（P=0.15）。提示在WBRT治療后不管是SRS還是FSRT療效無(wú)明顯差異。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于較大的腦轉(zhuǎn)移瘤（直徑＞3 cm），SRT一年局控率分別為37%-62%，F(xiàn)SRT則為70%以上[35,39-42]，對(duì)于較大體積的腦轉(zhuǎn)移瘤，F(xiàn)SRT可作為治療方式之一。

4 WBRT同步調(diào)強(qiáng)（whole-brain radiotherapy with simultaneous integrated boost, WBRT-SIB）

近年來(lái)，隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的不斷發(fā)展，WBRTSIB也可作為腦轉(zhuǎn)移病灶的放射治療選擇。周麟[43]回顧了87例接受WBRT（40 Gy/20 f）+同步圖形引導(dǎo)下調(diào)強(qiáng)適形放療（20 Gy/5 f）（image guided intensity-modulated radiotherapy, IG-IMRT）的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，1年顱內(nèi)控制率、局部未控率、遠(yuǎn)處腦組織未控率分別為62.9%、13.8%、19.2%，2年為42.5%、30.9%、36.4%。mPFS及MST均為10個(gè)月。在Kim等[44]的研究中，11例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者（共70個(gè)轉(zhuǎn)移灶）接受了WBRT-SIB治療，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月（3個(gè)月-25個(gè)月），1年顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶控制率為67%，無(wú)3級(jí)以上毒性反應(yīng)。目前WBRT同步調(diào)強(qiáng)瘤床推量能否廣泛應(yīng)用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，仍需相關(guān)大型前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以證實(shí)。

5 WBRT的副作用

2014年美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）會(huì)議建議：不要將WBRT常規(guī)加入到SRS對(duì)局限腦轉(zhuǎn)移的治療中。隨機(jī)試驗(yàn)已證實(shí)WBRT+SRS對(duì)比SRS無(wú)生存獲益，且會(huì)損傷患者的認(rèn)知功能、增加疲憊感、降低生活質(zhì)量。針對(duì)預(yù)期生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者，WBRT易引起遲發(fā)性腦白質(zhì)?。╠elayed leukoencephalopathy, DLE），導(dǎo)致患者癡呆、認(rèn)知功能障礙、尿失禁、易怒等后遺癥，極大的降低了患者的生存質(zhì)量[45]。有學(xué)者[46]對(duì)比了WBRT+SRS及SRS患者的MRI，發(fā)現(xiàn)生存時(shí)間超過(guò)1年的患者中，僅接受SRS患者的DLE發(fā)生率明顯低于WBRT+SRS組（97.3%vs3.2%,P＜0.001）。MD. Anderson腫瘤中心開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)[47]評(píng)估了單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者接受SRS+WBRT的神經(jīng)認(rèn)知功能，對(duì)比SRS，1年局控率分別為100%vs67%，1年腦復(fù)發(fā)率分別為27%vs73%（P=0.000,3），但接受了WBRT的患者在4個(gè)月時(shí)的學(xué)習(xí)、記憶功能發(fā)生減退的可能性為96%。

海馬體及邊緣系統(tǒng)在記憶形成中的重要作用已被逐漸認(rèn)識(shí)，避免海馬區(qū)域的全腦放療[48,49]，及相關(guān)神經(jīng)類藥物[50,51]已應(yīng)用在臨床試驗(yàn)中，且獲得一定進(jìn)展。

6 預(yù)后因素

影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的非治療因素很多，多篇文獻(xiàn)指出患者年齡、KPS評(píng)分、原發(fā)灶控制、顱外有否轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶是否多發(fā)等對(duì)預(yù)后有顯著影響[52-56]。上世紀(jì)90年代開(kāi)始使用遞歸分區(qū)分析（recursive partitioning analysis classes, RPA）評(píng)估腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后，隨后等級(jí)預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（graded prognostic assessment index, GPA）、腦轉(zhuǎn)移基本評(píng)分（basic score for brain metastases, BSBM）等被應(yīng)用于臨床。肺內(nèi)原發(fā)病灶的分期越早、KPS評(píng)分越高，腦轉(zhuǎn)移患者的生存率越高，對(duì)于這類患者，在處理顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的同時(shí)，肺內(nèi)原發(fā)病灶也需要積極處理。放療醫(yī)師應(yīng)全面評(píng)估患者的年齡、KPS評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶位置、大小、數(shù)目、肺內(nèi)原發(fā)病灶情況，根據(jù)預(yù)后評(píng)估模型判斷患者預(yù)后，與患者充分溝通后，選擇適合的治療方式。

7 結(jié)論

綜上所述，WBRT作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案已有近半個(gè)世紀(jì)；對(duì)于單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，手術(shù)聯(lián)合WBRT顯示出了明顯的生存獲益；SRT聯(lián)合WBRT在降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率和顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率等方面的優(yōu)勢(shì)有目共睹，但其對(duì)比單純SRS并無(wú)生存獲益，且對(duì)患者的認(rèn)知功能損傷較大。在關(guān)注放療效果的同時(shí)，如何減輕治療副反應(yīng)，避免認(rèn)知功能的損傷，是NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療中需要關(guān)注的焦點(diǎn)。