巨噬細(xì)胞抑制因子-1與早期非小細(xì)胞肺癌診斷及預(yù)后相關(guān)性

劉宇寧 王小兵 王騰 張超 張坤鵬 臧若川 支修益 張偉 孫克林

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是一種發(fā)病率居惡性腫瘤首位且預(yù)后較差的惡性腫瘤，手術(shù)是I期-IIIa期NSCLC患者最重要的治療手段，對(duì)II期和III期NSCLC患者術(shù)后常規(guī)采用鉑類輔助化療可改善預(yù)后[1-3]；然而，目前Ia期和Ib期NSCLC的術(shù)后輔助治療仍然存在爭(zhēng)議[4]。早期（I期、II期）NSCLC患者在接受手術(shù)治療后，仍有約40%-50%在術(shù)后出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)或/和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率為60%-90%[5-9]。TNM分期是評(píng)價(jià)NSCLC病變累及程度的重要手段[10]，然而分期特征相近的部分患者其預(yù)后仍可能存在差異[11]。因此，在早期NSCLC中，對(duì)可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的高?；颊吆Y選出來(lái)，在此基礎(chǔ)上指導(dǎo)更積極的全身和局部治療，可能對(duì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間具有重要意義。

巨噬細(xì)胞抑制因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1, MIC-1），屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）超家族，參與人體內(nèi)組織急性損傷后的炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)等。MIC-1表達(dá)水平在多種上皮來(lái)源腫瘤患者血清中均有提高，且與腫瘤的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中，如顱內(nèi)腦腫瘤、黑色素瘤、肺癌、胃腸、胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和乳腺癌，MIC-1的表達(dá)水平升高。MIC-1細(xì)胞因子可能為腫瘤的發(fā)展提供多種作用，并可能參與了腫瘤的增殖、遷移、轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞耐藥[12]。此外，臨床數(shù)據(jù)顯示MIC-1蛋白過(guò)度表達(dá)提示患者預(yù)后較差。因此，MIC-1細(xì)胞因子可能成為一種新的生物標(biāo)志物并用于腫瘤的診斷和預(yù)后的判斷，并成為新的治療靶點(diǎn)。

本研究應(yīng)用自主研發(fā)的MIC-1血清檢測(cè)試劑盒對(duì)單中心規(guī)范治療的早期肺癌患者進(jìn)行研究，探討MIC-1在肺癌早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值，研究MIC-1血清水平與臨床病理特征的關(guān)系，并評(píng)價(jià)MIC-1血清水平對(duì)I期和II期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，為早期NSCLC的診斷篩查和個(gè)體化治療提供新的血液檢查參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究方案經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)患者知情同意。研究選取2011年9月-2013年5月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科行原發(fā)性肺癌根治性切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，術(shù)后經(jīng)病理科細(xì)胞學(xué)及組織病理學(xué)確診，并根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版肺癌腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期，明確腫瘤無(wú)外侵、無(wú)遠(yuǎn)處縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期NSCLC成年患者（18歲以上），術(shù)后根據(jù)國(guó)家癌癥綜合治療網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）NSCLC治療指南進(jìn)行治療；排除①影像學(xué)資料不完整，無(wú)法明確臨床分期；②經(jīng)腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomograhy, CT）/B超，頭部核磁/CT，骨掃描等疑診或確診轉(zhuǎn)移癌或合并其他惡性腫瘤；③既往有腫瘤病史或術(shù)前接受過(guò)放療化療等輔助治療；④不能依從研究方案完成隨訪的病例共152例，以及肺良性疾病48例，正常對(duì)照105例，良性疾病患者經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷，正常人群血樣來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院健康體檢人群，入選標(biāo)準(zhǔn)為體格檢查、血清學(xué)肝腎功能檢查及影像學(xué)結(jié)果均為隱性者。入組患者入院后在所有治療開(kāi)始前抽全血2 mL，分離血清后凍存（-80 ℃）?；颊叩呐R床信息及血清標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果由未直接參與診療及檢測(cè)過(guò)程的醫(yī)生采集并錄入結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫(kù)，在血清標(biāo)本采集及標(biāo)志物檢測(cè)過(guò)程中對(duì)患者的診斷和病理資料實(shí)行盲法。

