離子電流對心臟組織中螺旋波的影響

陳紹英 袁國勇

（1．呼倫貝爾學(xué)院學(xué)報(bào)編輯部 內(nèi)蒙古 海拉爾區(qū) 021008；2.河北師范大學(xué)物理科學(xué)與信息工程學(xué)院 河北 石家莊 050016）

引言

心臟對人體來說是極其重要的器官，很長的一段時(shí)間內(nèi)，西方國家尤其在美國患心臟病的人數(shù)不斷增加，因心臟病發(fā)作而死亡的人數(shù)比同時(shí)期患其他疾病死亡的人數(shù)多很多。但由于倫理道德的限制和人體心臟組織三維結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，對心臟結(jié)構(gòu)、功能的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究十分困難，通常人們只能借助心電圖、導(dǎo)管介入技術(shù)、心臟彩超等儀器來進(jìn)行，給研究工作帶來極大的不便。因此，人們基于心臟構(gòu)造的基本性質(zhì)和工作特點(diǎn)，提出了不同種類的心臟動(dòng)力學(xué)模型，在用這些模型的模擬研究中人們發(fā)現(xiàn)了很多心臟組織的新現(xiàn)象。如可激發(fā)心肌組織螺旋波的產(chǎn)生，螺旋波破碎導(dǎo)致心顫現(xiàn)象，動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration，簡稱 APD）恢復(fù)曲線理論[1]等，從而能夠方便地模擬研究心臟中出現(xiàn)的多種現(xiàn)象。心臟的正常節(jié)律來源于竇房結(jié)附近節(jié)律性最高并能自動(dòng)激發(fā)的 P細(xì)胞，其控制心臟的正常節(jié)律。心臟的心肌、蒲氏纖維等也可能產(chǎn)生節(jié)律，這種異位節(jié)律跟細(xì)胞膜內(nèi)外的動(dòng)作電位有關(guān)，對心臟的正常節(jié)律要產(chǎn)生一定的影響。另外，心臟內(nèi)部還存在多種隨機(jī)因素亦會(huì)影響心臟的正常節(jié)律，通常這些異位起搏點(diǎn)的節(jié)律會(huì)被竇房結(jié)的節(jié)律所湮滅。相反，一般某些心臟疾病的產(chǎn)生，往往是異位起搏點(diǎn)產(chǎn)生的節(jié)律控制了心臟正常的節(jié)律。迄今為止人們認(rèn)識(shí)到，當(dāng)心臟電信號(hào)中出現(xiàn)螺旋波時(shí)，心臟將出現(xiàn)心室心動(dòng)過速（室速）[2]，當(dāng)螺旋波破碎而形成時(shí)空混沌時(shí)，將出現(xiàn)心室纖維性顫動(dòng)（室顫）[3]。室顫是一種極其嚴(yán)重的心律失常。發(fā)生室顫時(shí)，心臟的電活動(dòng)完全失去同步性而趨于紊亂，導(dǎo)致心臟不能泵血、脈搏和心音消失、心臟正常供血功能喪失，具有突發(fā)性和搶救難度大的特點(diǎn)，室顫在極短的時(shí)間內(nèi)可能奪去人的生命。至今，人們對心臟中螺旋波產(chǎn)生、破碎機(jī)理還不十分清楚，臨床上使用電除顫和藥物消除方法還存在一定的副作用。因此，人們希望通過對螺旋波動(dòng)力學(xué)研究找到更好的去除螺旋波方法。這樣，對螺旋波和時(shí)空混沌控制方法研究成為當(dāng)今數(shù)學(xué)、物理學(xué)、醫(yī)學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)。那么要想降低心臟病的病發(fā)率，首先應(yīng)該在離子通道的水平上了解心律失常和室顫發(fā)生的基本機(jī)制以及單個(gè)心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位(action potential, AP)的變化性質(zhì)。

