尿酸與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

蔣云　于會艷　秦紹森

100730 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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尿酸與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

蔣云于會艷秦紹森

100730 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】尿酸；卒中；多發(fā)性硬化；神經(jīng)變性疾病

Uric acid and neurological diseases

JiangYun，YuHuiyan，QinShaosen

DepartmentofNeurology，BeijingHospital，Beijing100730，China

【Key words】Uric acid；Stroke；Multiple sclerosis；Neurodegenerative diseases

尿酸廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)液和體液中。在大多數(shù)哺乳類動物，尿酸在肝臟尿酸氧化酶的作用下，被迅速氧化成尿囊素，因而在血中含量很低；但在人類和其他高級靈長類動物，由于基因突變，尿酸氧化酶的功能喪失，尿酸成為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，以可溶性尿酸鹽形式、以接近飽和的狀態(tài)存在于血漿中。血清中尿酸濃度正常范圍為3.6～6.0 mg/dl，男性高于女性，當(dāng)血尿酸水平超過6.8 mg/dl或420 μmol/L時，血尿酸鹽處于超飽和狀態(tài)，稱為高尿酸血癥。

尿酸是人類體液中最主要的抗氧化劑，血漿大約50%的抗氧化能力來自尿酸。尿酸通過清除活性氧、活性氮和羥自由基，螯合金屬鐵，抑制過氧化物歧化酶的降解等機制，發(fā)揮抗氧化作用。人類壽命較其他哺乳類動物顯著延長，可能部分得益于尿酸氧化酶基因的突變和尿酸水平的升高。

人類很多疾病與尿酸升高或降低有關(guān)。尿酸升高可引發(fā)痛風(fēng)性骨關(guān)節(jié)炎和腎臟結(jié)石；高尿酸血癥是高代謝綜合征的表現(xiàn)之一，往往與高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖并存，是高血壓、心肌梗死、充血性心力衰竭和腦卒中的危險因素之一。而另一方面，大量研究發(fā)現(xiàn)，尿酸作為人體內(nèi)天然的、強大的抗氧化劑，有效的自由基清除劑，其降低可能促進(jìn)了多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、帕金森病(Pakinson′s disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)和肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的發(fā)生和發(fā)展。

1高尿酸血癥與腦卒中

尿酸與腦卒中的關(guān)系一直存在爭議。動物研究發(fā)現(xiàn)，一側(cè)大腦中動脈閉塞后8 h血清尿酸開始升高，24 h達(dá)高峰，持續(xù)至第21天；缺血后8 h至第7天，自由基產(chǎn)生增加。尿酸升高的時間與腦缺血或再灌注造成的腦組織氧化損傷的時間一致。靜脈尿酸治療明顯減少梗死體積，減輕炎癥反應(yīng)，改善功能預(yù)后。體外模擬缺血性腦神經(jīng)元損害的研究發(fā)現(xiàn)，尿酸能夠有效抑制谷氨酸和氰化物誘導(dǎo)的過氧化氫和過氧化亞硝酸鹽的聚集和脂質(zhì)過氧化，保護(hù)線粒體，減輕遲發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣超載。動物實驗的結(jié)果曾經(jīng)給臨床應(yīng)用尿酸改善腦卒中的預(yù)后帶來很大希望。然而，尿酸與缺血性腦卒中關(guān)系的臨床研究卻未得到一致結(jié)果。

