左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓和藥物治療進(jìn)展

諸葛瑞琪　倪新海

100037 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心內(nèi)科

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·綜述·

左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓和藥物治療進(jìn)展

諸葛瑞琪倪新海

100037 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】左心疾病是臨床上肺動(dòng)脈高壓的最常見(jiàn)原因之一。高血壓和缺血性心臟病引起的左心室舒張功能不全是這類肺動(dòng)脈高壓的常見(jiàn)病因。雖然近年來(lái)在左心疾病導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓機(jī)制上的研究取得了一些進(jìn)展，但是尚無(wú)特異性治療。現(xiàn)有臨床試驗(yàn)提示5磷酸二酯酶抑制劑在此類肺動(dòng)脈高壓的治療中可能有效，新近研究表明Rho激酶抑制劑可能為左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的靶向治療提供新的可能。本文就靶向藥物在左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓治療中的研究現(xiàn)狀做一綜述。

【關(guān)鍵詞】左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓；病理生理機(jī)制；靶向藥物；臨床試驗(yàn)

左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD)是由左心收縮、舒張功能障礙和(或)左心瓣膜病引起的左心充盈壓升高，肺靜脈回流受阻，肺靜脈壓力升高，從而繼發(fā)肺動(dòng)脈壓力升高[1]。PH-LHD患者數(shù)量占全部肺動(dòng)脈高壓患者數(shù)量的比例最高，約半數(shù)被篩查出的肺動(dòng)脈高壓為PH-LHD。隨著高血壓和缺血性心臟病引起的左心疾病發(fā)病率增加，PH-LHD逐漸引起臨床醫(yī)生的重視。目前已經(jīng)明確內(nèi)皮素、一氧化氮(nitric oxide，NO)和前列環(huán)素的失衡是參與肺動(dòng)脈高壓形成的重要原因，已針對(duì)其合成和代謝途徑開(kāi)發(fā)出治療肺動(dòng)脈高壓的傳統(tǒng)靶向藥物，并在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療中得到廣泛應(yīng)用，但目前尚不明確對(duì)于PH-LDH患者給予肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療的有效性及安全性，本文主要就PH-LDH及其藥物治療的相關(guān)進(jìn)展做一概述。

1PH-LHD的病因及流行病學(xué)

臨床常見(jiàn)的導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的左心疾病包括：(1)心力衰竭：左心室收縮功能障礙(擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病等)；左心室舒張功能障礙(高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肥厚性心肌病等)；(2)瓣膜病變及其他疾病如左心房疾病(左心房黏液瘤或血栓等)；某些先天性心臟病(三房心等)[2]。

目前尚不清楚PH-LHD的真實(shí)發(fā)病率。人群中心力衰竭的患病率約1.5%～2.0%，中度和重度左心衰竭繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓最為常見(jiàn)，國(guó)外數(shù)據(jù)顯示約2/3的慢性心力衰竭患者可能合并肺動(dòng)脈高壓[3]，約60%的嚴(yán)重左心室收縮功能障礙患者、約70%的孤立性左心室舒張功能障礙患者可能合并肺動(dòng)脈高壓[4]。而瓣膜嚴(yán)重受損的病例幾乎100%出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。近年來(lái)高血壓和缺血性心臟病引起的左心室舒張功能不全取代以往的瓣膜疾病成為這類肺動(dòng)脈高壓的常見(jiàn)病因。

2PH-LHD的右心導(dǎo)管診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類

PH-LHD的右心導(dǎo)管診斷標(biāo)準(zhǔn)為平均肺動(dòng)脈壓力≥25 mmHg，同時(shí)滿足肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary artery wedge pressure，PCWP)>15 mmHg(或左心室舒張末期壓力>18 mmHg)[5]。PH-LHD區(qū)別于其他類型肺動(dòng)脈高壓的最主要特點(diǎn)為PCWP升高，屬于毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓。在2013年法國(guó)尼斯會(huì)議關(guān)于肺循環(huán)高壓臨床診斷分類中，PH-LHD被歸為第二大類即左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓[1]。