1.描述心肌組織的離子模型

長此以來，人們對心臟功能的研究從未停止過。但在實(shí)驗(yàn)上研究心臟的成本極高，這就迫切需要建立心臟的動(dòng)力學(xué)模型以降低研究成本，提高研究效率。由于計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)的快速發(fā)展，模擬心肌組織的電生理活動(dòng)的想法得以逐步實(shí)現(xiàn)。目前用于研究心肌組織模型主要有兩類：一類是離子通道模型，另一類是FHN模型。離子模型中由于參量較多，計(jì)算比較復(fù)雜，所以在研究心臟組織問題時(shí)人們多用簡易的FHN模型。FHN模型，是R.Fitz Hugh和J.S.Nagumo二人在20世紀(jì)五六十年代分別提出的[4,5]，它是用唯象的方法描述跨細(xì)胞膜的離子電流的總和。這類模型通過簡單的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合就可模擬可激發(fā)性、APD恢復(fù)曲線，復(fù)極期等心肌組織的基本性質(zhì)。該類模型的特點(diǎn)是理論分析簡單，模型維數(shù)低，便于大規(guī)模數(shù)值計(jì)算。但存在不能分析離子電流變化對動(dòng)作電位的影響、離子通道藥物對某種離子電流的作用等缺點(diǎn)。因此，對于心臟中更復(fù)雜的現(xiàn)象研究，還是用離子模型。上世紀(jì)80年代以來，隨著單通道記錄技術(shù)和單細(xì)胞的發(fā)展，細(xì)胞內(nèi)外的環(huán)境得到控制，而且從單通道記錄的數(shù)據(jù)奠定了膜離子電流和定量描述動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)。哺乳動(dòng)物的心臟是一個(gè)很復(fù)雜的系統(tǒng)，心臟細(xì)胞內(nèi)有細(xì)胞液和各種離子，隨著心肌細(xì)胞的活動(dòng)以及新陳代謝的進(jìn)行，由于三磷酸腺苷（ATP）和離子通道的作用，這些離子可以發(fā)生轉(zhuǎn)移而產(chǎn)電流，這樣在心肌細(xì)胞的生命活動(dòng)中就有了膜內(nèi)外電位的變化，我們將其稱之為生物電（bioelectricity），由于心肌細(xì)胞的這種電現(xiàn)象主要發(fā)生在細(xì)胞膜的內(nèi)外兩側(cè)，我們又把這種電位稱之為跨膜電位（trans membrane potential）。當(dāng)心肌細(xì)胞在沒受到外界刺激的時(shí)候，細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，這時(shí)候細(xì)胞膜兩側(cè)的電位差處于穩(wěn)定值，我們稱之為靜息電位(resting potential)也可以稱為跨膜靜息電位。這種電位的值在一般情況是內(nèi)負(fù)外正。人和哺乳類動(dòng)物心室肌細(xì)胞的靜息電位約為-90mV，在實(shí)驗(yàn)或者臨床上，我們可根據(jù)動(dòng)作電位的出現(xiàn)與否和引起興奮的強(qiáng)度來判斷興奮性的有無和大小，動(dòng)作電位是引起肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等生理過程的先導(dǎo)。心肌細(xì)胞屬于可激發(fā)細(xì)胞，當(dāng)可激發(fā)細(xì)胞受到外部電刺激時(shí)，就會(huì)使細(xì)胞去極化，膜電位由負(fù)值變正或者是接近與零。去極化是一個(gè)很快的過程，緊隨其后的是較慢的復(fù)極化過程，這個(gè)過程是將膜電位恢復(fù)到它靜息態(tài)的值，一完整的去極化和復(fù)極化的循環(huán)叫做一個(gè)動(dòng)作電位。與骨骼肌和神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位相比心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位與其有明顯的不同。例如，骨骼肌細(xì)胞動(dòng)作電位的時(shí)程很短，僅能持續(xù)幾個(gè)毫秒，它的復(fù)極化和去極化速度相近，動(dòng)作電位曲線表現(xiàn)為上升支和下降支基本對稱的尖鋒狀。心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位復(fù)極化過程比較復(fù)雜是其主要特征，持續(xù)時(shí)間也很長，并且動(dòng)作電位的上升支和下降支呈現(xiàn)不對稱。一般將心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位分為五個(gè)分期，即0期，1期，2期，3期，4期。其中0期是去極過程，其余是復(fù)極化過程。圖 1為心臟模型中一個(gè)去極和復(fù)極過程中的動(dòng)作電位[6]。動(dòng)作電位是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)和肌肉收縮的生理甚礎(chǔ)，也是可興奮細(xì)胞產(chǎn)生、傳導(dǎo)的客觀標(biāo)志。動(dòng)作電位的形成和細(xì)胞膜上離子通道幵關(guān)緊密相關(guān)。對于初始刺激，如果達(dá)到了閾值，就能夠引起一系列離子通道的或幵啟或關(guān)閉，不同離子電流在膜內(nèi)外交換，從而形成離子電流的流動(dòng)，改變了細(xì)胞的跨膜電位，同時(shí)又引起臨近位置上細(xì)胞膜電位改變，把興奮沿著一定的路徑傳導(dǎo)下去。圖 2是單個(gè)離子通道的通道電流[7]，由圖可見離子通道的開放與關(guān)閉迅速且隨機(jī)。但不同通道都有其特有的平均開放時(shí)間，并且在其平均開放時(shí)間上下波動(dòng)。

