核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

郭金昊，姜月華，楊傳華

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·綜述與進(jìn)展·

核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

郭金昊1，姜月華2，楊傳華2

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)(濟(jì)南 250033)；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

摘要：介紹影響細(xì)胞增殖、凋亡、突變和炎癥反應(yīng)等生理病理過(guò)程的重要核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)，及與其相關(guān)的IκB抑制蛋白和IKK復(fù)合體。就NF-κB信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)中的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為治療心血宇航局疾病提供新思路。

關(guān)鍵詞：心血管疾??；核轉(zhuǎn)錄因子-κB；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；再灌注損傷；心肌肥厚

在過(guò)去的30年中，核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)作為典型的可誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子深刻影響了人類(lèi)對(duì)于基因表達(dá)和生理學(xué)認(rèn)知。自從它被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)控B細(xì)胞中k輕鏈基因的表達(dá)，研究者們就逐步研究，希望闡明NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子在各種生理過(guò)程中的生物學(xué)意義。本文就NF-κB在心血管疾病過(guò)程中的重要生理病理作用作一綜述。

靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與其抑制蛋白IκB結(jié)合以無(wú)活性狀態(tài)貯存于細(xì)胞質(zhì)中。IκB激酶(即Ikk復(fù)合體)觸發(fā)誘導(dǎo)刺激，IκB蛋白即發(fā)生磷酸化、泛素化、降解，釋放NF-κB二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，與特定DNA序列結(jié)合，促進(jìn)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。因此，NF-κB調(diào)控的研究聚焦于Ikk復(fù)合體的激活，IκB抑制蛋白，NF-κB家族成員促進(jìn)選擇性目標(biāo)基因激活的轉(zhuǎn)錄能力。為理解以上一系列過(guò)程，首先需要認(rèn)識(shí)組成NF-κB信號(hào)通路的蛋白質(zhì)家族。

1NF-κB家族

哺乳動(dòng)物NF-κB家族共有5個(gè)成員，分別是RelA/p65、RelB、c-Rel、p50 (NF-κB1)和p52(NF-κB2)[1]。它們的N-末端均包含1個(gè)由約300個(gè)氨基酸殘基組成的高度同源序列，稱(chēng)為Rel同源結(jié)構(gòu)域(Re1-homology domain，RHD)，該區(qū)域參與DNA結(jié)合及二聚體形成。休眠狀態(tài)下，NF-κB二聚體與IκB(IκBα、IκBβ和IκBε)或前體蛋白p100和p105發(fā)生交互作用以游離狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中。

IκB 是一種能特異性結(jié)合并抑制NF-κB的蛋白，包含IκBα、IκBβ、IκBε、IκBδ、BCL-3、IκBNS、p100和p105在內(nèi)的8個(gè)家族成員，其中IκBα、Iκβ和IκBε對(duì)哺乳動(dòng)物最有意義。IκB解除對(duì)NF-κB的抑制作用，是以磷酸化作用所引起的IκB降解釋放為基礎(chǔ)的。

另一組與NF-κB激活相關(guān)的蛋白即是IκB激酶(IκB kinase，IKK復(fù)合體)，它由三個(gè)亞基IKKα(IKK1或CHUK)、IKKβ(IKK2)和NEMO (IKKγ)構(gòu)成，其中 IKK介導(dǎo)NF-κB的激活通常通過(guò)調(diào)節(jié)IKKα和IKKβ。IKK復(fù)合體是NF-κB激活的信號(hào)整合中心，整合的信息包括NF-κB活化刺激物，刺激產(chǎn)生磷酸化的多種IκB、NF-κB蛋白和基質(zhì)。除了能夠調(diào)控NF-κB，IKK亞基可與其他通路發(fā)生交互，體現(xiàn)了其生物功能的復(fù)雜性。

2生物多效性

NF-κB被發(fā)現(xiàn)有著廣泛的作用，可調(diào)節(jié)多重生物功能。除了在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中不可或缺[2]，NF-κB調(diào)控轉(zhuǎn)錄程序?qū)γ庖呦到y(tǒng)成熟[3]、骨骼系統(tǒng)[4]和上皮細(xì)胞[5]的正常發(fā)育極其重要，其異常激活可導(dǎo)致癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性變、心血管疾病、糖尿病等嚴(yán)重后果。NF-κB的多效性體現(xiàn)在三個(gè)方面：①涉及促炎反應(yīng)，NF-κB是對(duì)抗傳染性疾病的第一道防線(xiàn)，同時(shí)參與細(xì)胞應(yīng)激、免疫應(yīng)答、炎癥急性期反應(yīng)；②抗細(xì)胞凋亡，NF-κB誘導(dǎo)了多個(gè)抗細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，如Bcl-XL，腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)受體因子，細(xì)胞凋亡抑制蛋白1(c-IAP1)和2(c-IAP2)等。NF-κB通過(guò)控制細(xì)胞凋亡進(jìn)程的核心過(guò)程即細(xì)胞凋亡蛋白酶的活性，實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用；③促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，活化的NF-κB增強(qiáng)了細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，從而有效控制了細(xì)胞周期進(jìn)程。