3PH-LHD的病理生理機(jī)制

目前普遍認(rèn)為各種類型的肺動(dòng)脈高壓病理基本相似，主要包括肺血管收縮、肺血管內(nèi)皮功能障礙和低氧致肺血管重構(gòu)、原位血栓形成等，提示可能是肺循環(huán)對(duì)損傷的共同反應(yīng)，其中肺血管重構(gòu)是PH的基本特征。

而PH-LHD的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜。目前認(rèn)為，在PH-LHD中，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓形成的因素有兩種來(lái)源：流體靜壓來(lái)源和血管反應(yīng)性來(lái)源[6]。PH-LHD的病理生理改變起始于毛細(xì)血管后，主要來(lái)源于下游左心室舒張末期充盈壓的后向傳導(dǎo)的流體靜壓。因此PH-LHD初期病變被稱為“被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓”，也稱肺靜脈高壓型肺血管病，即無(wú)明顯的肺動(dòng)脈壓升高，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和跨肺壓差(trans pulmonary pressure difference，TPG)正常，肺血管多表現(xiàn)為痙攣性反應(yīng)，血管擴(kuò)張劑可以逆轉(zhuǎn)。這種情況下針對(duì)心力衰竭的治療可使肺動(dòng)脈壓力下降[7]。

雖然研究已表明左心室舒張末期壓力升高程度與增加的肺動(dòng)脈壓存在相關(guān)性[8]，但心功能不全嚴(yán)重程度與肺動(dòng)脈高壓并不是簡(jiǎn)單的對(duì)應(yīng)關(guān)系，試驗(yàn)證實(shí)即使是在輕度和中度左心功能不全患者中肺動(dòng)脈壓力也可顯著升高[9]，因此推測(cè)多數(shù)病例中存在主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓的改變。持續(xù)慢性肺靜脈高壓最終可引起淤血性肺動(dòng)脈重構(gòu)，如內(nèi)膜纖維化及新生內(nèi)膜和中膜肥厚，小動(dòng)脈機(jī)化等，血管因此變得僵硬且對(duì)血管擴(kuò)張劑反應(yīng)性降低[10]，并逐漸出現(xiàn)TPG和PVR進(jìn)行性升高。此期稱為“反應(yīng)性肺動(dòng)脈高壓”，也稱為“混合性肺高壓”，提示肺血管結(jié)構(gòu)本身發(fā)生的主動(dòng)性改變參與了肺動(dòng)脈壓力的升高[11]，因此該階段是靶向藥物治療的適應(yīng)證。但“被動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓”如何演變?yōu)椤盎旌闲苑蝿?dòng)脈高壓”的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究。值得一提的是，患者的肺動(dòng)脈高壓與其左心室收縮功能障礙的程度無(wú)關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在左心室收縮功能正?；蛳陆档男牧λソ呋颊咧芯沙霈F(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，推測(cè)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生與否取決于超聲心動(dòng)所評(píng)估的舒張功能不全的程度[12]。

繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓造成左心室前負(fù)荷的過(guò)度降低，使得左心射血功能進(jìn)一步惡化，由于肺動(dòng)脈阻塞性病變和升高的肺動(dòng)脈壓導(dǎo)致右心室功能不可逆性損害，從而導(dǎo)致左心衰竭向全心衰竭的進(jìn)展。

4PH-LHD的治療

目前指南推薦PH-LHD的治療首先以治療原發(fā)左心疾病為主。現(xiàn)有藥物治療(包括利尿劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、奈西力肽等)及手術(shù)治療(冠心病再血管化治療、心室再同步化治療、左心輔助裝置、心臟移植等)可以通過(guò)改善左心室功能，降低左心室充盈壓，從而緩解肺動(dòng)脈高壓。