圖1 一個(gè)動(dòng)作電位曲線（引自[6]）

圖2 膜片鉗技術(shù)記錄的單個(gè)離子通道電流的三條軌跡分別對應(yīng)的膜電壓（引自[7]）

心肌細(xì)胞的電學(xué)行為是由通過離子通道的電流決定的，因?yàn)樵诩?xì)胞尺度上看，帶電離子只能通過離子通道進(jìn)出細(xì)胞。這樣人們把離子通道看成一個(gè)有一定電阻的電流通道，因此把細(xì)胞膜等效成一個(gè)帶電阻的“電容器”。這個(gè)“電容器”和可變電阻、電池并聯(lián)在一起正好能夠體現(xiàn)出不同的離子電流和泵的作用[6,8,9]，如圖3所示。L-R 相I心臟模型是1991 年Luo和Rudy提出的刻畫心室細(xì)胞膜間電壓變化規(guī)律的模型[10]。由于該模型較好的反映心肌細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)行為，被廣泛應(yīng)用于數(shù)值模擬研究中。模型示意圖如圖 4所示，它含有6個(gè)膜電流，7個(gè)門變量，單個(gè)心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位模型可以用如下方程表示：

圖3 心臟細(xì)胞膜的簡單等效電路（引自文獻(xiàn)[8]）

圖4 L-R 相I模模型示意圖（引自[10]）

對方程（1）求解就可以得到單個(gè)心肌細(xì)胞的去極、復(fù)極的動(dòng)力學(xué)演化過程。由于該模型能較好地反映心肌細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)行為，因此在心臟動(dòng)力學(xué)的研究中被經(jīng)常使用。式中，V表示心肌細(xì)胞膜間電壓，單位：mV；mC是理想化的膜間電容，單位：；t表示時(shí)間，單位：ms；是所有跨膜離子電流的總和，單位：；Ist是外部驅(qū)動(dòng)電流，如無外部驅(qū)動(dòng)電流，這一項(xiàng)為零。細(xì)胞動(dòng)作電位要受離子電流的影響，它是生物電信號(hào)傳輸?shù)囊粋€(gè)關(guān)鍵因素。在心肌細(xì)胞的現(xiàn)象研究中，通常將細(xì)胞的離子流分為內(nèi)向離子電流和外離子電流兩種。在LuoRudy91模型中，Iion由六種離子電流組成：

