探討PET/CT原發(fā)灶SUVmax在肺鱗癌患者術(shù)后預(yù)后中的意義及與臨床病理特征的關(guān)系

任紅亮 徐文貴 尤健 宋秀宇 黃慧 趙寧 任秀寶 張新偉

肺癌居于全球男性及女性癌癥相關(guān)死亡原因的首位[1]。2015年美國(guó)肺癌新診斷病例221,200例（男性115,610例，女性105,590例），肺癌相關(guān)死亡病例158,040例（男性86,380例，女性71,660例），大多數(shù)患者在確診時(shí)已屬晚期，5年生存率僅為18%[2]。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma, NSCLC）和小細(xì)胞癌（small cell lung carcinoma, SCLC），其中NSCLC約占肺癌的80%-85%，NSCLC根據(jù)組織學(xué)可分為腺癌（約占40%），鱗狀細(xì)胞癌（21%-30%）和大細(xì)胞癌（10%）等亞型，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物在肺腺癌的治療中取得一定成績(jī)，但在肺鱗癌的治療中收效甚微[3]，肺鱗癌的診治更需得到關(guān)注。精確分期對(duì)包括肺鱗癌在內(nèi)的NSCLC規(guī)范化治療方案的選擇及預(yù)后判斷具有重要的意義。18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)體層攝影（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）實(shí)現(xiàn)了解剖結(jié)構(gòu)和代謝功能兩種圖像的融合，已成為NSCLC分期的重要診斷手段[4,5]。最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value, SUV-max）是目前常用的半定量診斷指標(biāo)，研究已知NSCLC原發(fā)腫瘤病灶的SUVmax與疾病的分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)類型、腫瘤分化程度和腫瘤進(jìn)展的速率相關(guān)聯(lián)[6]。另外，高SUVmax已成為NSCLC患者不良預(yù)后因子之一[7-9]，但對(duì)于肺鱗癌患者的預(yù)后影響尚不清楚，本研究旨在探討肺鱗癌患者術(shù)前PET/CT原發(fā)灶SUVmax與其臨床病理特征及術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2005年5月-2014年10月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診行肺部手術(shù)并經(jīng)病理確診的182例肺鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為有完整的臨床、病理及PET-CT影像檢查資料的首診患者，即此前未接受包括放療、化療、靶向治療在內(nèi)的任何干預(yù)性治療；經(jīng)完善的術(shù)前檢查，并于術(shù)前接受PET/CT檢查（行PET/CT檢查至手術(shù)間隔5天-34天，中位12天），經(jīng)評(píng)估可耐受手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤、終末期肝腎功能不全、糖尿病患者血糖控制不佳者?；颊吣挲g為43歲-82歲，平均年齡65歲。

1.2 PET/CT檢查 患者PET/CT檢查使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的 DiscoveryST4 PET/CT掃描儀，顯像劑18F-FDG由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院分子影像及核醫(yī)學(xué)診療科提供，為pH值5-7，放射化學(xué)純度≥95%的等滲溶液?；颊邫z查當(dāng)日空腹6 h以上，檢查前測(cè)空腹血糖＜6.8 mmol/L，經(jīng)肘前靜脈注射顯影劑18F-FDG，劑量為3.7 MBq/kg-4.81 MBq/kg，平靜休息60 min排尿后行全身PET及CT斷層顯像，顯像范圍為顱底部至股骨中段，PET圖像行衰減校正及迭代法重建，PET、CT圖像行多層面、多幅顯示。所有圖像均由3位經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用互盲法閱片，在放射性核素濃聚灶部位設(shè)置感興趣區(qū)（region of interest, ROI），由計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算出ROI 的SUVmax。腫瘤大小以CT肺窗上測(cè)量的最大徑表示。

1.3 術(shù)式及術(shù)后病理 182例肺鱗癌患者中164 例（90.1%）行肺葉切除及楔形切除術(shù)，15例（8.2%）行左全肺切除術(shù)，3例（1.7%）行右全肺切除；患者均進(jìn)行同側(cè)縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。組織學(xué)高分化11例（6.1%），中分化114例（62.6%），低分化57例（31.3%）；50例（27.5%）患者出現(xiàn)肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；臨床分期參照第7版國(guó)際肺癌腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期：Ia期54例，Ib期36例，IIa期36例，IIb期14例，IIIa期42例。