肺動(dòng)脈高壓靶向藥物用于治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓已顯示出較好的近期和遠(yuǎn)期療效。由于PH-LHD與PAH存在相似的肺動(dòng)脈重構(gòu)的病理生理機(jī)制，使得靶向藥物用于治療PH-LHD成為可能，但靶向藥物的療效及安全性目前仍存在爭(zhēng)議，尚無(wú)大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)肺血管擴(kuò)張藥物可以使這類肺動(dòng)脈高壓患者獲益。以下介紹靶向治療的分子基礎(chǔ)以及靶向藥物在PH-LHD中的一些臨床試驗(yàn)和研究概況(表1)。

4.1靶向藥物應(yīng)用于PH-LHD的分子基礎(chǔ)

目前研究發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)參與了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和發(fā)展，如內(nèi)皮素、NO、前列環(huán)素、血栓素A2、5-羥色胺、血管活性腸肽、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，其中研究比較明確的分子機(jī)制包括內(nèi)皮素、前列環(huán)素和NO信號(hào)3條通路。

最近認(rèn)識(shí)到，Rho激酶是一種強(qiáng)的生長(zhǎng)刺激因子和引起血管收縮的介質(zhì)[28]。為研究Rho激酶在PH-LHD形成中的作用，一些研究采用部分結(jié)扎小鼠升主動(dòng)脈的方法，檢測(cè)到RhA、Rho激酶Ⅱ，Rho激酶活性增高；而肺組織中的NO和cGMP水平則下降。2005年，孫興珍和田向陽(yáng)[29]研究大鼠肺動(dòng)脈高壓的模型發(fā)現(xiàn)，法舒地爾治療可降低平均肺動(dòng)脈壓、減少肺動(dòng)脈中層厚度、使肺組織Rho激酶Ⅱ表達(dá)減少，并使內(nèi)皮型一氧化氮合酶合成增加，從而升高NO水平。因此，Rho激酶抑制劑可能成為治療PH-LDH的新型靶向藥物。

4.2靶向藥物應(yīng)用于PH-LHD的臨床研究概況

4.2.1前列腺素類前列腺素類似物是一類強(qiáng)烈的肺血管擴(kuò)張劑，通過(guò)刺激環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生而誘導(dǎo)血管平滑肌舒張，抑制細(xì)胞增殖及血小板聚集。Yui等[30]對(duì)9例嚴(yán)重充血性心力衰竭患者用依前列醇進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)依前列醇可以降低PCWP和PVR并增加心排血量，但同時(shí)導(dǎo)致體循環(huán)壓力下降、風(fēng)險(xiǎn)增加。該試驗(yàn)樣本量小且沒(méi)有以患者遠(yuǎn)期獲益為觀察終點(diǎn)，未能闡明前列腺素類的安全性和有效性。Califf等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)包含471例射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者的多中心對(duì)照研究(FIRST研究)發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用依前列醇盡管可以改善患者的心臟指數(shù)及PCWP，但患者死亡率有所升高，導(dǎo)致該試驗(yàn)提前終止。Califf等認(rèn)為，依前列醇增加病死率的原因可能與血漿腎素-血管緊張素-醛固酮活性增加有關(guān)。該試驗(yàn)的研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)為心力衰竭患者(無(wú)論是否合并肺動(dòng)脈高壓)，可能影響了依前列醇治療PH-LHD的療效觀察，但是此項(xiàng)多中心試驗(yàn)表明前列腺素類藥物并未給心力衰竭患者帶來(lái)遠(yuǎn)期獲益。在靜脈性肺動(dòng)脈高壓患者中，吸入血管擴(kuò)張劑如伊洛前列環(huán)素更為安全有效，但同時(shí)試驗(yàn)證實(shí)其雖能改善肺動(dòng)脈壓力，但不能改善預(yù)后和降低病死率[31]。

表1　靶向藥物在PH-LHD中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)