在這些電流表達(dá)式中和E分別代表相應(yīng)離子電流的最大電導(dǎo)率和能斯特平衡電位，m，h，j，d，f，X，X1，Kp，K1∞都是無量綱的門變量，描述相應(yīng)的離子通道打開和關(guān)閉。門變量滿足下列類型的微分方程：

其中y是門變量，αy，βy是跟電壓有關(guān)的函數(shù)。

這六種離子電流的主要作用是：在細(xì)胞的去極化過程中，INa，IK1，起主要作用；在細(xì)胞處于激發(fā)態(tài)上的不應(yīng)期時(shí)Isi，IK起主要作用，起輔助作用；在細(xì)胞恢復(fù)到靜息態(tài)過程中IK1起主要作用，Isi，IK起輔助作用；Ib在細(xì)胞的整個(gè)生理過程中只是隨著模電壓的變化而變化；只在細(xì)胞去極化的一段很小的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)很大的電流，其它時(shí)間都為零。

心臟的組織模型可以認(rèn)為是由大量細(xì)胞通過縫隙連接而成，外界刺激產(chǎn)生的興奮性能夠在心肌細(xì)胞之間傳播，形成激發(fā)波。動(dòng)作電位在勻質(zhì)組織中的傳導(dǎo)一般用反應(yīng)擴(kuò)散方程形式描述，即在細(xì)胞動(dòng)作電位方程中根據(jù)組織的維數(shù)不同加入相應(yīng)的空間擴(kuò)散項(xiàng)[11]：

其中，D是與細(xì)胞間縫隙連接有關(guān)的擴(kuò)散系數(shù)，

2.心肌細(xì)胞的幾種主要離子電流對心臟中螺旋波和時(shí)空混沌的影響

以Luo Rudy91 模型為基礎(chǔ)，人們對離子電流對心肌組織的影響進(jìn)行了較深入的探討，得到一些有益的結(jié)論。許多研究結(jié)果表明，心律失常本質(zhì)是細(xì)胞膜中離子通道的特性發(fā)生了變化，因此對心肌細(xì)胞膜離子通道特性變化的研究可進(jìn)一步加深人們對室顫等心律失常機(jī)理的認(rèn)識(shí)。

2.1 鈣離子電流對心臟螺旋波和時(shí)空混沌的影響

很多重要的生理過程的都是由作為細(xì)胞信使之一的鈣離子來控制的，例如神經(jīng)傳導(dǎo)、細(xì)胞收縮、基因表達(dá)、荷爾蒙分泌及細(xì)胞的生長、凋亡等[12,13]。哺乳動(dòng)物從精子與卵子的結(jié)合觸發(fā)生命信息開始，到細(xì)胞的死亡，鈣離子幾乎參與控制生命體中的一切活動(dòng)，為心臟的正常跳動(dòng)提供基本生理上的保障。鈣離子從心肌細(xì)胞的肌質(zhì)網(wǎng)釋放到細(xì)胞基質(zhì)中的過程受鈣致鈣釋放機(jī)理調(diào)控，此過程通過心肌細(xì)胞的肌質(zhì)網(wǎng)上的鈣通道—蘭尼定受體完成。心肌細(xì)胞中的鈣釋放具有在時(shí)空上具有不連續(xù)性，鈣釋放以鈣火花的形式呈現(xiàn)，并且在細(xì)胞質(zhì)低鈣濃度下，其在時(shí)空上是獨(dú)立隨機(jī)分布的。由于鈣致鈣釋放機(jī)理的作用，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)局域濃度變高時(shí)，幾個(gè)近鄰的鈣火花在相近的時(shí)間出現(xiàn)時(shí)，釋放的鈣離子可能擴(kuò)散到下一個(gè)釋放位點(diǎn)并引起此位點(diǎn)的釋放，當(dāng)這一過程連續(xù)發(fā)生時(shí)就形成由鈣火花組成的具有跳躍式波前的鈣波。因此，鈣火花和鈣波是心肌細(xì)胞中鈣離子表現(xiàn)出的兩種基本形式。單個(gè)鈣通道分子的生理學(xué)研究自1993年發(fā)現(xiàn)鈣火花現(xiàn)象以來，已取得了很多的成果[14，15]，與此對照研究進(jìn)展有些相對滯后的是心肌細(xì)胞中鈣波的動(dòng)力學(xué)行為的研究，特別是由鈣火花如何形成鈣波，以及鈣波在鈣火花干擾作用下如何演變過程的研究，這個(gè)過程同時(shí)也是生理系統(tǒng)中微觀機(jī)理到宏觀機(jī)理的轉(zhuǎn)變過程，它對深刻理解從微觀的生理現(xiàn)象到宏觀的生理過程是十分有益的。