腦卒中后7～8 h，血清尿酸水平已經(jīng)降低，在1周內(nèi)逐漸下降，1個月后恢復(fù)到基線水平[1]。部分研究報道腦卒中急性期血清尿酸的下降幅度與腦卒中的進(jìn)展和預(yù)后差有關(guān)，補充尿酸可以改善預(yù)后。在一項881例急性缺血性腦卒中患者參加的回顧性研究中，Chamorro等[2]發(fā)現(xiàn)發(fā)病2 d內(nèi)的血尿酸水平與患者就診時的神經(jīng)功能缺損及最后的腦梗死體積呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，尿酸每升高1 mg/dl，出院時恢復(fù)好的幾率提高12%。Logallo等[3]測定了1 136例缺血性腦卒中患者就診時的血清尿酸水平，發(fā)現(xiàn)接受重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)溶栓治療的患者，血清尿酸水平與發(fā)病7 d的臨床改善呈正相關(guān)關(guān)系，高水平的尿酸是短期預(yù)后好的獨立預(yù)測因子。尿酸的抗氧化作用可能減輕了rt-PA溶栓后腦組織再灌注損傷。西班牙的一項rt-PA聯(lián)合尿酸治療的研究納入急性缺血性腦卒中患者411例，其中211例接受1 g尿酸靜脈滴注，200例接受安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿酸治療組進(jìn)展性卒中的發(fā)生率明顯低于安慰劑組。發(fā)病90 d時，尿酸治療組女性患者預(yù)后好的比例超過安慰劑組(42%比29%)；而兩組男性患者預(yù)后好的比例相似(URICO-ICTUS研究，2014)。以上研究結(jié)果提示，腦卒中急性期補充尿酸減少氧化損傷，可能部分阻止病情進(jìn)展，改善預(yù)后。然而，一些大規(guī)模流行病學(xué)和臨床研究得出了與之相反的結(jié)果。急性缺血性腦卒中患者中，高尿酸血癥者預(yù)后更差、腦卒中的復(fù)發(fā)率和死亡率明顯增加(PREMIER研究，2013)。Weir等[4]回顧性分析了3 731例發(fā)病48 h內(nèi)就診的急性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與發(fā)病90 d時預(yù)后差有關(guān)；所有患者平均隨訪了2.7年，多因素分析證實高尿酸血癥可以獨立增加血管事件風(fēng)險(尿酸每增加0.1 mmol/L的血管事件風(fēng)險比為1.27，95%CI：1.18～1.36，P<0.000 1)。當(dāng)同時存在糖尿病時，高尿酸血癥與血管事件的關(guān)系更為密切。Karagiannis等[5]報道血清尿酸水平與腦卒中死亡呈獨立正相關(guān)關(guān)系，血尿酸水平>7.8 mg/dl者，腦卒中早期死亡率明顯增加。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，日常高尿酸血癥是發(fā)生心、腦血管事件的獨立危險因素。鹿特丹前瞻性隊列研究納入4 385名年齡大于55歲，既往無冠心病和腦卒中病史的社區(qū)居民，隨訪8.4年，基線血清尿酸水平處于高五分位數(shù)組與低五分位數(shù)組相比，腦卒中風(fēng)險明顯升高。在一項41 879名男性和48 514名女性參加的前瞻性臨床研究中，研究者觀察了血尿酸與各種原因的死亡(包括心血管事件、缺血性腦卒中、充血性心力衰竭、高血壓和冠心病)的關(guān)系，平均隨訪8.2年，結(jié)果顯示高尿酸血癥所致的全因死亡風(fēng)險、心血管疾病死亡風(fēng)險和缺血性腦卒中死亡風(fēng)險均明顯增加[6]。

尿酸與心腦血管疾病危險因素(體質(zhì)指數(shù)、血脂異常、吸煙、飲酒、高血壓和糖尿病等)相伴行，并相互作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，尿酸通過刺激腎素血管緊張素系統(tǒng)和增加鈉敏感性，增加鈉鹽的再吸收，促進(jìn)高血壓的發(fā)生；高尿酸血癥促進(jìn)循環(huán)中炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和血管平滑肌細(xì)胞的增殖；高水平尿酸與血漿中的一氧化氮非可逆性地結(jié)合形成氨基尿嘧啶，降低一氧化氮水平，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能；尿酸水平升高可能增加血小板黏附，促進(jìn)血栓形成。

腦卒中部分臨床研究與動物實驗的不一致是否與人類尿酸氧化酶基因的突變有關(guān)？尿酸氧化酶基因的突變造成人類的尿酸水平(> 2 mg/dl)比大多數(shù)哺乳動物高(<2 mg/dl)。隨著人們生活水平提高，高嘌呤飲食導(dǎo)致尿酸水平升高，與高代謝綜合征呈顯著相關(guān)性。高尿酸血癥對腦卒中究竟有益還是有害？這一系列的問題尚需進(jìn)一步探討。

2尿酸與MS

MS是一種慢性炎癥性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的自身免疫性疾病，主要見于20～40歲年輕人，致殘率很高。臨床分為復(fù)發(fā)-緩解型、原發(fā)進(jìn)展型、繼發(fā)進(jìn)展型、進(jìn)展復(fù)發(fā)型和良性型。近來大量的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激參與MS的發(fā)生。在實驗性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis，EAE)(經(jīng)典的MS動物模型)和MS患者的脫髓鞘斑塊中，單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible nitrogen oxygen synthase，iNOS)的表達(dá)上調(diào)，MS患者血和腦脊液中iNOS也升高，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一氧化氮產(chǎn)生增加，一氧化氮與超氧陰離子自由基反應(yīng)產(chǎn)生過氧亞硝基陰離子(peroxynitrite anion，ONOO-)，誘導(dǎo)各種毒性反應(yīng)，包括脂質(zhì)過氧化、線粒體呼吸抑制、半胱氨酸和酪氨酸硝化，破壞DNA鏈?zhǔn)怪當(dāng)嗔?，介?dǎo)細(xì)胞凋亡；還可以增加血腦屏障的通透性和炎性細(xì)胞的滲入。ONOO-是MS和EAE的主要致病因素。硝化酪氨酸是ONOO-增加的標(biāo)志。