4.2.2內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素是目前已知最強(qiáng)的內(nèi)源性血管收縮因子之一。幾項(xiàng)小型的臨床研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素受體拮抗劑可以改善慢性心力衰竭患者的呼吸困難癥狀，改善急性期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，如平均動(dòng)脈壓、PCWP、PVR降低以及心臟指數(shù)增加[32]。Packer等[16]用大劑量波生坦治療慢性心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)在第1個(gè)月波生坦組心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)更高，但隨后的6個(gè)月內(nèi)逐漸表現(xiàn)出臨床癥狀改善的趨勢(shì)。該項(xiàng)試驗(yàn)的樣本量小且用藥劑量大可能造成試驗(yàn)結(jié)果的偏倚，而針對(duì)以上問(wèn)題改進(jìn)后的試驗(yàn)(ENABLE)依然證實(shí)波生坦可增加心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并推測(cè)其最大的風(fēng)險(xiǎn)在于顯著的液體潴留作用導(dǎo)致肺水腫，據(jù)此研究者建議進(jìn)一步行劑量?jī)?yōu)化[17]。Kaluski等[18]進(jìn)行的目前唯一的多中心試驗(yàn)對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者進(jìn)行波生坦劑量?jī)?yōu)化，但任何劑量的波生坦試驗(yàn)組都未能改善平均肺動(dòng)脈壓和心排量，導(dǎo)致試驗(yàn)終止的不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。因此，迄今為止的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果均未能證實(shí)內(nèi)皮素受體拮抗劑能使PH-LHD患者長(zhǎng)期獲益，其他內(nèi)皮素受體拮抗劑也未能證實(shí)其安全性。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲研究(EARTH)中，達(dá)盧生坦也未能改善心室重構(gòu)及降低心力衰竭病死率[19]；在靜脈用內(nèi)皮素受體拮抗劑替唑生坦治療急性心力衰竭的兩項(xiàng)研究(RITZ-5和VERITAS)中，替唑生坦并不能改善患者癥狀和降低病死率[20-21]。

盡管這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果不容樂(lè)觀，但是值得注意的是，這些研究納入的是心力衰竭患者，而不管是否合并肺動(dòng)脈高壓。有些學(xué)者認(rèn)為，內(nèi)皮素受體拮抗劑可能僅對(duì)已經(jīng)發(fā)生肺血管重構(gòu)的反應(yīng)性肺動(dòng)脈高壓有益[21]，并且選擇一個(gè)合適劑量，對(duì)避免左心前負(fù)荷的過(guò)度增加具有重要意義[5]。

4.2.35型磷酸二酯酶抑制劑5型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitors，PDES Ⅰ)通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cGMP水平促進(jìn)NO合成，起到擴(kuò)張肺血管的作用。右心導(dǎo)管證實(shí)，西地那非可以減低靜息及運(yùn)動(dòng)期的PAP和PVR，提高心輸出量，但對(duì)外周血壓、心率幾乎沒(méi)有影響[21]。同時(shí)，西地那非可以提高心肌收縮力，提高肺泡彌散功能，減少肺泡滲出。且有試驗(yàn)證實(shí)，西地那非可以短期(60 min)和長(zhǎng)期(4周)改善肺動(dòng)脈收縮壓，同時(shí)提高6 min步行試驗(yàn)及明尼蘇達(dá)心功能評(píng)分[22]。目前已有許多臨床研究表明PDES Ⅰ在PH-LHD治療中，尤其是在射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓中可能具有一定的應(yīng)用前景。