1.4 術(shù)后治療及隨訪 患者信息通過其術(shù)后就診檢查記錄、信訪、電話隨訪所得，隨訪日期截止至2015年8月30日，隨訪時(shí)間為6個(gè)月-107個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為 38個(gè)月，至隨訪結(jié)束62例（34.1%）患者死亡?？偵嫫冢╫verall survival, OS）指手術(shù)日開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。114例（62.6%）患者術(shù)后進(jìn)行化療、放療或生物治療，其中4例手術(shù)斷端病理陽(yáng)性者，1例術(shù)后首選放療，其他3例均化療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根據(jù)變量是否服從正態(tài)分布分別采用Pearson相關(guān)分析和Spearman等級(jí)相關(guān)分析；單因素生存分析采用Kaplan-Meier分析法，對(duì)影響預(yù)后的多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)灶SUVmax與肺鱗癌臨床病理因素間的相關(guān)性分析 肺鱗癌原發(fā)灶SUVmax與腫瘤大小、中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例（neutrophil-lymphocyte ratio,NLR）、血紅蛋白（hemoglobin, HGB）之間采用Pearson相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001、0.021、0.006、0.004），除血紅蛋白外均呈正相關(guān)（r＞0），提示肺鱗癌原發(fā)病灶SUVmax隨腫瘤大小、中性粒細(xì)胞、NLR的增長(zhǎng)呈升高趨勢(shì)，而隨著HGB的增高呈降低趨勢(shì)；SUVmax與性別、TNM分期之間的相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012,P=0.022），提示原發(fā)灶SUVmax與性別和分期之間存在相關(guān)性（表1）。

2.2 全組患者的生存分析 182例肺鱗癌患者原發(fā)灶SUV-max最小值2.7，最大值38.5，中位數(shù)13.0，以SUVmax的中位數(shù)13.0為界點(diǎn)分為≤13.0及＞13.0兩組，Kaplan-Meier生存分析表明，患者術(shù)前PET/CT SUVmax＞13.0組中位生存期短于≤13.0組（56個(gè)月vs87個(gè)月），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022，圖1）。對(duì)肺鱗癌患者預(yù)后相關(guān)的其他臨床病理因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明原發(fā)灶大小、TNM分期、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）為患者總生存期的影響因素（P＜0.05，表2）。將單因素分析結(jié)果中有意義的因素納入Cox多因素分析顯示，SUVmax（HR=1.714, 95%CI： 1.021-2.876,P=0.042）、TNM分期(HR=1.677, 95%CI： 1.231-2.284,P=0.001)均為患者總生存的獨(dú)立預(yù)后影響因子，提示SUVmax有獨(dú)立于病理TNM分期之外的預(yù)后價(jià)值。

表1 肺鱗癌SUVmax與臨床因素間的相關(guān)性分析Tab 1 The relationship between SUVmax and clinicopathological characteristics

表2 肺鱗癌患者單因素生存分析Tab 2 Univariate survival analysis of clinicopathological characteristics and prognosis

2.3 SUVmax在I期、II期及III期肺鱗癌患者中的預(yù)后分析 本研究中I期病例共90例（49.4%），以SUVmax 13.0為界值將I期肺鱗癌患者分為SUVmax高值組與SUV-max低值組，高值組預(yù)后差于低值組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.681，P=0.045，圖2A）。II期患者50例（27.5%），以SUVmax 13.0為界將其分為兩組，進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)SUVmax高值組與SUVmax低值組間的生存期不具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.120，P=0.729，圖2B）。III期患者42例（23.1%），同樣以SUVmax 13.0為界分為高值組與低值組，分析發(fā)現(xiàn)兩組患者的生存期不具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.811，P=0.368，圖2C）。