尿酸是選擇性的ONOO-清除劑，能有效抑制ONOO-介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘和軸索的損害。另外，尿酸還可以通過維護(hù)血腦屏障的完整性，減少炎性細(xì)胞滲入，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)iNOS的生成，從而減少ONOO-的產(chǎn)生。尿酸治療髓鞘堿性蛋白誘發(fā)EAE的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)或皮下注射尿酸40 mg/d，減少脊髓iNOS mRNA的表達(dá)和硝化酪氨酸的形成，明顯減輕EAE小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，延長生存時間。Scott等[7]報道腹腔內(nèi)注射或胃內(nèi)注入尿酸前體肌苷，可明顯升高血清和腦組織中尿酸水平，減輕EAE的臨床表現(xiàn)和改善預(yù)后。

絕大多數(shù)臨床研究報道MS患者血清和腦脊液中尿酸水平降低。然而，有關(guān)血尿酸水平與MS的活動性、病程和殘疾的關(guān)系仍存在爭議。

一系列尿酸與MS關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)[8-10]：與非活動性MS相比，臨床活動性MS血清尿酸水平明顯降低；與無血腦屏障破壞的MS患者相比，有血腦屏障破壞的MS患者(增強磁共振顯示強化病灶≥1)血清尿酸水平降低。動態(tài)觀察復(fù)發(fā)緩解型MS的血尿酸水平發(fā)現(xiàn)，與緩解期相比，復(fù)發(fā)期的血清尿酸水平明顯降低。血清尿酸水平與女性、疾病活動性和病程呈負(fù)相關(guān)，與擴展殘疾量表評分(expanded disability status scale，EDSS)呈負(fù)相關(guān)。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清尿酸與MS患者的性別、疾病活動性和病程獨立相關(guān)。臨床孤立綜合征為中樞神經(jīng)系統(tǒng)首次發(fā)生的、單時相的單病灶或多病灶的脫髓鞘病綜合征，可能是MS和視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的前期表現(xiàn)。與對照組相比，臨床孤立綜合征和MS兩組的血清尿酸水平均明顯降低[11]。在MS明確診斷之前，尿酸已經(jīng)降低。這些研究表明，尿酸降低不僅與MS發(fā)生率升高有關(guān)，而且與MS急性期血腦屏障的破壞及MS活動性有密切關(guān)系。然而，另有一些研究報道，雖然MS患者血清尿酸水平明顯降低，但是尿酸水平與MS持續(xù)時間、EDSS評分及疾病活動性無相關(guān)性。

現(xiàn)有的MS治療藥物，包括糖皮質(zhì)激素、醋酸格拉替雷、β干擾素和那他株單抗，在有效治療MS同時，有升高尿酸作用，提示升高尿酸可能是以上藥物治療MS的作用機制之一。然而，尿酸治療MS的前期臨床研究未見預(yù)期效果。這可能因為腸道細(xì)菌產(chǎn)生尿酸氧化酶，快速降解尿酸。此后研究者使用不易被尿酸酶降解的尿酸前體肌苷。MS患者口服肌苷2～3 g/d，1～3年，維持血清尿酸濃度6～9 mg/dl。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平的升高與疾病活動性、EDSS評分和復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[12]。肌苷通過升高尿酸發(fā)揮治療作用。鑒于目前已有的幾項研究樣本少，缺乏說服力，尚需要大規(guī)模臨床試驗進(jìn)一步證實。

3尿酸與視神經(jīng)炎和NMO

NMO是主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘病。 NMO在臨床、影像、血清學(xué)和免疫病理方面與MS有一定區(qū)別，是不同于MS的疾病實體。尿酸與NMO關(guān)系的研究一致報道NMO患者血清尿酸水平降低，但是其與疾病活動性的關(guān)系無統(tǒng)一結(jié)果。其中，數(shù)項研究報道血清尿酸水平與病程和EDSS評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；在NMO復(fù)發(fā)期，血清尿酸水平明顯降低，緩解期恢復(fù)到正常水平[13-14]。

