埃克替尼治療EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌獲益患者的臨床分析

蔣小雯 王文嫻 張沂平

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)《中國2011年惡性腫瘤登記年報》報告[1]，2011年我國肺癌發(fā)病率為48.32/10萬，死亡率為39.27/10萬。發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位。

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌患者的85%左右，大多數(shù)就診時已屬晚期，失去了手術治療的機會[2]。據(jù)國家癌癥中心全國腫瘤防治研究辦公室近期在International Journal of Cancer雜志上發(fā)布我國2003年-2005年以人群為基礎的癌癥生存數(shù)據(jù)，肺癌5年生存率為16.1%[3]。兩藥含鉑方案化療是晚期NSCLC治療的主要手段，其地位雖然沒有發(fā)生根本改變，但療效已達到平臺期，增加化療藥物劑量只能導致毒性的增加，而不能改善生存。對晚期NSCLC的傳統(tǒng)化療，患者的中位生存時間約10個月左右[4]。同時化療的毒副反應也限制了其廣泛的臨床應用。隨著對惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及基因、信號傳導等基礎研究的深入，越來越多的靶向藥物應用于臨床，為患者帶來新的選擇。靶向用藥為精準治療, 對正常組織細胞的損傷小。以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）為靶點的藥物是應用較多的肺癌分子靶向藥物之一，EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）顯著延長晚期NSCLC患者生存期[5]。近年來，由于其確切的療效、輕微的不良反應和口服給藥的便利等特點，突破了傳統(tǒng)化療藥物的瓶頸，已經(jīng)成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。靶向藥物治療的臨床研究應用成為熱點之一，EGFR-TKI廣泛應用于NSCLC的治療。研究[6,7]顯示EGFR-TKI在二線及三線治療中有獲益。近年的臨床數(shù)據(jù)[8-11]顯示作為EGFR敏感突變的一線化療在無進展生存時間（progression-free survival, PFS）方面亦有明顯獲益。如厄洛替尼作為治療晚期NSCLC第一代的EGFR-TKIs藥物，顯示出良好的療效及安全性[11]。而?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納）是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權的EGFRTKI，也是全球第三個上市的EGFR-TKI，2011年開始在NSCLC中應用。它是一種口服制劑，在體內(nèi)及體外試驗中均顯示出良好的活性，有良好的療效[12]。III期臨床研究ICOGEN[13]結(jié)果顯示，?？颂婺崤c吉非替尼療效相近，但?？颂婺岬陌踩詢?yōu)于吉非替尼。目前已經(jīng)成為國內(nèi)復治晚期NSCLC治療的標準藥物之一。本文旨在回顧性分析無進展生存時間≥6個月的EGFR敏感突變患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年9月1日-2015年9月30日期間就診于浙江省腫瘤醫(yī)院的有完整隨訪資料并接受?？颂婺嶂委煹耐砥贓GFR敏感突變NSCLC患者共231例。所有病例均經(jīng)組織學或細胞學確診為晚期NSCLC且EGFR敏感突變，PFS≥6個月，治療期間未采用其他抗腫瘤治療。

1.2 治療方法 所有患者均給予埃克替尼片（浙江省貝達藥業(yè)有限公司）125 mg，3次/d，口服。連續(xù)服用直至疾病進展或不能耐受毒副作用為止。

1.3 療效評價 患者在?？颂婺嶂委熼_始1個月后評估療效，療效穩(wěn)定或有效患者每2個月接受一次計算機斷層掃描（computed tomography, CT）及其他影像學檢查進行療效評價。臨床療效評價參照實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）進行。PFS≥6個月的患者為獲益者。同時記錄不良事件（adverse event, AE）和嚴重不良事件（serious adverse event, SAE）。