研究表明，心臟中的可激發(fā)波的穩(wěn)定性與心臟心肌細(xì)胞的APD恢復(fù)曲線的斜率有關(guān)[16]。心臟組織中的鈣離子電流的大小直接影響著螺旋波的穩(wěn)定性。通過有效減少鈣離子電流的大小，可以有效縮短心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間，形成較整齊的APD序列，并能明顯地降低APD恢復(fù)曲線的斜率，從而有效地增加了心臟組織螺旋波的穩(wěn)定性。減弱鈣離子電流的幅度不同，則APD恢復(fù)曲線的斜率減小的幅度也不同，進(jìn)而造成心臟組織中的螺旋波穩(wěn)定性的不同。文獻(xiàn)[17]也指出，如果在取鈉離子電導(dǎo)為恒量，鈣離子電導(dǎo)為變量，可得到隨著鈣離子電導(dǎo)增加，螺旋波波頭軌跡所占面積逐漸增大，圖形也更趨于不規(guī)則化。從環(huán)長（CL ）Poincare散點(diǎn)圖來看，隨著鈣離子電導(dǎo)的增加，散點(diǎn)圖所占面積逐漸變大，CL值主要集中部位的值也更大。證明了鈣離子電導(dǎo)的增加，增加了組織的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定程度，螺旋波狀態(tài)也更不穩(wěn)定。但如鈣離子電導(dǎo)確定情形下，鈉離子電導(dǎo)增加，可增強(qiáng)螺旋波的穩(wěn)定性，因此，可認(rèn)為組織興奮程度提高，能提高心臟系統(tǒng)的穩(wěn)定性。當(dāng)然，對如何控制或消除心臟中螺旋波和時(shí)空混沌，還沒有一個(gè)統(tǒng)一的控制方法，人們通過不同角度做了多方面探索和嘗試。例如有的采取在鈣離子通道上應(yīng)用激動(dòng)劑提高鈣離子內(nèi)流，有的采用鈣離子通道阻滯劑方式等來抑制心臟組織中螺旋波和時(shí)空混沌。

在醫(yī)學(xué)臨床上一般把黃連素（Berberline，簡稱BR）等作為鈣離子通道激動(dòng)劑來提高鈣離子內(nèi)流，一般只要黃連素濃度達(dá)到 1 0-5mol /L就能使鈣離子流增大近一倍，這充分表明鈣離子通道對黃連素是比較敏感的。如果在此之后加入異博定，BR使鈣離子通道開放的作用會(huì)立即消失［18］。因此，人們提出通過提高慢速內(nèi)行鈣離子通道最大電導(dǎo)率，來控制心肌組織的室和室顫。在文獻(xiàn)[19]中研究表明，雖然當(dāng)鈣離子電流最大電導(dǎo)率時(shí)，系統(tǒng)螺旋波的破碎進(jìn)入混沌狀態(tài)，但當(dāng)把鈣離子通道最大電導(dǎo)率提高到足夠大時(shí)，即使介質(zhì)中存在外行鉀離子電流的最大電導(dǎo)率不均勻情況，該方法也能有效抑制螺旋波和時(shí)空混沌。需要注意的是根據(jù)人體的實(shí)際，增大是有一個(gè)限度的。因?yàn)殁}離子電導(dǎo)率過大會(huì)產(chǎn)生鈣離子流嚴(yán)重超載會(huì)導(dǎo)致其他嚴(yán)重的病變發(fā)生。因此，控制中使用選擇的最大鈣離子電導(dǎo)率的上限需要通過實(shí)驗(yàn)來選定。最好的鈣離子通道激動(dòng)劑應(yīng)是短效而且敏感：既可快速提高鈣離子流，又能藥效持續(xù)時(shí)間短暫，使細(xì)胞能很快回到正常態(tài)，進(jìn)而避免鈣離子流嚴(yán)重超載帶來的不利影響。其控制的基本機(jī)理是增大電導(dǎo)率系統(tǒng)出現(xiàn)早期后除極化現(xiàn)象，對系統(tǒng)動(dòng)作電位時(shí)程產(chǎn)生影響。這種控制方式控制時(shí)間很短，在臨床上搶救病人和心臟復(fù)蘇有重要實(shí)際意義。