1.2 血清腫瘤相關(guān)抗原標(biāo)志物檢測(cè)及結(jié)果判定 試劑盒：采用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院生物檢測(cè)中心研發(fā)，北京金紫晶生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzymelinked immunosorbent assay, ELISA）試劑盒；血清MIC-1測(cè)定：測(cè)血清檢測(cè)操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行[13]。吸光度與校準(zhǔn)品和血清樣品中的MIC-1濃度呈正比，可通過(guò)劑量-反應(yīng)曲線得出樣品中的MIC-1濃度。臨界參考值：MIC-1的臨界參考值為1,000 pg/mL。

1.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后每半年隨訪患者，完成胸部增強(qiáng)CT，并根據(jù)臨床情況進(jìn)行腹部CT/B超，頭部核磁/CT，骨掃描等檢查，記錄腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的部位及時(shí)間，以及患者死亡的原因及時(shí)間。隨訪資料通過(guò)門(mén)診復(fù)查、電話及通信方式獲得。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)后，對(duì)符合方差齊性的兩組獨(dú)立樣本計(jì)量資料比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組獨(dú)立樣本比較，采用方差分析；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線用于評(píng)價(jià)血清MIC-1對(duì)早期NSCLC診斷和預(yù)后評(píng)估的價(jià)值；生存資料描述，以腫瘤死亡作為主要結(jié)局事件，腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移作為次要結(jié)局事件。生存期從手術(shù)之日起計(jì)算，終點(diǎn)日期為主要結(jié)局事件發(fā)生時(shí)間或末次隨訪時(shí)間（2015年11月），采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用以評(píng)價(jià)血清MIC-1水平對(duì)術(shù)后生存期的影響；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群 本研究共納入術(shù)后病理明確診斷的早期NSCLC患者共152例，其中女性89例（58.5%），男性63例（41.5%），年齡27歲-79歲，平均年齡58.8歲。I期患者98例（64.47%），II期患者54例（35.53%），腺癌116例（76.32%），鱗癌36例（23.68%），高分化、高-中分化38例（25%），中分化、中低分化、低分化114例（75%），腫瘤直徑＜3 cm者105例（69.1%），腫瘤直徑≥3 cm者47例（30.9%）。腫瘤患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷且采血時(shí)未接受過(guò)任何治療。肺良性疾病48例，其中男性20例（41.67%），女性28例（58.33%），年齡23歲-75歲，平均年齡53.2歲；病理診斷：炎癥18（37.5%）例，結(jié)核13（27.08%）例，錯(cuò)構(gòu)瘤8（16.67%）例，硬化性血管瘤6（12.5%）例，腺瘤樣增生2（4.17%）例，囊腫1（2.08%）例。正常對(duì)照組105名，來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，男性59例（56.3%），46例（43.81%），年齡20歲-79歲，平均年齡51.4歲，均無(wú)消化系統(tǒng)疾病，肝腎功能正常。經(jīng)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線數(shù)據(jù)比較，肺良性疾病組與正常對(duì)照組以及肺癌組患者的年齡，性別進(jìn)行比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 血清MIC-1蛋白水平診斷早期NSCLC的價(jià)值 肺癌組分別與肺良性疾病組、正常對(duì)照組比較，NSCLC患者外周血血清中位MIC-1蛋白水平為1,346.28 pg/mL，高于肺良性疾病組（848.12 pg/mL）與正常對(duì)照組（367.46 pg/mL），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺癌患者、肺良性疾病患者與正常人群血清中MIC-1水平見(jiàn)表1，肺癌組分別與肺良性疾病組和正常對(duì)照組比較，兩組間MIC-1水平有差異（P＜0.001）。

以肺癌組和正常對(duì)照組MIC-1濃度繪制ROC曲線。MIC-1診斷肺癌的ROC曲線下面積（Area Under Curve,AUC）為0.90（95%CI： 0.87-0.94）（圖1A），綜合考慮ROC曲線和正常對(duì)照人群MIC-1水平，設(shè)1,000 pg/mL為診斷肺癌的臨界值，MIC-1檢測(cè)肺癌的敏感性和特異性分別為70.4%和99.0%。