3NF-κB與心血管疾病

3.1動(dòng)脈粥樣硬化NF-κB參與雙向調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)病理進(jìn)程。早期階段，氧化的脂蛋白滲透到血管內(nèi)膜下，出現(xiàn)內(nèi)皮趨化因子和黏附因子的表達(dá)，引起單核細(xì)胞遷移。在此階段，NF-κB調(diào)控環(huán)氧化酶、脂肪氧化酶、細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子的表達(dá)[6]。隨著病情發(fā)展，NF-κB調(diào)控巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的基因表達(dá)，刺激浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞分化并轉(zhuǎn)化為泡沫樣細(xì)胞。NF-κB還調(diào)控細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素12(IL-12)、γ干擾素(IFNγ)的表達(dá)，間接參與動(dòng)脈粥樣硬化中的低度炎癥反應(yīng)。有趣的是，白細(xì)胞介素10(IL-10)作為公認(rèn)的抗動(dòng)脈硬化因子同樣接受NF-κB的調(diào)控[7]，因此說(shuō)明NF-κB在動(dòng)脈硬化中的作用并不是單向的。

NF-κB調(diào)控動(dòng)脈硬化中介因素的廣譜表達(dá)。在斑塊的發(fā)展和破裂中，胞內(nèi)基質(zhì)降解是重要一環(huán)。NF-κB通過(guò)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的調(diào)節(jié)，參與調(diào)控分解血管基膜和斑塊破裂過(guò)程，發(fā)揮重要作用[8]。不穩(wěn)定斑塊區(qū)域是通常能發(fā)現(xiàn)NF-κB的過(guò)度活化。同時(shí)，NF-κB也接受其他細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物或病原體的調(diào)節(jié)，包括IL-1β、白細(xì)胞介素18(IL-18)、TNF-α、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、糖基化終末產(chǎn)物(AGE)、巨細(xì)胞病毒(CMV)抗原、衣原體、血小板衍生因子、IFNγ、CD40L等。

很多疾病過(guò)程中存在NF-κB過(guò)度活化。Li等[9]報(bào)道，不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛和已接受治療的病人相比，NF-κB在不穩(wěn)定型心絞痛中過(guò)度活化程度最高，已接受治療組活化程度最低。而ox-LDL能夠誘導(dǎo)不穩(wěn)定型心絞痛病人NF-κB的活化。另外，NF-κB的活化與C反應(yīng)蛋白(CRP)值呈正相關(guān)。Liuzzo等[10]指出NF-κB活化在急性冠脈綜合征中可能使CRP擴(kuò)大炎癥范圍而影響臨床效果。

3.2高血壓近年來(lái)研究表明，高血壓病的發(fā)病機(jī)制與潛在炎癥介質(zhì)入侵和免疫系統(tǒng)激活密切相關(guān)。高血壓模型動(dòng)物中，TNF-α誘發(fā)的腎臟氧化應(yīng)激和活性氧被認(rèn)為是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)相關(guān)高血壓類(lèi)型的重要介質(zhì)，并且對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎小管功能受損作用明顯[11]。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的腎臟和下丘腦NF-κB處于低度活化狀態(tài)，藥物阻斷NF-κB通路可致血壓降低，而末梢血管和大腦皮層未發(fā)生改變[12]。高血壓合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)模型鼠阻斷TNF-α，使腎皮質(zhì)中NF-κB磷酸化減少，還原酶NADPH合成的超氧化物下降[13]，從而阻止了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。即腎臟炎癥因子、NF-κB信號(hào)通路的活化和活性氧之間協(xié)同促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展[14]。這些研究雖不能說(shuō)明NF-κB是高血壓發(fā)病的直接原因，但是有助于認(rèn)清血壓控制是多器官多系統(tǒng)協(xié)調(diào)整合的生理過(guò)程。

AngⅡ與其受體AT1結(jié)合后，可以激活下丘腦IKK-β/NF-κB通路[15]，使下丘腦處于低度炎癥狀態(tài)，升高血壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，激活下丘腦內(nèi)側(cè)基底部和背內(nèi)側(cè)核IKK-β/NF-κB信號(hào)通路可加強(qiáng)小鼠促阿片黑皮素前體(POMC)神經(jīng)元合成與釋放、加強(qiáng)黑皮素-4受體(MC4R)的表達(dá)，導(dǎo)致小鼠血壓快速增高[16]。尤其在老年單純收縮期高血壓中，增齡和AngⅡ在激活下丘腦IKK-β/NF-κB通路過(guò)程中具有協(xié)同作用[17]，而下丘腦IKK-β/ NF-κB通路的活化亦可加劇老年單純收縮期高血壓的發(fā)生、發(fā)展。

另外，有相當(dāng)多的證據(jù)顯示血管中NF-κB激活和氧化應(yīng)激在高血壓發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。最近體外研究顯示：炎性因子TNF-α、IL-1β通過(guò)外向整流氯通道的潛在通道機(jī)制促進(jìn)血管內(nèi)皮NF-κB的活化[18]。另外一項(xiàng)研究顯示：NF-κB可直接損害血管舒張功能而影響血壓，其機(jī)制與基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)受體卵裂，使β2腎上腺素能受體作用于血管內(nèi)皮而出現(xiàn)血管舒張功能障礙有關(guān)[19]。