2011年Guazzi等[26]納入44例HFpEF合并PH患者，予長(zhǎng)達(dá)1年的西地那非治療，結(jié)果顯示西地那非能夠改善患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、右心室收縮功能和左心室舒張功能，作為目前為止隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的試驗(yàn)，表明西地那非有改善HFpEF遠(yuǎn)期預(yù)后的積極功效。然而在西地那非治療HFpEF患者的唯一多中心研究(RELAX)中，對(duì)216例HFpEF患者給予西地那非治療24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西地那非并不能改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)耐量和臨床結(jié)局[27]。兩者結(jié)論的不同可能與樣本的納入標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān)，納入人群同為HFpEF患者，而Guazzi等納入的人群心力衰竭程度更重、左心室厚度及肺動(dòng)脈收縮壓更高，其他非心血管系統(tǒng)合并癥更多，且存在顯著的右心室收縮功能不全。這提示西地那非在PH-LHD中的臨床應(yīng)用前景還需更多臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持，今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)化樣本納入標(biāo)準(zhǔn)，為個(gè)體化治療方案提供理論依據(jù)。雖然西地那非單獨(dú)用藥的效果研究結(jié)果不一，但聯(lián)合用藥被證實(shí)可以改善心力衰竭患者預(yù)后。2013年廉湘琳等[33]研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦聯(lián)合西地那非治療組較對(duì)照組能持續(xù)改善6 min步行距離，提高左心室射血分?jǐn)?shù)并可以降低肺動(dòng)脈壓。近來(lái)發(fā)現(xiàn)NO與西地那非聯(lián)合用藥并未帶來(lái)想象中的低血壓等風(fēng)險(xiǎn)，相反試驗(yàn)證實(shí)二者聯(lián)用可以顯著減低肺動(dòng)脈壓而僅輕微降低體循環(huán)壓力，并且在長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的試驗(yàn)中未出現(xiàn)顯著不良事件[27]。

盡管多數(shù)研究結(jié)果已證實(shí)西地那非治療PH-LHD的有效性和較好的耐受性，但目前為止尚缺乏更多的研究，且已有研究表明5型磷酸二酯酶抑制劑治療PH-LHD患者可誘發(fā)猝死[34]，進(jìn)一步的證據(jù)仍需更多患者風(fēng)險(xiǎn)獲益比的多中心、國(guó)際隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。

4.3PH-LDH治療的新途徑

4.3.1Rho激酶抑制劑Rho激酶是一種強(qiáng)的生長(zhǎng)刺激因子和引起血管收縮的介質(zhì)。法舒地爾等Rho激酶抑制劑代表藥物通過(guò)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)Rho激酶催化區(qū)的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)而阻斷Rho激酶的活性。日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾可使TPG、平均肺動(dòng)脈壓下降，并增加心臟指數(shù)，同時(shí)收縮壓僅有輕微下降[35]。2009年，劉惠良等[36]對(duì)24例PH-LDH患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，法舒地爾組與對(duì)照組比較可以顯著提高6 min步行距離，但心功能分級(jí)無(wú)明顯改善。Rho激酶抑制劑法舒地爾可以明顯改善PH-LHD患者的臨床癥狀及降低肺動(dòng)脈收縮壓，其臨床價(jià)值雖然尚待進(jìn)一步研究，但已成為肺動(dòng)脈高壓的藥物治療新途徑之一。

4.3.2組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)抑制劑近年來(lái)通過(guò)對(duì)肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙?；瘷C(jī)制在調(diào)控心肺血管重構(gòu)方面起著重要作用。在離體肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑可以通過(guò)刺激抗增殖因子如Fox03a和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的分泌，抑制肺血管細(xì)胞的增殖。另一方面，已經(jīng)證實(shí)炎癥反應(yīng)在肺動(dòng)脈高壓形成的病理生理機(jī)制中具有重要地位，HDAC抑制劑可以通過(guò)抑制以成纖維細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞激活從而抑制肺血管細(xì)胞的增殖[37]。最近有研究表明HDAC抑制劑可以改善左心室重構(gòu)，抑制甚至逆轉(zhuǎn)左心室肥厚發(fā)展進(jìn)程[38]。但目前對(duì)于HDAC抑制劑是否可以應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓的臨床治療尚無(wú)定論。