2.3 血清MIC-1水平與早期NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系 MIC-1血清水平可能與年齡（P=0.001）、性別（P=0.03）以及術(shù)后早期（3年內(nèi)）死亡結(jié)局有關(guān)（P=0.042）（表2）。女性、60歲及以上的老年患者中MIC-1血清水平明顯增高。盡管不同腫瘤T分期的MIC-1水平無(wú)差異，但進(jìn)一步兩組間比較提示T2期的腫瘤患者M(jìn)IC-1水平較T1期增高（P=0.022）（圖2）?，F(xiàn)有資料未發(fā)現(xiàn)MIC-1水平與腫瘤直徑、病理類型、分化程度、分期、淋巴結(jié)狀態(tài)以及早期NSCLC術(shù)后3年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移等有關(guān)（P＞0.05）。

2.4 血清MIC-1水平與早期NSCLC預(yù)后的關(guān)系 研究入組152例患者，總隨訪時(shí)間4年，中位隨訪時(shí)間為37.61個(gè)月。隨訪期內(nèi)無(wú)失訪病例，18例（11.84%）出現(xiàn)主要結(jié)局事件（腫瘤所致死亡），總體3年生存率88.16%；34例（22.36%）出現(xiàn)次要結(jié)局事件（復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移），其中局部復(fù)發(fā)7例（4.6%），發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27例（17.76%）。

表1 肺癌、肺良性疾病組與正常對(duì)照組血清MIC-1水平Tab 1 The serum level of MIC-1 of NSCLC patients, lung benign disease patients and controls

表2 不同臨床病理特征的早期NSCLC患者血清MIC-1水平Tab 2 Comparison of the serum MIC-1level among different pathological characteristics (pg/mL)

隨訪期內(nèi)死亡的患者治療前血清MIC-1水平（1,859.22±736.98 pg/mL）明顯高于未出現(xiàn)死亡的患者（1,427.60±851.50 pg/mL）（P=0.042）（表2）。以早期NSCLC術(shù)后3年內(nèi)是否出現(xiàn)主要結(jié)局事件的患者血清MIC-1蛋白水平做ROC（圖1B），AUC為0.70（95%CI：0.59-0.81），根據(jù)ROC曲線，當(dāng)臨界值為1,465 pg/mL，其預(yù)測(cè)患者術(shù)后隨訪期內(nèi)不良預(yù)后的靈敏度為72.2%，特異度為66.1%。

以MIC-1=1,465 pg/mL對(duì)本組患者進(jìn)行分組（表3），相比于血清低MIC-1水平組（MIC-1＜1,465 pg/mL），血清高M(jìn)IC-1水平組（MIC-1≥1,465 pg/mL）的早期NSCLC患者以女性、老年患者多見(jiàn)（P＜0.01）；長(zhǎng)期吸煙者相對(duì)更多，但尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；腫瘤直徑≥3 cm者（P=0.011），T分期（P=0.034）及臨床分期更高（P=0.026），隨訪期內(nèi)出現(xiàn)死亡的患者也明顯增多（22.4%vs5.3%,P=0.002）。

表3 不同MIC-1水平的早期NSCLC患者臨床病理特征Tab 3 The baseline and follow-up of patients with different serum MIC-1 level [n (%)]

Kapan-Meier生存曲線顯示：血清MIC-1≥1,465 pg/mL的患者3年生存率為77.6%，低于血清MIC-1＜1,465 pg/mL的患者（94.8%）（圖3），血清高M(jìn)IC-1水平組術(shù)后出現(xiàn)主要結(jié)局（死亡）事件更早（Log-rank,P=0.002）；血清低MIC-1水平組中80%的主要結(jié)局事件出現(xiàn)于術(shù)后12個(gè)月-18個(gè)月間，而血清高M(jìn)IC-1水平組的主要結(jié)局事件出現(xiàn)于術(shù)后5個(gè)月-25個(gè)月間，提示對(duì)兩組的患者可能需要不同的隨訪策略。