1.4 毒副反應 按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準4.0版評價毒副反應。

1.5 隨訪 231例患者均獲得隨訪，患者的PFS通過門診或電話隨訪獲得，末次隨訪時間為2016年1月30日。PFS指患者自開始?？颂婺嶂委煹矫鞔_疾病進展的時間。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析，組間臨床特征比較應用χ2檢驗，Kaplane-Meier法分析患者中位PFS，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般特征 共231例患者納入本研究。其中包括男性106例（45.9%），女性125例（54.1%）。所有患者年齡31歲-85歲，中位年齡為57歲。腺癌221例（95.7%），其他病理類型10例（4.3%）。EGFR 19外顯子缺失突變139例（60.2%），EGFR 21L858R錯義突變92例（39.8%）。用藥前分期為IIIb期12 例（5.2%），IV期219例（94.8%）。體能狀態(tài)評分，0分-1分：188例；≥2分：43例。其中用于一線治療134例，二線及以上治療97例。一線與二線及以上兩組患者基線資料，如性別、吸煙史、臨床分期、病理類型、有無腦轉(zhuǎn)移、有無肝轉(zhuǎn)移、有無行顱腦放療、EGFR基因突變位點等方面的差異均無統(tǒng)計學意義，組間分布較均衡（P＞0.05）?；颊叩囊话闾卣饕姳?。

2.2 一線患者及二線及以上患者的獲益率比較 本研究納入患者經(jīng)?？颂婺嶂委熀?，1年獲益率一線組達67.9%，二線及以上組為53.6%，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.027）；2年獲益率一線組對比二線及以上組分別為18.7%和9.3%，亦有統(tǒng)計學差異（P=0.047）（表2）。

2.3 患者各臨床療效的單因素分析 本研究納入的所有患者中位PFS為15.7個月。其中除了腦轉(zhuǎn)移（P=0.014）、?？颂婺嶂委煏r機（P=0.006）、ECOG評分（P=0.008）外，各組均無統(tǒng)計學差異（表3）。其中凱美納治療前有59例腦轉(zhuǎn)移患者，24例患者在凱美納用藥前或用藥中接受過腦放療，35例未接受過放療，兩組PFS無統(tǒng)計學差異（11.6個月vs11.7個月，P=0.166）。一線患者的中位PFS為16.7個月，二線及以上患者的中位PFS為12.4個月，兩者的差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006）（圖1A）。雖然結(jié)果顯示，19外顯子缺失突變患者的中位PFS（16.3個月）略長于21外顯子L858R突變患者（12.4個月），但兩者在統(tǒng)計學上無差異（P=0.142）（圖1B）。

2.4 ?？颂婺嶂委熀蟮腜FS的Cox多因素分析 將單因素分析中有意義的因素：腦轉(zhuǎn)移、?？颂婺嶂委煏r機、ECOG評分進入多因素Cox風險比例模型分析顯示：有無腦轉(zhuǎn)移（P=0.010）、?？颂婺嶂委煏r機（P=0.001）、ECOG評分（P=0.001）為影響預后的主要因素（表4）。

2.5 安全性評估 經(jīng)長期?？颂婺峄颊叩陌踩暂^好，治療過程中主要毒副反應為皮疹和腹瀉。納入的231例患者中，共51例（22.1%）患者發(fā)生皮疹反應，其中I度44例，II度7例。27例患者發(fā)生腹瀉，發(fā)生率為11.7%，其中I度23例，II度4例。I度-II度肝功能異常發(fā)生率19.5%。其他不良反應包括惡心、食欲不振等，多為I度-II度，未見III度-IV度不良反應。所有患者無一例因毒副反應而停止鹽酸?？颂婺嶂委煟ū?）。

表1 231例EGFR突變的患者的一般特征Tab 1 Baseline characteristics of patients with EGFR common mutation (n=231)

表2 一線及二線及以上EGFR突變患者臨床獲益率比較Tab 2 Clinical benefit rate of Icotinib as fist line, second line and above in the treatment of patients harboring EGFR mutation

表3 231例EGFR突變的患者的PFS的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of PFS in 231 EGFR mutation patients

圖1 組間生存曲線比較。A：EGFR突變患者中一線與二線及以上患者的PFS比較（16.7個月 vs 12.4個月，P=0.006）；B：EGFR外顯子19缺失患者與外顯子21 L858R突變患者的PFS比較（16.3個月 vs 12.4個月，P=0.142）。Fig 1 Comparison of survival curves between groups. A: PFS of EGFR mutation patients with first line vs second line and above (16.7 months vs 12.4 months, P=0.006); B: PFS in EGFR exon 19 delete and exon 21 L858R mutation patients (16.3 months vs 12.4 months,P=0.142).