4.3.3酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKIs)TKIs多年來(lái)用于非小細(xì)胞肺癌的治療，尤其對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子陽(yáng)性的肺癌已成為一線治療，有研究顯示西羅莫司等可以逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖[39]。近年來(lái)有研究顯示TKIs(如伊馬替尼)具有強(qiáng)效肺血管擴(kuò)張作用，目前已有部分研究針對(duì)其是否可以用于治療肺動(dòng)脈高壓進(jìn)行探索，其結(jié)果尚未達(dá)成一致。另有研究顯示TKIs口服不良反應(yīng)大，吸入TKIs有望成為肺動(dòng)脈高壓尤其是Ⅰ類肺動(dòng)脈高壓的新治療手段。但目前對(duì)于TKIs是否可以應(yīng)用于PH-LHD仍缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究證實(shí)。

5結(jié)論與展望

左心疾病中，肺動(dòng)脈高壓是左心充盈壓升高的結(jié)果。PH-LHD的治療仍以處理原發(fā)左心疾病為主，根據(jù)一項(xiàng)回顧性研究統(tǒng)計(jì)顯示，美國(guó)有77%的中心對(duì)PH-LHD患者使用PAH特異性藥物進(jìn)行治療[40]。通過(guò)評(píng)估漂浮導(dǎo)管血流動(dòng)力學(xué)及右心功能，如TPG和PVC升高或存在右心功能不全的PH-LHD患者，支持使用PAH特異性藥物治療，而對(duì)于PCWP>20 mmHg的PH-LHD患者則不選擇PAH靶向藥物治療。目前上市的靶向藥物中，PDES Ⅰ類可能會(huì)有一定的臨床應(yīng)用前景，但目前缺乏足夠證據(jù)支持對(duì)這類患者常規(guī)應(yīng)用靶向藥物治療。

肺動(dòng)脈高壓靶向藥物的臨床試驗(yàn)多為陰性或中性結(jié)果，推測(cè)原因可能與其適用于PAH和PH-LHD的劑量或給藥方式不同等因素有關(guān)，而試驗(yàn)人群的選擇也對(duì)結(jié)果起到?jīng)Q定性作用。今后的研究需進(jìn)一步明確PH-LHD肺血管重構(gòu)的機(jī)制，同時(shí)需要在優(yōu)化人群納入標(biāo)準(zhǔn)及劑量選擇的前提下，進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)，探索靶向藥物治療PH-LHD的效果和安全性。Rho激酶抑制劑可能為PH-LDH的靶向治療提供新的可能。合并肺動(dòng)脈高壓的左心疾病患者預(yù)后差，相信研發(fā)治療PH-LHD的新型藥物有可能是改善左心疾病患者不良預(yù)后的一個(gè)新藥物治療靶點(diǎn)。

利益沖突：無(wú)

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(本文編輯：譚瀟)

Pulmonary hypertension due to left heart disease and research progress of medication therapy

ZhuGeRuiqi，NiXinhai

DepartmentofCardiology，F(xiàn)uwaiHospital，NationalCenterforCardiovascularDisease，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100037，China

【Abstract】Left heart disease (LHD) represents the most frequent cause of pulmonary hypertension (PH). In the past，rheumatic mitral valve disease was the most common cause of PH in left heart disease; however，today it is more likely to be associated with hypertensive and/or ischemic heart disease. However，there is currently no specific treatment for these patients. Some clinical trials have suggested the possibility in treatment of PH-LHD; some recent trials indicated that Rho-kinase inhibitor maybe a new hope. This review gives an overview of PH associated with left heart disease，and discusses the challenges associated with targeting drug treatment of PH-LHD.

【Key words】Pulmonary hypertension due to left heart disease；Pathophysiology；Target medication；Clinical Trial

(收稿日期:2015-06-25)

Corresponding author：Ni Xinhai，Email：837226368@qq.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.021

通訊作者：倪新海，電子信箱：837226368@qq.com