對鈣離子通道人們也采用通道阻滯劑來控制螺旋波和時(shí)空混沌，但只能穩(wěn)定螺旋波，不能消除螺旋波和時(shí)空混沌，效果不是很好，而且長期使用還會(huì)破壞心肌組織離子平衡，給病人治療帶來副作用，甚至產(chǎn)生室顫[20，21]。對于使用鈣離子通道阻滯劑單純降低鈣離子流的最大電導(dǎo)率不能達(dá)到控制目的，肖向華等提出了用鈣離子阻滯劑按行波方式調(diào)節(jié)鈣電導(dǎo)率的方法來消除心臟中的螺旋波和時(shí)空混沌[22]。在恰當(dāng)選擇控制參數(shù)下，通過數(shù)值模擬發(fā)現(xiàn)，螺旋波和時(shí)空混沌都能有效被抑制。但這種控制實(shí)現(xiàn)的前提是能夠在實(shí)際中找到一種起效快但又短效的鈣離子阻滯劑。這樣的藥物如果存在，可借助臨床上心導(dǎo)管技術(shù)加以實(shí)現(xiàn)。這種抑制室顫方法比較安全，因?yàn)橛免c離子和鉀離子通道阻滯劑抑制室顫如處理不當(dāng)，將會(huì)影響心臟的起搏。在控制過程中觀察到時(shí)空混沌轉(zhuǎn)變成螺旋波的現(xiàn)象，說明控制螺旋波和控制時(shí)空混沌的機(jī)制相同。上述控制方法能夠?qū)崿F(xiàn)基于以下兩方面：（1）減小鈣電導(dǎo)率有效提高了介質(zhì)的可激發(fā)性，使得螺旋波更穩(wěn)定，狀態(tài)之間可以轉(zhuǎn)換；（2）對鈣電導(dǎo)率實(shí)施行波調(diào)制，相當(dāng)于給螺旋波波頭施加運(yùn)動(dòng)的力，該力大小與介質(zhì)分布的不均勻性和波峰曲率有關(guān)。