3 討論

惡性腫瘤細(xì)胞分裂增殖異?；钴S，與生長(zhǎng)速度相比，腫瘤細(xì)胞所處環(huán)境能量相對(duì)匱乏，導(dǎo)致糖酵解增強(qiáng)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1高表達(dá)，轉(zhuǎn)運(yùn)更多的葡萄糖以滿足高代謝率和快速生長(zhǎng)的需要，18FDG逐漸濃聚在惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)，PET/CT用SUVmax來(lái)量化腫瘤對(duì)18FDG的攝取，從而獲得腫瘤組織分子水平上的代謝活性信息[10]。正確認(rèn)識(shí)原發(fā)灶SUVmax與肺癌臨床病理因素及預(yù)后的關(guān)系，可以更好的指導(dǎo)臨床工作。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)密不可分[11]。NLR是血常規(guī)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值之比，己成為反映全身炎癥反應(yīng)的簡(jiǎn)單易得且有效的指標(biāo)。NLR升高即中性粒細(xì)胞增多及淋巴細(xì)胞減少，這打破了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之間原本的平衡狀態(tài)。在腫瘤微環(huán)境中，中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，引發(fā)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞骨架重塑，進(jìn)而提高了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，最終導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良[12]。越來(lái)越多的證據(jù)[13]表明，無(wú)論組織內(nèi)還是循環(huán)中的中性粒細(xì)胞均與包括肺癌、食管癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)。原發(fā)灶SUVmax與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反映腫瘤環(huán)境糖酵解代謝增強(qiáng)及免疫失衡的特點(diǎn)，似乎可以解釋SUVmax與中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、NLR之間存在的正相關(guān)關(guān)系，本研究也發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與不良預(yù)后有關(guān)（P=0.028），但未發(fā)現(xiàn)NLR與預(yù)后的關(guān)系（P=0.587）。

圖1 PET/CT原發(fā)灶SUVmax分組與182例肺鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系Fig 1 Relationship between SUVmax levels and prognosis of lung squamous cell carcinoma. PET/CT: positron emission tomography/computed tomography.

研究[14]證明腫瘤細(xì)胞可通過分泌白細(xì)胞介素-1，干擾素-γ和腫瘤壞死因子等可溶性細(xì)胞因子使紅細(xì)胞發(fā)生溶血，抑制紅細(xì)胞生成，并可降低促紅細(xì)胞生成素的生理作用，從而導(dǎo)致貧血的發(fā)生。也有數(shù)據(jù)[15]表明乏氧環(huán)境能誘發(fā)基因突變，從而導(dǎo)致糖酵解增加，促進(jìn)腫瘤血管的生成以抵御惡劣的生存環(huán)境。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶SUVmax與血紅蛋白呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，可一定程度上反映出腫瘤對(duì)紅細(xì)胞的抑制作用。

本研究中SUVmax與腫瘤最大徑和TNM分期均呈正相關(guān)，與Zhang等[16]的研究結(jié)果一致，除去部分容積效應(yīng)造成的假陰性差異，NSCLC原發(fā)灶大小是預(yù)測(cè)SUVmax的重要指標(biāo)。Hubner等[17]解釋SUVmax與原發(fā)灶大小的關(guān)系時(shí)提出SUVmax與腫瘤細(xì)胞增殖系數(shù)相關(guān)，病變?cè)缙诘哪[瘤病灶細(xì)胞數(shù)量少，增殖速度緩慢，對(duì)能量的需求少，因而對(duì)18FDG攝取低于較大的病灶，隨著腫瘤體積的增大，細(xì)胞數(shù)量增多，需更多的糖代謝供能以維持腫瘤細(xì)胞的增殖、擴(kuò)散，故18FDG的攝取增多，SUV增高。Stiles等[18]回顧性研究530例NSCLC（其中肺鱗癌占20%）患者中SUVmax與原發(fā)灶大小的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者呈正相關(guān)，與本文研究結(jié)果一致。