3.3再灌注損傷NF-κB信號(hào)通路對(duì)心臟保護(hù)作用是毋庸置疑的。先前曾報(bào)道過(guò)Bcl-2可抑制心室肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制涉及Ikkβ介導(dǎo)的NF-κB活化。而且，體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中無(wú)磷酸化的IkBα過(guò)表達(dá)可使NF-κB信號(hào)失活，從而提高對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的凋亡敏感性[20]。類(lèi)似IkBα突變的心肌特異性表達(dá)增加了人體心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致急性冠脈閉塞的敏感性[21]。而敲除基因p50的大鼠增加了心功能不全導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生率[22]。最新研究證實(shí)人類(lèi)p50基因多態(tài)性與心衰病人的功能性惡化有關(guān)[23-24]。

另外，有報(bào)道顯示體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，Ikkβ過(guò)表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)的內(nèi)在細(xì)胞凋亡和線(xiàn)粒體缺陷[25]。低氧誘導(dǎo)了細(xì)胞循環(huán)轉(zhuǎn)錄因子E2F-1的表達(dá)，活化的E2F-1綁定到Brip3近端啟動(dòng)子區(qū)域，誘導(dǎo)Brip3的表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Ikkβ可以與HDAC1發(fā)生物理交互作用，抑制促凋亡Bcl-2家族成員Brip3的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞在低含氧環(huán)境中存活[26-27]。p65還可以通過(guò)相鄰κB位點(diǎn)與E2F-1競(jìng)爭(zhēng)在Brip3啟動(dòng)子區(qū)域的綁定，抑制E2F-1誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞的耐低氧能力。

3.4心肌肥厚在體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，肥厚性激動(dòng)劑激活耦合的Gq/11受體，如AngⅡ、內(nèi)皮素-1、去氧腎上腺素，它們都可以促進(jìn)IkB降解及p65核易位與轉(zhuǎn)錄[28]。在新生兒出生后的心室細(xì)胞中，NF-κB參與的心房利鈉因子(ANF)過(guò)度表達(dá)是導(dǎo)致新生兒心肌病理重構(gòu)的重要標(biāo)志。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，p50基因敲除的大鼠顯示心肌肥厚合并心肌梗死或TNF-α誘導(dǎo)的心肌病發(fā)生率降低[29]。但是體內(nèi)研究顯示使用高梯度動(dòng)脈綁定，NF-κB抑制劑也無(wú)法克服肥大或逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的重構(gòu)。NF-κB是否能夠自適應(yīng)肥大目前研究仍有爭(zhēng)議[30]，在成人或胎兒?jiǎn)?dòng)區(qū)的NF-κB結(jié)合位點(diǎn)與心臟病發(fā)展的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。且NF-κB誘導(dǎo)心肌肥厚與胎兒基因表達(dá)的機(jī)制和過(guò)程尚未完全明了。推測(cè)NF-κB誘導(dǎo)心臟重構(gòu)的方式有兩種：一種直接作用是通過(guò)與其他肥厚性轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生物理交互作用；另一種間接作用，即是通過(guò)激活其他有關(guān)心臟重構(gòu)的基因，如PKCδ、BMP-2或FGF8等已被證明是NF-κB目標(biāo)基因的表達(dá)，調(diào)控心臟病的發(fā)展[31]。

NF-κB信號(hào)通路可以被IL-6家族，如IL-6、白血病抑制因子(LIF)、心臟營(yíng)養(yǎng)素-1(CT-1)等與心肌細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的細(xì)胞因子激活[32]。IL-6家族誘導(dǎo)的依賴(lài)NF-κB的心臟增長(zhǎng)機(jī)制尚未完全明了，但是通過(guò)ERK5信號(hào)活化使LIF誘發(fā)心臟肥大，RSK2介導(dǎo)IkBα磷酸化和降解作用激活NF-κB通路在其中起重要作用[33]。盡管NF-κB通路已被證明在新生兒出生后的心肌生長(zhǎng)中是必需的，而其誘導(dǎo)心肌肥厚的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

4小結(jié)

NF-κB信號(hào)途徑是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子活化后進(jìn)入核內(nèi)廣泛調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞增殖、凋亡、突變和炎癥反應(yīng)等生理病理過(guò)程的調(diào)節(jié)，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的生理病理意義。近30年來(lái)研究者對(duì)NF-κB的探索也取得了豐碩成果。當(dāng)然在更具體的機(jī)制研究方面還需要進(jìn)一步探求。

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(本文編輯郭懷印)

基金項(xiàng)目：泰山學(xué)者崗位建設(shè)資金資助(No.2012-55)；山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.2014GSF119011)

通訊作者：楊傳華，E-mail：840252363@qq.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R541R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.014

文章編號(hào)：1672-1349(2016)11-1227-04

(收稿日期：2016-01-16)