4尿酸與PD

PD是一種由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性、減少引起的運動障礙性疾病。氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激是PD的主要發(fā)病機制，它們參與了PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失。尿酸能夠清除ONOO-、螯合鐵和穩(wěn)定抗壞血酸，阻止多巴胺能神經(jīng)元凋亡[15-16]。PD患者黑質(zhì)、血液和腦脊液中尿酸水平降低。一系列大規(guī)模的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者PD發(fā)生率低；高尿酸飲食和有痛風(fēng)病史者，PD的發(fā)生率低；健康人罹患PD的風(fēng)險也隨尿酸升高而降低。臨床和影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，伴有高尿酸血癥的早期PD患者，病情進(jìn)展更為緩慢[17]?，F(xiàn)有的這些結(jié)果提示，高尿酸血癥可能對PD的發(fā)生有預(yù)防作用，可能延緩PD的進(jìn)展。近來美國PD課題組的研究報道，口服肌苷升高尿酸可以延緩早期PD患者運動障礙發(fā)展，可以作為PD的修飾治療[18]。

5尿酸與AD

AD是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性導(dǎo)致的癡呆。AD的特征性病理改變：β淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。近來研究發(fā)現(xiàn)，氧化損傷參與了AD的病理生理過程。尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者海馬、皮層和腦脊液中硝化酪氨酸顯著升高。動物實驗發(fā)現(xiàn)海馬內(nèi)注入ONOO-供體，引起Tau硝化和過磷酸化，失去結(jié)合和穩(wěn)定微管的能力，在神經(jīng)元內(nèi)異常聚集；預(yù)先注入尿酸可以阻止Tau硝化和過磷酸化[19]。

AD和其他類型癡呆，首先出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognition impairment，MCI)，加重發(fā)展成AD。MCI代表AD的早期階段。AD患者尸檢腦組織DNA中的8-氧-7，8-雙氫-2′-脫氧鳥苷(8-oxodG)水平升高，AD、PD及MCI患者的白細(xì)胞DNA中8-oxodG也升高，可見氧化損傷是神經(jīng)變性疾病共同的病理過程。研究發(fā)現(xiàn)AD及MCI患者的血清、腦組織和腦脊液中尿酸水平均明顯降低，高尿酸血癥可以延緩從MCI到AD的進(jìn)程。目前已知具有ApoE4 等位基因者比ApoE3者易發(fā)生AD。在AD發(fā)病率高的ApoE4/4組，血漿抗氧化能力降低，血清尿酸水平降低。由此推測AD患者血尿酸水平的降低可能參與了AD的發(fā)生和發(fā)展。然而，另有研究報道AD患者血液和腦脊液中尿酸水平與認(rèn)知功能評分及其下降程度無關(guān)。

6尿酸與神經(jīng)系統(tǒng)其他變性病

MSA是一種多系統(tǒng)受累的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。 主要病理改變發(fā)生在黑質(zhì)、紋狀體和橄欖小腦系統(tǒng)，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞包漿內(nèi)出現(xiàn)異常的α-突觸核蛋白，神經(jīng)元丟失，膠質(zhì)增生，髓鞘脫失和軸索變性。MSA病因不清。動物實驗發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白的氧化損傷誘導(dǎo)MSA的發(fā)生。研究報道MSA患者血清尿酸水平降低，但是血清尿酸水平與MSA病情進(jìn)展的關(guān)系存在爭議。數(shù)項研究報道尿酸水平與病情進(jìn)展無明顯關(guān)系，升高血尿酸不能改變MSA的疾病進(jìn)程；但是也有報道尿酸水平高者臨床進(jìn)展延緩[20]。

ALS是一種影響上、下運動神經(jīng)元的神經(jīng)變性疾病。約5%～10%為家族性，90%為散發(fā)性。大約20%的家族性ALS是Gu/Zn過氧化物歧化酶基因突變造成，突變后的酶能夠催化酪氨酸殘基的硝基化。散發(fā)性ALS患者腦脊液中一氧化氮氧化產(chǎn)物增加，酪氨酸硝化酶增加，超氧陰離子的清除能力降低。家族性ALS和散發(fā)性ALS皮層運動神經(jīng)元8-oxodG增加。可見，無論是家族性ALS還是散發(fā)性ALS，氧化應(yīng)激是ALS的主要發(fā)病機制。數(shù)項研究報道ALS患者血尿酸水平降低，血尿酸水平與ALS臨床功能評分和病情進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，氧化損傷是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的共同病理過程，尿酸很可能在其中起著預(yù)防和治療作用，需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

(收稿日期:2016- 02-29)

Corresponding author：Jiang Yun，Email：jiangyun@bjhmoh.cn

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.005

通訊作者：蔣云，電子信箱：jiangyun@bjhmoh.cn

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