2.2 鉀離子電流對心臟螺旋波和時(shí)空混沌的影響

1977 年，通過刺激提高兔子的心房搏動(dòng)頻率實(shí)驗(yàn)，Kunze 發(fā)現(xiàn)了心肌細(xì)胞外鉀離子濃度延遲恢復(fù)現(xiàn)象 (遲滯現(xiàn)象)。心臟中發(fā)生的很多現(xiàn)象在一定條件下都能產(chǎn)生依賴頻率的遲滯現(xiàn)象，弄懂這些遲滯現(xiàn)象對心臟螺旋波有何影響十分必要。數(shù)值模擬實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞外鉀離子濃度延遲恢復(fù)對螺旋波有一定的影響[23]。在螺旋波態(tài)下，細(xì)胞外鉀離子濃度延遲恢復(fù)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外鉀離子濃度出現(xiàn)周期振蕩，其振蕩周期和振幅隨延遲恢復(fù)時(shí)間的增加而增加，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)呼吸螺旋波、多螺旋波共存、螺旋波做 Lévy[24]飛行式漫游、螺旋波通過不同方式消失等現(xiàn)象，這些模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)中得到結(jié)果一致。在細(xì)胞外鉀離子濃度周期振蕩下，螺旋波或做均勻、或做非均勻的無規(guī)則的漫游。當(dāng)控制參數(shù)選取合適時(shí)，如果細(xì)胞外鉀離子濃度能升到某一轉(zhuǎn)變值時(shí)，螺旋波和時(shí)空混沌都會(huì)消失。螺旋波消失的主要原因是螺旋波漫游或漂移出系統(tǒng)形成，時(shí)空混沌消失是因?yàn)闀r(shí)空混沌轉(zhuǎn)變成螺旋波態(tài)，然后漂移出系統(tǒng)或者是直接消失。在心肌缺血、缺氧時(shí)，細(xì)胞外鉀離子濃度可以在短時(shí)間內(nèi)從較低值上升到導(dǎo)致螺旋波或時(shí)空混沌消失的值。因此，細(xì)胞外鉀離子濃度延遲恢復(fù)現(xiàn)象可以幫助我們理解心臟中常見的交替現(xiàn)象和螺旋波的自動(dòng)消失現(xiàn)象，并利用螺旋波消失機(jī)理治療心臟病。

鉀離子通道還對心肌細(xì)胞的復(fù)極化過程有著重要的影響，從而影響心肌細(xì)胞的功能[25]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心肌細(xì)胞的復(fù)極化過程被干擾，有可能導(dǎo)致心律失常的出現(xiàn)。以LR91模型為基礎(chǔ)人們提出了通過限制鉀離子電流最大值來控制螺旋波和時(shí)空混沌的思想。結(jié)果表明：當(dāng)設(shè)定恰當(dāng)目標(biāo)電流和限制幅度后，限制鉀離子總電流能有效抑制螺旋波和時(shí)空混沌。在此控制過程中，含時(shí)和不含時(shí)外行鉀離子電流非常重要，兩者之一如不被抑制將會(huì)增大抑制螺旋波和時(shí)空混沌難度，甚至控制失敗。這種控制的機(jī)理是顯著地延長了心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，導(dǎo)致螺旋波和時(shí)空混沌不能維持而湮滅。

3.聯(lián)合通道控制方法來抑制心臟組織中的螺旋波和時(shí)空混沌

心肌細(xì)胞的鈣通道和鉀通道的性質(zhì)對心律失常有重要影響，因此，人們對用鈣通道和鉀通道控制系統(tǒng)的螺旋波和時(shí)空混沌分別進(jìn)行了探討。文獻(xiàn)［26］研究得到：將鈣通道阻滯劑注入心肌組織中，結(jié)果表明單獨(dú)抑制鈣通道并不能從根本上消除螺旋波和有效除顫。文獻(xiàn)［27］中也指出，阻滯鉀通道將延長二維異質(zhì)性組織的易損窗，使系統(tǒng)不穩(wěn)定性增加，增加了時(shí)空混沌的控制難度。已有的研究知道單獨(dú)使用鈣通道激動(dòng)劑抑制螺旋波和時(shí)空混沌，需要用高濃度鈣通道激動(dòng)劑提高鈣離子最大電導(dǎo)率到很高值，且容易產(chǎn)生較大的副作用。而且獨(dú)立使用鈣通道激動(dòng)劑或鉀通道阻滯劑在介質(zhì)存無擴(kuò)散功能缺陷時(shí)不能有效抑制螺旋波和時(shí)空混沌。由此，聯(lián)合使用鈣通道激動(dòng)劑和鉀通道阻滯劑的方法來抑制心臟組織中的螺旋波和時(shí)空混沌的思想被提出來[28]。這種控制的對策是只需要低濃度的鈣通道激動(dòng)劑將鈣離子最大電導(dǎo)率提高一點(diǎn)，同時(shí)用低濃度的鉀通道阻滯劑將鉀離子最大電導(dǎo)率減少一點(diǎn)，就能達(dá)到控制效果。這在臨床應(yīng)用上很有意義，相當(dāng)于減少了用藥量，又達(dá)到降低了副作用的目的，而且這種控制方法即使介質(zhì)中存在無擴(kuò)散功能的缺陷也同樣有效。