3 討論

肺癌的高發(fā)病率、高病死率均居于癌癥首位，近年來，肺癌化療的療效并未取得突破性進展，而EGFRTKI使晚期NSCLC患者生存期顯著延長[5]。近10余年來，EGFR-TKI的研究已經(jīng)取得了很多里程碑意義的結(jié)果。多項大型的國際多中心臨床研究[10,11,14]均已證實：對于EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療的PFS及客觀緩解率（objective response rate, ORR）均優(yōu)于傳統(tǒng)細胞毒藥物的化療。而且EGFR-TKI不僅顯著延長晚期NSCLC患者生存期，研究[15]還發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI治療進展后繼續(xù)使用并聯(lián)合化療或放療較單純化療或放療可顯著延長患者的總生存期（overall survival, OS）。EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。?？颂婺崾俏覈耆珦碛兄R產(chǎn)權的小分子靶向藥，也是繼厄洛替尼和吉非替尼后國際上第3個EGFR-TKI藥物，與其他兩種藥物相比，自2011年上市以來臨床應用時間尚短。

表4 231例EGFR突變的患者的PFS的Cox多因素分析Tab 4 Cox regression analysis of PFS in 231 EGFR mutation patients

表5 231例EGFR突變的患者的不良反應Tab 5 Adverse events of patients with EGFR common mutation (n=231)

第一個頭對頭比較埃克替尼與吉非替尼療效的III期臨床研究ICOGEN[13]顯示，在復治晚期NSCLC中，?？颂婺岑熜Р涣佑诩翘婺?，患者的PFS較吉非替尼延長35.3%，其中EGFR突變型的患者的PFS較吉非替尼延長24.5%，而OS、疾病進展時間（time to progression,TTP）、ORR、疾病控制率（disease control rate, DCR）方面與吉非替尼相當，且?？颂婺岫靖狈磻陀诩翘婺?。但該研究共入組399例患者，其中僅29例具有EGFR突變的患者服用?？颂婺?。Hu等[16]對?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC安全性的多中心四期研究中，納入的5,549例患者中EGFR突變患者665例，ORR和DCR分別高達49.2%和92.3%。兩個研究結(jié)果均說明，?？颂婺嶂委烴SCLC人群可獲得良好的療效及安全性。

IPASS研究[8]奠定了EGFR-TKI在晚期NSCLC患者中一線治療的地位。在EGFR突變患者當中，吉非替尼組ORR對比化療組為71.2%和47.3%。隨后幾項大型研究[9-11,14]均通過EGFR-TKI一線治療對比化療，證實了其一線治療在EGFR突變患者中的療效?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2010年美國和中國的腫瘤臨床指南均明確指出，推薦EGFR基因突變的晚期NSCLC患者一線使用EGFR-TKI。本研究對納入的231例EGFR突變患者中一線及二線及以上獲益患者療效進行分析，結(jié)果顯示，埃克替尼一線治療與二線及以上的患者均能從中獲益，但一線患者的PFS明顯高于二線及二線以上（16.7個月vs12.4個月，P=0.006）。埃克替尼一線治療組1年獲益率和二線及以上組分別為67.9%和53.6%；2年獲益率分別為18.7%和9.3%，均有差異（P＜0.05）。本研究還觀察到，ECOG評分是PFS的影響因素，ECOG評分為0分-1分的患者PFS長于≥2分（16.3個月vs11.6個月，P=0.008），對于ECOG評分差的患者，使用?？颂婺嶂委熂词钩跏加行?，其PFS仍不如ECOG評分良好者。值得關注的是，本文對患者有無腦轉(zhuǎn)移做了統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無腦轉(zhuǎn)移患者的PFS較有腦轉(zhuǎn)移患者更長（16.3個月vs11.7個月，P=0.014）且有統(tǒng)計學差異。59例腦轉(zhuǎn)移患者有24接受腦放療，35例未接受放療，兩組PFS無統(tǒng)計學差異（11.6個月vs11.7個月，P=0.166），因此，對于無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，可以不加用放療或不首選考慮同步腦放療。黃江等[17]在NSCLC患者生存3年以上的因素分析中提示ECOG評分、臨床分期對3年生存率均有顯著影響。Park等[18]報道采用厄洛替尼治療28例EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，中位PFS為6.6個月（95%CI： 3.8-9.3）。Porta等[19]報道厄洛替尼治療EFGR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為11.7個月（95%CI：7.9-15.5），張貝貝等[20]報道?？颂婺嶂委烴SCLC腦轉(zhuǎn)移的回顧性研究中，EGFR突變型為10.1月，野生型為4.5個月，本研究結(jié)果與以上報道結(jié)果相近。