單因素Cox生存分析提示高血清MIC-1患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是低MIC-1組的4.56倍（HR=4.56, 95%CI： 1.62-12.79,P=0.004），進(jìn)一步排除性別、年齡、長(zhǎng)期吸煙史、腫瘤大小、腫瘤T分期等與血清MIC-1水平有潛在關(guān)系的因素影響，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型提示高血清MIC-1水平是患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=3.37, 95%CI ：1.09-10.42,P=0.035）（表4）。

3 討論

肺癌是對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。在中國(guó)，不到30年間肺癌相關(guān)死亡率增長(zhǎng)了464.84%[14]，這可能是由吸煙增長(zhǎng)以及空氣污染加劇所導(dǎo)致[15]。2012年，國(guó)家癌癥中心收集了全國(guó)104個(gè)癌癥登記處提交的2009年腫瘤登記情況的報(bào)告，對(duì)其中符合標(biāo)準(zhǔn)的72個(gè)登記處的數(shù)據(jù)分析顯示肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位。目前肺癌治療的一個(gè)不能令人滿意的現(xiàn)狀是多數(shù)患者在治療后仍有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，即使手術(shù)切除，手術(shù)后患者體內(nèi)仍會(huì)有亞臨床轉(zhuǎn)移灶的存在，即使行輔助化療，由于腫瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程受到抑制，仍然難以避免腫瘤復(fù)發(fā)。影像學(xué)檢查、支氣管鏡等在肺癌的診斷、復(fù)發(fā)檢測(cè)方面具有重要的價(jià)值，是臨床常用的醫(yī)學(xué)手段，但往往不便于在大規(guī)模篩查中使用。大量研究和防治資料證實(shí)早期診斷和早期治療是防治與降低死亡率的最有效辦法，腫瘤標(biāo)志物的水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、消退、復(fù)發(fā)等有良好的相關(guān)性，因此長(zhǎng)期以來(lái)尋找能早期診斷并判斷預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物成了人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

MIC-1是近年發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，作為T(mén)GF-β家族的成員，廣泛參與細(xì)胞凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過(guò)程，而究竟是促進(jìn)還是抑制取決于腫瘤的病理類型。正常人群血清中MIC-1蛋白呈低水平穩(wěn)定表達(dá)，在腫瘤狀態(tài)下表達(dá)水平顯著升高。本研究應(yīng)用自主研發(fā)的雙抗體夾心ELISA 血清MIC-1檢測(cè)試劑盒，對(duì)肺癌患者及肺良性疾病患者和正常人群進(jìn)行了血清學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清MIC-1水平顯著高于正常人群（P＜0.001）和肺良性疾病患者（P＜0.001），提示MIC-1蛋白可能在肺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用，成為一種新的診斷NSCLC的腫瘤標(biāo)志物。將血清MIC-1臨界值設(shè)定為1,000 pg/mL時(shí)，其診斷肺癌的敏感性和特異性分別為70.4%和99.0%，表明MIC-1在肺癌的早期診斷中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，有可能成為比較理想的肺癌診斷及篩查標(biāo)志物。肺癌篩查降低了腫瘤患者發(fā)現(xiàn)就為晚期的風(fēng)險(xiǎn)。雖然用低劑量計(jì)算斷層攝影篩查出早期腫瘤患者，降低肺癌死亡率，但存在假陽(yáng)性的可能[16,17]。因此，具有較高特異性血清MIC-1水平可輔助LDCT提高發(fā)現(xiàn)早期肺癌的可能。

表4 早期NSCLC患者術(shù)后生存期與預(yù)測(cè)因素的關(guān)系Tab 4 Association of potential predictors with overall survival after surgery for patients with early stage NSCLC

圖1 NSCLC患者和健康對(duì)照者血清MIC-1水平受試者工作曲線（ROC）（A）；早期NSCLC術(shù)后3年是否死亡的患者血清MIC-1水平ROC曲線（B）。Fig 1 The ROC curve of serum MIC-1 for the diagnosis of lung cancer (A); The ROC curve of serum MIC-1 level for predicting postoperative outcomes within 3 years after surgery survival (B). ROC: receiver operating characteristic curve.

圖2 不同臨床病理特征的血清MIC-1水平。女性患者（P=0.001），60歲及以上的老年患者（P=0.03）的血清MIC-1水平顯著較高，T2期的腫瘤患者M(jìn)IC-1水平較T1期顯著增高（P=0.022）。Fig 2 The level of MIC-1 was higher in patients who were female (P=0.001), ≥60-year-old (P=0.03) and T2 stage (P=0.022) at diagnosis.