4.改變擴(kuò)散系數(shù)控制心臟組織的螺旋波和時(shí)空混沌

研究中也發(fā)現(xiàn)通過提高心肌細(xì)胞的擴(kuò)散系數(shù)，可以控制心臟中的螺旋波和時(shí)空混沌。如鈣離子最大電導(dǎo)取值在一定范圍內(nèi)，系統(tǒng)可產(chǎn)生螺旋波和時(shí)空混沌現(xiàn)象。根據(jù)心臟病人臨床上搶救的實(shí)際方法，引導(dǎo)人們可以考慮通過改變擴(kuò)散系數(shù)來加以控制。在適當(dāng)選擇提高擴(kuò)散系數(shù)和把握時(shí)機(jī)的條件下，可以有效抑制螺旋波；而對系統(tǒng)產(chǎn)生的時(shí)空混沌，必須采用交替改變擴(kuò)散系數(shù)的方式才能有效抑制[29]。這種控制方式的機(jī)理可理解為提高擴(kuò)散系數(shù)，使波在均勻介質(zhì)傳播時(shí)出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙，從而導(dǎo)致波不能維持而消失。這種控制思想是有其實(shí)際意義的。臨床上，多次手按壓胸和電擊除顫搶救心臟病人都和交替改變擴(kuò)散系數(shù)相當(dāng)。電擊除顫會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)散系數(shù)的變化，由此研究也可以進(jìn)一步理解電除顫的復(fù)雜機(jī)制，為開辟新的除顫方法提理論供參考。

5.結(jié)語

通過對心臟離子電流和動(dòng)力學(xué)模型的研究，了解心臟的各種動(dòng)力學(xué)行為是很有意義的工作，對于臨床上治療心律失常等疾病具有指導(dǎo)意義。LRd 系列模型中最早的Luo Rudy91模型較好地反映了心臟的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在研究中經(jīng)常采用。但該模型沒有對細(xì)胞的滲透電流進(jìn)行描述，對細(xì)胞的復(fù)極化過程的描述也不夠充分，因此，此后人們又相繼提出LRd94、LRd95、LRd99等一系列新模型，這些模型對心肌細(xì)胞的描述更加詳細(xì)。2011年Thomas O’Hara 和Yoram Rudy又提出研究人心肌細(xì)胞的更精確模型—ORd離子模型。他們重新測量了100位健康人提供的心臟在穩(wěn)定狀態(tài)下的速率依賴性、心室動(dòng)作電位恢復(fù)的數(shù)據(jù)，以及心肌細(xì)胞的ICaL、IK、INaCa，并將這些新數(shù)據(jù)和以前發(fā)表過的實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)合起來建立了這個(gè)模型。和Tusscher-Panfilov(TP)[30]模型、Grandi-Bers(GB)[31]模型相比，ORd 模型能夠詳細(xì)、精準(zhǔn)地模擬健康人心肌細(xì)胞電生理現(xiàn)象和鈣離子循環(huán)、驗(yàn)證生理頻率的全部范圍以及描述人心肌細(xì)胞電生理機(jī)制的細(xì)節(jié)特性。同時(shí)，一般的研究工作都是在二維的系統(tǒng)中進(jìn)行的，而實(shí)際的心臟系統(tǒng)是三維的，因此，今后的工作向三維的系統(tǒng)推廣才能更好的貼近實(shí)際系統(tǒng)。