多項(xiàng)研究表明SUVmax與NSCLC患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究的meta分析[8]顯示較高SUV-max的NSCLC患者的生存差于SUVmax較低者。Bille等[7]以SUVmax中位數(shù)8.6為界分為兩組研究413例NSCLC（肺鱗癌103例，占25.5%）手術(shù)患者原發(fā)灶SUVmax與預(yù)后的關(guān)系，多因素生存分析顯示SUVmax（P=0.006）、TNM分期（P＜0.001）是影響肺癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Higashi等[19]對(duì)57例NSCLC患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SUV-max＞5和SUVmax≤5的兩組患者的術(shù)后5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），將單因素生存分析中有意義的影響因子（SUVmax、TNM分期）納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析證實(shí)只有SUVmax是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，提示SUVmax預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的能力可能比TNM還要強(qiáng)。原發(fā)灶SUVmax判斷預(yù)后所選用分界值的報(bào)道不盡一致，本研究以182例肺鱗癌原發(fā)灶SUVmax的中位數(shù)13.0為界分為兩組，同樣得到SUVmax高值組預(yù)后差于SUVmax低值組的結(jié)論（P=0.022），并且多因素分析顯示SUV-max、TNM分期均為影響肺鱗癌術(shù)后患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。以上研究表明SUVmax有獨(dú)立于病理TNM分期之外的預(yù)后價(jià)值，并且本研究I期患者中SUVmax高值組與低值組的生存之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045），說明用SUVmax對(duì)判斷早期肺鱗癌患者的預(yù)后有一定作用，可將I期患者按SUVmax的高低進(jìn)一步分層以指導(dǎo)治療及預(yù)后分析。同樣對(duì)II期及III期患者應(yīng)用相同的方法進(jìn)行生存分析，均發(fā)現(xiàn)SUVmax高值組與低值組間生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究中II期及III期患者樣本量較少有關(guān)。目前已有一些研究[20,21]報(bào)道了NSCLC中SUVmax在不同TNM分期中對(duì)生存的影響，研究結(jié)果各異，還未有其他研究專門以肺鱗癌患者為樣本探討SUVmax與預(yù)后的關(guān)系，還需更大的樣本及長(zhǎng)時(shí)間隨訪進(jìn)一步研究分析。

手術(shù)是包括肺鱗癌在內(nèi)的早期NSCLC患者治療的首選，目前臨床普遍認(rèn)為Ia期患者術(shù)后無(wú)需任何輔助治療，但仍有約27%的患者于5年內(nèi)死亡[22]。IALT（The International Adjuvant Lung Carcinoma Trial）研究發(fā)現(xiàn)I期、II期、III期NSCLC均可從術(shù)后含順鉑類輔助化療中獲益，防止復(fù)發(fā)，但隨訪7.5年后化療組會(huì)有更多死亡[23,24]。所以臨床亟需挑選出合適的目標(biāo)患者開展最恰當(dāng)?shù)闹委熞员ＷC最大的臨床獲益。

原發(fā)灶SUVmax可直觀地反映出腫瘤病灶的分子代謝水平，提供TNM分期以外的預(yù)后信息，所以若將相同的TNM分期患者區(qū)分為不同的預(yù)后危險(xiǎn)組，可指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定。術(shù)前可根據(jù)SUVmax將I期肺鱗癌患者分為預(yù)后高危組和低危組，術(shù)前預(yù)測(cè)預(yù)后較差，則術(shù)后可考慮行輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)。

綜上，PET/CT SUVmax對(duì)患者術(shù)后生存的預(yù)測(cè)有重要提示作用，是獨(dú)立于TNM分期之外的一個(gè)重要預(yù)后因素，臨床上可根據(jù)SUVmax的高低對(duì)同一TNM分期患者進(jìn)行預(yù)后危險(xiǎn)度分層，從而制定出更合適的個(gè)體化治療方案以改善患者的預(yù)后。另外，原發(fā)灶SUVmax與肺鱗癌患者腫瘤大小、臨床分期、NLR等臨床因素相關(guān)，有助于加強(qiáng)PET/CT與臨床病理因素間的聯(lián)系，更好地服務(wù)于臨床。