圖3 血清MIC-1＜1,465 pg/mL、MIC-1≥1,465 pg/mL與總生存期的生存曲線Fig 3 Overall survival curves and 3-year survival rate of patients with high level of MIC-1 (＜1,465 pg/mL) and low level of MIC-1 (≥1,465 pg/mL).

對(duì)早期NSCLC患者的MIC-1血清水平研究表明：女性MIC-1血清水平高于男性、60歲及以上的老年患者M(jìn)IC-1血清水平高于中青年患者，提示MIC-1蛋白可能與年齡、性別相關(guān)；病理TNM分期T2的患者M(jìn)IC-1血清水平高于T1患者，提示MIC水平可能與早期肺癌局部侵襲有關(guān)。吸煙的患者血清MIC-1水平較不吸煙患者有增高趨勢(shì)，可能吸煙是影響血清MIC-1的因素。本研究中，早期（I期、II期）的NSCLC患者中MIC-1血清水平與腫瘤直徑、病理類型、分化程度、分期、淋巴結(jié)狀態(tài)等無(wú)明顯相關(guān)性。

對(duì)患者預(yù)后的進(jìn)一步研究提示MIC-1可能作為生物學(xué)標(biāo)志物用于判斷早期NSCLC患者的預(yù)后。血清MIC-1≥1,465 pg/mL組的患者3年生存率僅為77.6%，低于血清MIC-1＜1,465 pg/mL組的患者94.7%，進(jìn)一步排除年齡、性別、長(zhǎng)期吸煙史、腫瘤大小、腫瘤局部侵襲程度（T分期）等因素對(duì)結(jié)果的潛在影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清高M(jìn)IC-1水平（≥1,465 pg/mL）是I期-II期NSCLC患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此術(shù)前血清MIC-1可能能夠?qū)?duì)篩選早期肺癌術(shù)后預(yù)后較差的高危患者有重要意義；且相比于其他有創(chuàng)檢查和分子病理學(xué)的檢測(cè)手段，血清指標(biāo)的評(píng)估具有簡(jiǎn)單、快速、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，可能有助于術(shù)前了解患者危險(xiǎn)分層，指導(dǎo)治療方案選擇及強(qiáng)化輔助治療；另外，不同MIC-1水平組的患者在術(shù)后出現(xiàn)死亡的時(shí)間也存在差異，提示低MIC水平組患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)術(shù)后18個(gè)月內(nèi)的隨訪，而高M(jìn)IC-1水平組患者更需要連續(xù)定期隨訪。未來(lái)的研究可進(jìn)一步驗(yàn)證高?；颊呤欠翊_實(shí)能夠從血清MIC-1檢測(cè)指導(dǎo)治療中獲益。

由于本研究人群為早期NSCLC患者，但對(duì)早期患者的輔助治療和強(qiáng)化治療仍存在爭(zhēng)議，術(shù)后輔助治療有可能部分存在差異，由于本研究為單中心研究，治療方案主要參照NCCN NSCLC治療指南，僅少數(shù)患者接受了術(shù)后輔助治療，且納入患者時(shí)間跨度較短，因此可能部分反映實(shí)際情況，但由于本研究未對(duì)術(shù)后輔助治療與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析，因此研究結(jié)果對(duì)其他患者群體的應(yīng)用尚需更多研究探索。

綜上所述，血清MIC-1水平的檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)I期、II期NSCLC手術(shù)治療預(yù)后可能有重要的臨床參考意義，血清MIC-1高水平可能是患者預(yù)后不良的一種表現(xiàn)。對(duì)于預(yù)后不良的高危I期、II期NSCLC術(shù)后患者，多學(xué)科綜合治療措施可能使其獲益，從而提高I期、II期NSCLC患者的整體治愈率。然而，在血清MIC-1水平在被納入臨床檢測(cè)之前，仍需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值。

致謝：感謝加利福尼亞大學(xué)舊金山分校腦血管研究中心馬力醫(yī)生在數(shù)據(jù)分析方面給予支持。