在安全性方面，本研究顯示，?？颂婺岬牟涣挤磻云ふ詈透篂a為主，發(fā)生率和既往ICOGEN及近期報道[21,22]相似，但低于吉非替尼和厄洛替尼的不良反應發(fā)生率[6]。說明?？颂婺岬哪褪苄暂^好，為體力狀態(tài)差、年齡大、不能耐受化療的晚期NSCLC患者提供了治療機會。

關于長期獲益的預后相關風險因素，已有臨床研究表明：EGFR-TKI對于EGFR突變的優(yōu)勢人群：女性、腺癌和非吸煙患者的療效較好[8,23,24]。本研究顯示中老年男性、非腺癌及吸煙患者在埃克替尼的治療中均有獲益，且一線患者、無腦轉(zhuǎn)移者及ECOG評分好的患者療效較好。Cox多因素風險評估亦顯示：有無腦轉(zhuǎn)移（P=0.010）、?？颂婺嶂委煏r機（P=0.001）、ECOG評分（P=0.001）為影響預后的主要因素。外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變是目前最主要的兩種突變類型。LUX-Lung 3研究的亞組分析[25]提示二代EGFR-TKI治療EGFR敏感突變患者，中位PFS及中位OS在EGFR 19外顯子缺失突變患者中較化療組顯著延長，而在EGFR 21錯義突變患者中雖然有相對延長但無統(tǒng)計學差異。謝亞琳等[26]在一代EGFR-TKI吉非替尼與厄洛替尼治療EGFR敏感突變患者中顯示，19號外顯子缺失患者的PFS比21號外顯子L858R錯義突變型患者的相對長，但兩組之間PFS無統(tǒng)計學差異（P=0.072）。TRIBUTE[27]研究亞組分析得到的結(jié)果也提示EGFR突變狀態(tài)與療效有關。與上述研究結(jié)果相似，本組研究提示19外顯子缺失突變患者的PFS長于21 L858R錯義突變患者（16.3個月vs12.4個月），但是兩者在統(tǒng)計學上仍然無差異（P=0.142），可能跟腫瘤存在異質(zhì)性有關，這有待進一步的相關研究證實。目前尚缺乏對靶向藥物治療EGFR不同敏感突變之間的療效作頭對頭的臨床研究。

由于本研究為回顧性研究，可能存在一定的局限性。隨著現(xiàn)代基因檢測水平不斷發(fā)展及靶向用藥前的基因檢測日漸受到重視，仍需要對EGFR基因不同敏感突變狀態(tài)之間的大樣本臨床研究。

綜上所述，?？颂婺崾侵委烢GFR敏感突變的晚期NSCLCL患者的有效方案，其優(yōu)勢人群除無腦轉(zhuǎn)移者及ECOG評分好的患者外，一線治療患者療效明顯優(yōu)于二線及以上者。無論19外顯子缺失突變還是21外顯子L858R錯義突變均可以從EGFR-TKI治療中獲益。